发明创造名称：N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺
外观设计名称：
决定号：183062
决定日：2019-05-06
委内编号：1F261650
优先权日：
申请（专利）号：201610424323.2
申请日：2016-06-14
复审请求人：王健
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李雪莹
合议组组长：周子文
参审员：费嘉
国际分类号：C07D209/48
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610424323.2，名称为“N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为王健。本申请的申请日为2016年06月14日，公开日为2016年11月09日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月07日发出驳回决定，以权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书第1-80段；2018年03月02日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述工艺包括以下步骤：(1)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解原料对硝基-L-苯丙氨酸的水合物，向得到的原料混合物中加入邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应，得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸；(2)酯化反应：用乙醇溶解步骤1所得产物，向得到的混合液中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯；(3)还原反应：用溶剂溶解步骤2所得产物，得到的混合液置入反应器中，向反应器中加入催化剂，在一定条件下通入氢气反应，得到N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯；(4)取代反应：用醋酸和水溶解步骤3所得产物，得到的混合液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中过量的环氧乙烷除去，向其中加入溶剂进行萃取，用弱碱调节溶液的pH为6～7，再分出有机层，水洗并干燥有机层，除去溶剂后可得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯； 所述步骤1中的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物；所述步骤1中的盐酸溶液的浓度为0.1mol/L～2mol/L；所述步骤2中的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种；所述步骤2中N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸与氯化剂的摩尔比为1:1.5～1:3，酯化反应温度为50～80℃，酯化反应时间为2～6小时；所述步骤3中的溶剂为冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种的混合物；所述步骤3中的催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍、二氧化铂中的一种；所述步骤3中的还原反应温度为10～40℃，还原反应时间为5～24小时；所述反应器中加入催化剂后，先用氮气置换反应器中的空气，再通入氢气进行还原反应；所述步骤4中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物；所述步骤4中的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸二氢钠中的一种。”
驳回决定认为，（1）权利要求1请求保护N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺。对比文件1（EP0233733A2，公开日为1987年08月26日）公开式VI化合物的合成路线及其具体合成步骤。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别为：（1）氨基保护反应的条件不尽相同，权利要求1中使用三乙胺作碱，采用对硝基-L-苯丙氨酸的水合物和邻苯二甲酸酐作为反应原料，溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物，而对比文件1中使用碳酸钠作碱，采用对硝基-L-苯丙氨酸和N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺作为反应原料，水为溶剂，二者盐酸溶液的浓度也不同；（2）酯化反应的条件不同，权利要求1加入氯化剂，而对比文件1加入的是氯化氢气体；另外，各步骤中的反应条件如溶剂、氯化剂、摩尔比、反应温度、反应时间、催化剂、碱的选择更多。