发明创造名称：抗肿瘤复合物和相关的生产方法
外观设计名称：
决定号：180284
决定日：2019-06-05
委内编号：1F225580
优先权日：
申请（专利）号：201180074216.7
申请日：2011-10-21
复审请求人：贝塔格鲁技术股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：叶青
合议组组长：许淼
参审员：李莹
国际分类号：A61K9/06,A61K47/10,A61K47/42,A61K9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201180074216.7，名称为“抗肿瘤复合物和相关的生产方法”的发明专利申请。申请人为塞文滕有限公司，后变更为贝塔格鲁技术股份公司。本申请的申请日为2011年10月21日，公开日为2014年06月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年03月07日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为： 2014年04月16日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-116段（即第1-10页）、说明书附图第1-8幅(即第1-4页)、说明书摘要、摘要附图和2016年10月17日提交的权利要求第1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质，包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液；
-肾上腺素基溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果，因此保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同；
其中，可注射生物胶包括纤维蛋白原和抑肽酶基的混合物，和替莫宾和氯化钙基的混合物。
2. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是能够止血的凝胶。
3. 抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质，包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液；
-肾上腺素基溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果，因此保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同；
其中，可注射生物胶包括合成聚乙二醇和稀释的盐酸基的混合物，以及合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠基的混合物。
4. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是水凝胶。
5. 根据权利要求1或3的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶 被安排通过双腔导管方式给与患者。
6. 根据权利要求1或3的抗肿瘤复合物，特征在于所述生物相容微球用治疗用途的放射性同位素标记，所述放射性同位素具有高能电子发射和＞5mm的组织穿透能力，等于500-625细胞层。
7. 根据权利要求6的抗肿瘤复合物，特征在于在所述生物相容微球内部中包含的所述同位素是钇放射性同位素(90Y)。
8. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-化学纤维蛋白原和抑肽酶基可注射复合物的制备阶段；
-化学替莫宾和氯化钙基可注射复合物的制备阶段；
-在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配量和随后其低温贮存的阶段；
-所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成。
9. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-由合成聚乙二醇和盐酸的稀释溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-由合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中的预配量所述化学复合物和随后其在低温贮存的阶段；
-在使用时候的所述复合物的升温阶段，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素 (90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成。
10. 根据权利要求8或9所述的方法，特征在于加入复合物的上述阶段由加入化疗药物的阶段替代，加入复合物的上述阶段用生物相容的微球的溶液完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)。”