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制备N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的新方法。对于区别技术特征（1），对比文件1公开的合成路线中已经给出了采用邻苯二甲酸酐作为反应原料的技术启示（参见说明书第2页第30-40行）。另外，对比文件1还公开式II化合物（包括其盐）和N-(烷氧羰基)邻苯二甲酰亚胺，N-(芳氧基羰基)邻苯二甲酰亚胺，N-(羰基甲基)邻苯二甲酰亚胺或者它们的盐或酯，N-(羰基乙基)邻苯二甲酰亚胺或者它们的盐或者酯，N-(烷基)邻苯二甲酰亚胺，N-(芳基)邻苯二甲酰亚胺制备式(III)化合物。上述反应中，可以添加碳酸钠，碳酸铜，碳酸钾，碳酸钙，碳酸氢钠（参见说明书第4页第19-47行）。由此可见，对比文件1已经给出了碱可变的技术启示，而三乙胺也是有机合成中常用的碱。对于区别技术特征（2），对比文件2（“Chiral Recognition of N-Phthaloyl,N-Tetrachlorophthaloyl,and N-Naphthaloyl a-Amino Acids and Their Esters on Polysaccharide-Derived Chiral Stationary Phases”,BYOUNG-HYOUN KIM,等, CHIRALITY,第24卷第12期,第1037-1046页，公开日为2012年07月31日）公开N-PHT（即N-邻苯二甲酰）的α-氨基酸酯衍生物是由N-PHT的α-氨基酸和氯化亚砜和相应的醇反应制备得到，并具体公开了N-PHT的苯丙氨酸乙酯的合成（参见第1037页实验部分第1段、第1039页表1）。由对比文件2公开的内容可知，N-PHT的苯丙氨酸乙酯与对比文件1酯化反应的产物N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯的结构非常接近，仅仅存在于苯环上被硝基取代和无取代的区别，然而，根据对比文件1和对比文件2公开的内容可知，苯环上的取代基不涉及反应位点，也不会对酯化反应的发生产生实质性的影响，因而本领域技术人员完全能够借鉴对比文件2中使用乙醇、氯化剂和羧酸成酯的方法对已知化合物N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯的合成进行改进。另外，对比文件1已经公开式VI化合物的具体合成步骤（参见说明书实施例1和实施例2）。对比文件1还公开在制备式III化合物的反应中溶剂可选自有机溶剂或无机溶剂，例如，苯，甲苯，二甲苯……氯仿……化合物IV在钯-碳酸钙，二氧化铂，钯碳或雷尼镍的作用下获得化合物V（参见说明书第4页第19行-第5页第35行）。对比文件2已经公开使用乙醇和氯化剂如氯化亚砜与羧酸成酯的方法，而三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷与氯化亚砜均是氯化反应中常用的氯化试剂。在此基础上，为了提高目标产物的收率和纯度，本领域技术人员能够对各反应条件如反应溶剂的类型、反应温度、反应时间、碱的种类等进行调节和优化。因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2的技术启示得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。（2）针对申请人的意见陈述，驳回决定认为：1）对于反应条件的选择，一方面，对比文件1已经给出了采用邻苯二甲酸酐为反应原料的技术启示，对比文件2已经给出了使用氯化亚砜和乙醇来合成与之结构接近且涉及相同反应位点的N-PHT的苯丙氨酸乙酯化合物的技术启示，对于其反应条件如溶剂、还原步骤的催化剂的选择，对比文件1已经给出了相应的技术启示，对于其它的反应条件，为了提高目标产物的收率和纯度，本领域技术人员通过设计正交实验等常规方法即可确定最佳的反应条件。2）对于技术效果，虽然本申请说明书提供了5个实施例，但仅实施例1中具体公开了各步骤的反应条件以及相应的收率；虽然实施例1在优化部分反应条件后各步骤的收率均高于对比文件1，但在后处理工序不同的前提下不能直接比较本申请实施例1和对比文件1步骤(1)-(3)的收率，对于步骤(4)的取代反应，实施例1和对比文件1中除了原料N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酸乙酯的用量不同、本申请实施例1未公开环氧乙烷的用量，其它反应条件如乙酸水溶液的浓度、后处理步骤几乎都相同，但本申请实施例1记载产物的收率为96%，经计算对比文件1的收率仅为50%，但至今申请人仅是在意见陈述书中泛泛的强调“本发明通过对制备工艺进行优化，大幅度的提高了目标产物的收率，获得了预料不到的技术效果”而并没有进行任何有说服力的陈述，特别是步骤(4)在环氧乙烷大大过量、后处理步骤几乎相同的前提下，根据本领域的普通技术知识以及目前的记载和分析，本领域技术人员无从得知本申请实施例1记载的收率96%能由何种条件的改变带来相对于对比文件1收率50%的大幅提高。另外，即使是说明书记载详细反应条件和各步骤收率的技术方案即实施例1都无法证明其相对于对比文件1而言取得了预料不到的技术效果，更何况目前的权利要求1中还包含除实施例1以外的其它技术方案，这些技术方案相对于对比文件1是否取得了预料不到的技术效果更是无从考证。
申请人王健（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月26日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了对硝基-L-苯丙氨酸经过氨基保护、酯化、还原和取代步骤制备N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的方法，权利要求1所要求保护的制备方法与对比文件1公开的具体方法相比，区别在于：1）氨基保护反应中，本申请使用对硝基-L-苯丙氨酸水合物和邻苯二甲酸酐为原料，三乙胺为碱，对比文件1使用对硝基-L-苯丙氨酸和N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺，碳酸钠为碱，由此导致使用的溶剂和具体操作也存在差别，此外，淬灭反应使用的盐酸浓度不同；2）酯化反应中，氯化剂、酯化温度不同，且对比文件1未记载氯化剂用量；3）还原反应时间不同，并且对比文件1未记载还原反应温度，以及先用氮气置换反应器中的空气。本申请权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为制备N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。对比文件1说明书第2-3页公开的合成路线中教导了可以使用邻苯二甲酸酐用于氨基保护反应，而氨基保护反应中利用的不是水合物的特性，因此使用对硝基-L-苯丙氨酸亦或对硝基-L-苯丙氨酸水合物是本领域技术人员可以视需要选择的。三乙胺作用有机反应中常用的有机碱，本领域技术人员能够想到将其用于对比文件1的氨基保护反应，并且也能够根据所用试剂和原料的性质选择和确定反应溶剂和具体的反应操作。盐酸的作用是淬灭反应，其浓度可以在一定范围内调整。对比文件2公开N-PHT（即N-邻苯二甲酰）的α-氨基酸酯衍生物是由N-PHT的α-氨基酸和氯化亚砜和相应的醇反应制备得到，并具体公开了N-PHT的苯丙氨酸乙酯的合成。其中，N-PHT的苯丙氨酸乙酯与对比文件1酯化反应的产物N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯的结构上仅仅存在于苯环上无取代和被硝基取代的区别，苯环上的取代基并不涉及反应位点，也不会对酯化反应的发生产生实质性的影响，因而本领域技术人员完全能够在对比文件2的教导下，引入使用乙醇、氯化剂和羧酸成酯的方法对已知化合物N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯的合成进行改进，并根据反应所用试剂和原料的性质选择和确定反应温度等具体条件，而氯化剂的用量是在反应原料理论用量比的基础上结合原料的成本能因素综合考虑可以确定的。还原反应中，还原时间的确定根据实际的还原程度确定和调整，而为加强反应体系的安全性并保证还原反应的进行，反应前使用氮气置换高压反应器中的空气、除去氧气也是本领域技术人员能够确定的，这些调整并不需要付出创造性的劳动。此外，对比文件1还公开在制备式III化合物的反应中溶剂可选自有机溶剂或无机溶剂，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯仿等，化合物IV在钯-碳酸钙、二氧化铂、钯碳或雷尼镍的作用下获得化合物V（参见对比文件1说明书第4页第19行-第5页第35行）。三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷与氯化亚砜均是氯化反应中常用的氯化试剂。在此基础上，本领域技术人员能够对反应溶剂、催化剂、氯化剂等进一步调节和优化。因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2的技术启示得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年04月19提交了意见陈述书，仍未修改申请文件。复审请求人认为：基于本发明权利要求1与对比文件1的区别技术特征可以确定本发明相对于对比文件1实际要解决的技术问题是如何提高N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的收率，本发明通过对制备工艺进行优化，大幅度的提高了目标产物收率，获得了预料不到的技术效果，因此，本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此，本复审请求审查决定针对的文本为驳回决定针对的文本。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
（1）就本申请而言，权利要求1请求保护N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺。对比文件1的实施例1和2中公开了N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成，具体如下：