驳回决定中指出：权利要求1请求保护抗肿瘤复合物，其与对比文件1（EP0167263A1，公开日为1986年01月08日）相比的区别在于：1）权利要求1限定可注射生物胶由包括纤维蛋白原和抑肽酶基的混合物，和替莫宾和氯化钙基的混合物,两种不同化学混合物组成；2）权利要求1限定血管收缩剂为肾上腺素基溶液；3）权利要求1限定抗肿瘤物质包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液。基于上述区别，其实际解决的技术问题是：提供一种处方更为具体的放疗抗肿瘤复合物。然而，1）在对比文件1采用纤维蛋白原和凝血酶（thrombin）等实现组合物体内固化安置的基础上，基于实际固化效果需求，本领域技术人员也不难想到选择两种或多种共同/协同促进凝血固化效果的化学物质的组合，例如引入抑肽酶调节纤维蛋白原的凝血效果、引入氯化钙调节替莫宾(凝血酶)的凝血效果等，且本申请也未记载此种组合产生了何种预料不到的技术效果；2）对比文件1也公开了血管收缩剂包括肾上腺素，在此基础上，本领域技术人员也不难选择得到肾上腺素基溶液；3）在对比文件1公开了使用细胞毒性化疗药物的基础上，为了实现局部肿瘤治疗效果，本领域技术人员也不难想到替换使用放疗剂；此外，对比文件1也公开了其药物可在脂质体或其它控释组合物中包封使用以提供分开且不同的药物释放率，在此基础上，本领域技术人员也不难想到将放疗药物包封入生物相容微球等中。因此，在对比文件1的基础上结合常规选择以得到权利要求1请求保护的方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2中进一步限定的内容已经被对比文件1所公开，因此也不具备创造性。权利要求3请求保护抗肿瘤复合物，其仅是在权利要求1的基础上又限定了不同的可注射生物胶类型。但是，对比文件1也公开了其基质可为蛋白或其它高分子量生理学上可接受的生物可降解组合物，基于其固化/安置用途，本领域技术人员也不难想到替换/选择水凝胶等其它可注射生物胶类型。因此，权利要求3也不具备创造性。权利要求4-7中进一步限定的内容，或者不起实质性限定作用，或者是本领域技术人员不难进一步选择得到的，因此也都不具备创造性。并在其他说明部分指出，权利要求8-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性，理由是：本领域技术人员在对比文件1公开内容基础上有动机调整得到包含相应组分的抗肿瘤复合物，在此基础上，本领域技术人员在实际生产过程中也不难想到依次制备各单独组分，以及对其进行适当贮存等，并基于实际需求/条件等而将其适当组合（如设计成试剂盒形式、混合制剂形式或临用前复配等）。由此，权利要求8-10限定的生产方法也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年06月22日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书全文替换页（共3页，9项），修改之处在于：将原权利要求7的附加技术特征“在所述生物相容微球内部中包含的所述同位素是钇放射性同位素（90Y）”补入独立权利要求1中，同时删除原权利要求7，并相应调整权利要求的序号和引用关系。复审请求人认为：1）生物相容的微球具有“治疗”、“标记”的作用，且避免了副作用；2）本申请中的可注射生物胶是两种不同化学混合物之间反应的后果，对比文件1及公知常识中并未给出任何关于“两种不同化学混合物之间反应的后果，可固化、保持肿瘤物质在适当位置”的技术启示；3）对比文件1未公开或暗示血管收缩剂与生物胶的协同作用，且本申请还能取得复合物分布均匀、避免放射性材料扩散、延长给予时间和局部剂量等有益效果。
复审请求人提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质，包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液；
-肾上腺素基溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果，因此保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同；
其中，可注射生物胶包括纤维蛋白原和抑肽酶基的混合物，和替莫宾和氯化钙基的混合物；
其中，在所述生物相容微球内部中包含的所述同位素是钇放射性同位素(90Y)。
2. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是能够止血的凝胶。
3. 抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质，包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液；
-肾上腺素基溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果，因此保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同；
其中，可注射生物胶包括合成聚乙二醇和稀释的盐酸基的混合物，以及合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠基的混合物。
4. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是水 凝胶。
5. 根据权利要求1或3的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶被安排通过双腔导管方式给与患者。
6. 根据权利要求1或3的抗肿瘤复合物，特征在于所述生物相容微球用治疗用途的放射性同位素标记，所述放射性同位素具有高能电子发射和＞5mm的组织穿透能力，等于500-625细胞层。
7. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-化学纤维蛋白原和抑肽酶基可注射复合物的制备阶段；
-化学替莫宾和氯化钙基可注射复合物的制备阶段；
-在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配量和随后其低温贮存的阶段；
-所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成。
8. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-由合成聚乙二醇和盐酸的稀释溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-由合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中的预配量所述化学复合物和随后其在低温贮存的阶段；
-在使用时候的所述复合物的升温阶段，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素 (90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成。
9. 根据权利要求7或8所述的方法，特征在于加入复合物的上述阶段由加入化疗药物的阶段替代，加入复合物的上述阶段用生物相容的微球的溶液完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年07月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件1公开了用于限定抗肿瘤物质扩散的生物胶、血管收缩药物、抗肿瘤物质所组成的一种抗肿瘤复合物，权利要求1虽然进一步将抗肿瘤物质限定为具有放疗作用的生物相容微球溶液，并具体限定为钇放射性同位素（90Y），但是在对比文件1公开了使用细胞毒性化疗药物的基础上，为了实现局部肿瘤治疗效果，本领域技术人员也不难想到替换使用放疗剂。放射性同位素(90Y)也是放疗中常规使用的一种放射性同位素，其选择没有带来任何预料不到的技术效果。此外，对比文件1也公开了其药物可在脂质体或其它控释组合物中包封使用以提供分开且不同的药物释放率。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年07月12 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种抗肿瘤复合物，其中虽然限定了“其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果，因此保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同”，但是其不能给请求保护的复合物的结构或组成带来不同，因此，权利要求1与对比文件1相比的区别技术特征为：1）基质材料使用可注射生物胶，其由“纤维蛋白原和抑肽酶基的混合物”和“替莫宾和氯化钙基的混合物”两种成分反应得到；2）抗肿瘤物质包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液，所述生物相容微球内部包含钇放射性同位素（90Y）；3）血管收缩剂使用肾上腺素溶液。基于上述区别，其实际解决的技术问题是：提供一种具有固化作用的放疗抗肿瘤复合物。但是，1）对比文件1还公开了基质可以是包括组合纤维蛋白原和凝血酶（即本案中的替莫宾）以形成纤维蛋白基质，且其也能起到同样的固化作用。而本领域也公知纤维蛋白粘合胶可以由人冻干纤维蛋白、牛抑肽酶原液、稀释抑肽酶用的注射用水、牛冻干凝血酶和氯化钙胶液等组成。2）放疗是本领域抗肿瘤的常用方式，且90钇可以以磁性蛋白为载体基质，以经动脉内释放放射性标记的微球，体内放射代替药物治疗的方式作用或给药。3）对比文件1中公开了血管收缩剂可以为肾上腺素基溶液，且肾上腺素是常用的血管收缩药。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2中进一步限定的内容，已经被对比文件1所公开，因此也不具备创造性。权利要求3请求保护一种抗肿瘤复合物，其与对比文件1相比的区别有：1）基质材料使用可注射生物胶，其由“聚乙二醇和稀释的盐酸基的混合物”和“合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠基的混合物”反应得到；2）抗肿瘤物质包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液，所述生物相容微球内部包含钇放射性同位素（90Y）；3）血管收缩剂使用肾上腺素溶液。但是，对于区别2）和3），由于前述对权利要求1的评述中的同样理由，其是本领域技术人员有动机得出的；而对于区别1），对比文件1中还公开了基质可以为蛋白或其他高分子量生理学上可接受的生物可降解组合物，基于固化/安置的作用，本领域技术人员容易想到使用医药领域常用的水凝胶作为可注射生物胶，而聚乙二醇基水凝胶是本领域常见水凝胶，盐酸基物质、磷酸钠/碳酸钠基物质也是制备所述水凝胶的常用原料。因此，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求4-6进一步限定的内容或者已经被对比文件1所公开，或者是本领域技术人员已知的性质或可以做出的常规选择，因此也都不具备创造性。