“实施例1：在10L的反应容器中，加入133.1 g（1.25 mol，1.25 equiv.）碳酸钠和2.9L水，搅拌至碳酸钠溶解。冰浴冷却反应器至温度低于10℃，加入210g（1 mol，1 equiv.）的对硝基-L-苯丙氨酸，搅拌将其悬浮于溶液中。再往混合物中加入314.5g（1.43 mol，1.43 equiv.）N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺。反应混合物在低于10℃下搅拌15分钟，然后转至室温搅拌过夜。反应完全后，反应产物用329ml 6N盐酸水溶液调节pH至2.5，过滤收集沉淀，水洗，浓缩，干燥，沉淀溶于约2L的乙醇中加热至60℃。往乙醇溶液中加入活性炭吸附有色物质，过滤，自然冷却，4℃过夜结晶，获得237.3g的N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸，收率69.8%。
实施例2:2-a）冰水浴将3L乙醇冷却，向乙醇中通入2h的氯化氢气体。然后，加入340g（1 mol）N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸悬浮于乙醇中，将悬浮液加热至90℃，回流2h。反应完毕后，反应混合物减压浓缩，浓缩液中加入550 ml苯。氯化氢经苯共沸蒸馏除去。干燥获得白色晶体，将产品溶解在1.8L正丙醇中，加入木炭。过滤，慢慢加入600 ml正己烷重结晶，混合物在4℃过夜结晶，过滤得到293.6 g N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酸乙酯，收率79.8%。
2-b）184 g（0.5 mol）N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酸乙酯溶于640 ml乙酸乙酯中，将上述溶液倾入高压釜中。在高压釜中加入640 ml甲醇和4.6 g二氧化铂，400 r.p.m在2.5大气压下还原反应3 h。反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液用蒸发仪浓缩。然后，加入甲醇，混合物再次浓缩干燥得到固体。固体溶于2L 1.5N盐酸水溶液中，两次加入二乙醚洗除去未反应的物质，每次加入632 ml。分离醚层和盐酸层。冰浴下加入氨水调节盐酸层的pH至8，加入1.5 L氯仿萃取。水洗，干燥，减压浓缩。浓缩物溶于402 ml甲醇中，加入活性炭和131 ml水处理，得到126 gN-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酸乙酯，收率74.6%。
2-c）在1.34 L乙酸中，加入169 g（0.5 mol）N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酸乙酯和1.34 L水。在混合物中慢慢加入395 ml环氧乙烷，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入3.2 L水和320 ml乙酸乙酯。加入碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至7，加入1.34 L乙酸乙酯萃取。用水洗萃取液，干燥，减压浓缩获得106.5 g N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。”
可见，对比文件1公开了对硝基-L-苯丙氨酸经过氨基保护、酯化、还原和取代步骤制备N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的方法，权利要求1所要求保护的制备方法与对比文件1公开的具体方法相比，区别在于：1）氨基保护反应中，本申请使用对硝基-L-苯丙氨酸水合物和邻苯二甲酸酐为原料，三乙胺为碱，对比文件1使用对硝基-L-苯丙氨酸和N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺，碳酸钠为碱，由此导致使用的溶剂和具体操作也存在差别，此外，淬灭反应使用的盐酸浓度不同；2）酯化反应中，氯化剂、酯化温度不同，且对比文件1未记载氯化剂用量；3）还原反应时间不同，并且对比文件1未记载还原反应温度，以及先用氮气置换反应器中的空气。
根据本申请说明书的记载，“本发明的目的是提供一种合成路线简单、成本低、产率高、毒性小并能适合工业化生产的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺。本发明要解决的是现有N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯合成工艺中存在的合成路线长、成本高、产率低及毒性大等缺点。”（参见本申请说明书第0006-0007段）本申请记载了实施例1-4，其中仅实施例1记载了详细的反应步骤、各步骤的收率以及“整个合成工艺的总收率为79.5%”。由于本申请与对比文件的产品纯度不同、仅由一个实施例的记载无法确定反应收率与哪个/哪些反应条件密切相关等原因，并不能确定权利要求1请求保护的技术方案能实现何种程度的收率，更无法证明权利要求1的技术方案相比于现有技术能够取得收率的提升。
本申请权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为制备N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。
对比文件1说明书第2-3页公开的合成路线如下：
。
该反应路线中教导了可以使用邻苯二甲酸酐用于氨基保护反应，而氨基保护反应中利用的不是水合物的特性，因此使用对硝基-L-苯丙氨酸亦或对硝基-L-苯丙氨酸水合物是本领域技术人员可以视需要选择的。三乙胺作为有机反应中常用的有机碱，本领域技术人员能够想到将其用于对比文件1的氨基保护反应，并且也能够根据所用试剂和原料的性质选择和确定反应溶剂和具体的反应操作。盐酸的作用是淬灭反应，其浓度可以在一定范围内调整。
对比文件2公开N-PHT（即N-邻苯二甲酰）的α-氨基酸酯衍生物是由N-PHT的α-氨基酸和氯化亚砜和相应的醇反应制备得到，并具体公开了N-PHT的苯丙氨酸乙酯的合成（参见对比文件2第1037页实验部分第1段、第1039页表1）。即对比文件2公开了如下方法：
其中，N-PHT的苯丙氨酸乙酯与对比文件1酯化反应的产物N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯的结构上仅仅存在于苯环上无取代和被硝基取代的区别，苯环上的取代基并不涉及反应位点，也不会对酯化反应的发生产生实质性的影响，因而本领域技术人员完全能够在对比文件2的教导下，引入使用乙醇、氯化剂和羧酸成酯的方法对已知化合物N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯的合成进行改进，并根据反应所用试剂和原料的性质选择和确定反应温度等具体条件，而氯化剂的用量是在反应原料理论用量比的基础上结合原料的成本等因素综合考虑可以确定的。
还原反应中，还原时间的确定根据实际的还原程度确定和调整，而为加强反应体系的安全性并保证还原反应的进行，反应前使用氮气置换高压反应器中的空气、除去氧气也是本领域技术人员能够确定的，这些调整并不需要付出创造性的劳动。
此外，对比文件1还公开在制备式III化合物的反应中溶剂可选自有机溶剂或无机溶剂，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯仿等，化合物IV在钯-碳酸钙、二氧化铂、钯碳或雷尼镍的作用下获得化合物V（参见对比文件1说明书第4页第19行-第5页第35行）。三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷与氯化亚砜均是氯化反应中常用的氯化试剂。在此基础上，本领域技术人员能够对反应溶剂、催化剂、氯化剂等进一步调节和优化。
因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2的技术启示得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见（参见案由部分）的评述
合议组认为，首先，对比文件1已经公开了通过氨基保护反应、酯化反应、还原反应和取代反应制备N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的路线，本领域技术人员在对比文件1和2的教导下经过合乎逻辑地分析推理和有限的实验调整确定具体反应条件，从而得到权利要求1的技术方案无需付出创造性劳动。
其次，对于本申请的技术效果，实施例取得的技术效果并不必然等于权利要求要求保护的技术方案能够取得的技术效果。虽然本申请说明书提供了5个实施例，但仅实施例1中具体公开了各步骤的反应条件以及相应的收率，仅一个实施例无法确定反应收率取决于哪些反应条件或者因素，因此并不能认可权利要求1的技术方案均能实现实施例的收率。此外，虽然本申请实施例1记载的各步骤的收率均高于对比文件1，但是，对比文件1在合成式III、式IV、式V化合物（即对应于本申请步骤(1)-(3)的氨基保护反应、酯化反应、还原反应）的过程中后处理均经过了活性炭脱色和重结晶的步骤，而活性炭脱色和重结晶过程中必然会伴随产品的流失即收率的降低，也就是说对比文件1前三步反应的收率偏低可能是因后处理过程中纯化步骤造成的产率损失，其优势在于获得更纯的产品。本申请的步骤(1)-(3)中均不涉及活性炭脱色和重结晶的后处理步骤，也不存在其它方式的纯化步骤，在产品纯度不同的情况下不能直接比较本申请实施例1和对比文件1步骤(1)-(3)的收率以说明本申请取得了更高的收率。需要指出的是，本申请实施例1的取代反应和对比文件1实施例2-c的反应原理和反应原料相同、反应条件基本相同，本申请记载的收率为96%，与计算得出的对比文件1的50%左右的收率相差较大，与现有技术存在较大矛盾，本领域技术人员无法确信能够实现这种程度的收率提高。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月07日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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