权利要求7请求保护生产抗肿瘤用途的复合物的方法，其与对比文件1相比的区别有：1）复合物的组分不同；2）限定“在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配和随后低温贮存的阶段“；3）限定”所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度”。但是，1）由于对权利要求1的评述中的同样理由，上述区别1）是本领域技术人员有动机获得的；2）预配和低温贮存均是本领域制备药物中常用的方式，一次性注射器也是本领域的常用器械，本领域技术人员可以根据需要选择使用，也不会带来预料不到的技术效果；3）本领域公知纤维蛋白、抑肽酶、氯化钙和凝血酶在形成生物胶时，需要预热到37℃。由此，本领域技术人员有动机增加复合物的升温步骤，并将其加热到37℃。因此，权利要求7也不具备创造性。权利要求8请求保护生产抗肿瘤用途的复合物的方法，其与对比文件1相比的区别在于：1）组分不同；2）限定“在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配和随后低温贮存的阶段“；3）限定”所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度”，但是，基于对权利要求3和7的评述中的同样理由，权利要求8也不具备创造性。权利要求9进一步限定的内容是本领域的公知常识。因此，权利要求9也不具备创造性。
针对复审请求人陈述的意见，合议组在复审通知书中进一步指出：1）本领域公知，钇90可以以经动脉内释放放射性标记的微球，体内放射替代药物治疗的方式作用或给药，即本领域技术人员有动机将放射性钇90制备成生物相容的微球形式，“治疗”、“标记”的作用为其本身固有的特性，且对比文件1公开了将肿瘤治疗药物包含在纤维蛋白凝胶内的技术方案，则本领域技术人员有动机尝试将放射性标记的微球包含在所述凝胶内，其所能取得的技术效果是由所述凝胶本身的性质所带来的，因此也是本领域技术人员可以预料的；2）对比文件1中公开了基质可包含组合的肽或蛋白，例如纤维蛋白原等结构蛋白或提供稳定安置的其他蛋白等或其组合，包括组合纤维蛋白原和凝血酶，其也是两种不同物质之间反应的后果，本领域也公知抑肽酶和氯化钙的引入也能得到凝胶（如“Tisseel”产品）；且对比文件1也公开了所述基质抑制药物从注射部位的迁移，从而保持药物在注射区域；3）对比文件1中公开了血管收缩剂与纤维蛋白原和凝血酶同时存在，且本案中也没有任何证据能够证明二者之间的协同作用。而所述的有益效果均是所述凝胶和微球本身的性质所带来的，本领域技术人员在得出了使用所述凝胶和微球的技术方案后，能够预料其技术效果。因此，请求人的意见不具备说服力。
复审请求人于2018年10月24日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书全文替换页（共2页，8项），所作修改为：将权利要求1、7和8中的“生物相容微球”和“钇放射性同位素（90Y）”的活性均进行了进一步限定，同时删除权利要求3。复审请求人认为：1）对比文件1涉及细胞毒性化疗制剂，其被设计为从其蛋白基质中缓慢释放以发挥其治疗效果，而本申请涉及基质中的放疗制剂，其并不释放微粒，而是依赖于从微粒和基质发射放射性以实现治疗效果。因此，本领域技术人员不会想到将药物洗脱基质与放疗制剂一起使用，因为固化材料的目的是将放疗制剂保持在适当位置，而不是将其随时间的推移而从基质中洗脱出来。2）微粒的尺寸和放射性同位素活性与对比文件公开的有明显区别，且并非常规选择。3）本申请具有更高的治疗效率。
复审请求人于2018年10月24日提交的权利要求1-8如下：
“1. 抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质，包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果；
其特征在于，具有在20至60微米之间的直径的所述生物相容微球内部包含所述同位素，并且其中，钇放射性同位素(90Y)具有在259至3000MBq之间的活性。
2. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是能够止血的凝胶。
3. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是水凝胶。
4. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶被安排通过双腔导管方式给与患者。
5. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于所述生物相容微球用治疗用途的放射性同位素标记，所述放射性同位素具有高能电子发射和＞5mm的组织穿透能力，等于500-625细胞层。
6. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-化学纤维蛋白原和抑肽酶基可注射复合物的制备阶段；
-化学替莫宾和氯化钙基可注射复合物的制备阶段；
-在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配量和随后其低温贮存的阶段；
-所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过具有在20至60微米之间的直径的生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用具有在259至3000MBq之间的活性的钇放射性同位素(90Y)标记。
7. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-由合成聚乙二醇和盐酸的稀释溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-由合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中的预配量所述化学复合物和随后其在低温贮存的阶段；
-在使用时候的所述复合物的升温阶段，多至37℃的温度；
-加入所述复合物，通过具有在20至60微米之间的直径的生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用具有在259至3000MBq之间的活性的钇放射性同位素(90Y)标记。
8. 根据权利要求6或7所述的方法，特征在于加入复合物的上述阶段由加入化疗药物的阶段替代，加入复合物的上述阶段用生物相容的微球的溶液完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)。”
合议组继续对本案进行了审查，于2019年02月26日发出了第二次复审通知书，其中指出，1）复审请求人删除了权利要求1中的“肾上腺素基溶液”，修改后的保护范围中包括复合物不含“肾上腺素基溶液”的情况，而本案原始申请文件中并未记载过复合物不包含“肾上腺素基溶液”。因此复审请求人对权利要求1的修改超出本申请原始申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定。复审请求人还删除了权利要求7和8中的“加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成”，同理，其也不符合专利法第33条的规定。2）复审请求人在权利要求1中补入了“具有在20至60微米之间的直径”的特征，限定了生物相容微球具有在20至60微米之间的直径，但是本案原始申请文件中仅记载了在特定情况下（如特定剂量、特定生物相容微球的量、特定同位素种类、寿命、渗透系数和平均渗透）的生物相容微球的直径。因此，修改不符合专利法第33条的规定。复审请求人在原权利要求7-8中也补入了“具有在20至60微米之间的直径”作为新的权利要求6-7，由于同样的理由，其也不符合专利法第33条的规定。3）复审请求人在权利要求1中补入了“具有在259至3000MBq之间的活性”，但是本案原始申请文件中记载的内容不能完全覆盖“259-3000MBq”的范围。因此修改不符合专利法第33条的规定；复审请求人还对原权利要求7-8进行了同样的修改作为新的权利要求6-7，由于上述同样理由，其也不符合专利法第33条的规定。通知书进一步指出即使将各权利要求修改为第一次复审通知书所针对的文本，基于与前次复审通知书中相同的理由，其也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对上述复审意见，复审请求人于2019年04月15日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书全文替换页（共2页，8项）。复审请求人认为：1)本申请原说明书第2页第18-19行中记载“作为载体的粘性物质……具有合适的抗肿瘤能力和起到作为治疗剂的物质的作用”，其中并没有将肾上腺素描述为对于本申请要求保护的发明必要的要素，且本申请原说明书第4页第13-14行的记载，其指出微球的分散“可以被进一步限制，包括安排用于测定在接种或其施加点周围的组织的暂时的血管收缩和复合物中的物质”，由此可知，本申请的方案将肾上腺素视为所述组合物的可选组分。因此修改符合专利法第33条的规定；2）本申请的方案所带来的技术效果确认了在检测的抗肿瘤复合物的接种或施加点的附近的放射性标记微球的放射治疗作用的高浓度，该结果远优于按照现有技术（如WY Lau等，Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microsphers：a phase I and II study，Br.J.Cancer 1994,70,994-999）预测的对比文件1与本领域常识的组合的结果；此外，本申请的方案使得吸收的剂量在距离植入物表面几毫米内迅速下降，从而保护临近的正常组织免受不期望的辐射。可见，本申请要保护的技术方案是协同作用的，并且能够利用较低的辐射剂量实现更高的治疗效率，同时实现比对比文件1和现有技术的组合所预期的更高的治疗水平。因此，本申请具备创造性。
复审请求人于2019年04月15日提交的权利要求书如下：
“1. 抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质，包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果；
其特征在于，每0.25ml的所述生物相同微球的溶液含有具有在20至60微米之间的直径的30-60×106个所述生物相容微球，并用钇放射性同位素(90Y)标记，并且其中，所述钇放射性同位素(90Y)具有64.1小时的平均寿命和11mm的组织渗透系数，2.5mm的平均渗透，且具有259-370、444-555、592-740、1110-1480、2220-2960或3000MBq的活性。
2. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是能够止血的凝胶。
3. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是水凝胶。
4. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶被安排通过双腔导管方式给与患者。
5. 根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于所述生物相容微球用治疗用途的放射性同位素标记，所述放射性同位素具有高能电子发射和＞5mm的组织穿透能力，等于500-625细胞层。
6. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-化学纤维蛋白原和抑肽酶基可注射复合物的制备阶段；
-化学替莫宾和氯化钙基可注射复合物的制备阶段；
-在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配量和随后其低温贮存的阶段；
-所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过具有在20至60微米之间的直 径的30-60×106个生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用的钇放射性同位素(90Y)标记，所述钇放射性同位素(90Y)具有64.1小时的平均寿命和11mm的组织渗透系数，2.5mm的平均渗透，且具有259-370、444-555、592-740、1110-1480、2220-2960或3000MBq的活性。
7. 生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-由合成聚乙二醇和盐酸的稀释溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-由合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中的预配量所述化学复合物和随后其在低温贮存的阶段；
-在使用时候的所述复合物的升温阶段，多至37℃的温度；
-加入所述复合物，通过具有在20至60微米之间的直径的30-60×106个生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用钇放射性同位素(90Y)标记，所述钇放射性同位素(90Y)具有64.1小时的平均寿命和11mm的组织渗透系数，2.5mm的平均渗透，且具有259-370、444-555、592-740、1110-1480、2220-2960或3000MBq的活性。
8. 根据权利要求6或7所述的方法，特征在于加入复合物的上述阶段由加入化疗药物的阶段替代，加入复合物的上述阶段用生物相容的微球的溶液完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月15日提交了权利要求书的修改替换页（共2页，8项）。其中，根据本案原说明书的记载，在权利要求1,6,7中补充了生物相容微球溶液的单位体积、生物相容微球的数量、钇放射性同位素的平均寿命、组织渗透系数、平均渗透以及各活性范围；且根据本案原说明书第2页第18-19行记载的“作为载体的粘性物质……具有合适的抗肿瘤能力和起到作为治疗剂的物质的作用”，和说明书第4页第13-14行记载的，其指出微球的分散“可以被进一步限制，包括安排用于测定在接种或其施加点周围的组织的暂时的血管收缩和复合物中的物质”，可以确定本案中是将肾上腺素视为所述组合物的可选组分。因此，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1条的规定。故本决定针对的审查文本为：2019年04月15日提交的权利要求第1-8项，以及2014年04月16日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-116段（即第1-10页）、说明书附图第1-8幅、说明书摘要、摘要附图。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护一种抗肿瘤复合物。对比文件1公开了一种用于治疗肿瘤病变或周围组织的组合物，其包含可稳定安置在病变位点的蛋白组合物，所述蛋白组合物包含分散在水性介质中的足量的生理学可接受的大分子蛋白基质材料，从而形成包含至少一种均匀分布在所述组合物中的细胞毒性药物（即权利要求1中所述的抗肿瘤物质）的可流动组合物，当组合物置于病变位点时，所述药物缓慢释放入临近环境，避免远端位点的显著药物水平；其中所述大分子基质至少部分为纤维蛋白原（参见权利要求1-5）。虽然权利要求1中还限定了“其中所述可注射生物胶安排用于固化，作为两种不同化学混合物之间反应的后果”，但是上述限定不能给请求保护的复合物的结构或组成带来不同。 因此，权利要求1与对比文件1相比的区别在于：1）基质材料使用可注射生物胶，其由两种成分反应得到；2）抗肿瘤物质包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液，所述生物相容微球内部包含钇放射性同位素（90Y），并限定了生物相容微球溶液中微球的数量、生物相容微球的直径、钇放射性同位素（90Y）具有的平均寿命、组织渗透系数、平均渗透以及活性。基于上述区别，其实际解决的技术问题是：提供一种具有固化作用的放疗抗肿瘤复合物。
但是，对于上述区别技术特征1）而言，对比文件1中还公开了基质可包含单一或组合的肽或蛋白，例如纤维蛋白原等结构蛋白或提供稳定安置的其他蛋白等或其组合，包括组合纤维蛋白原和凝血酶（即本案中的替莫宾）以形成纤维蛋白基质（参见说明书第4页第2-4段）；且其也能起到本案中可注射生物胶相同的固化作用。而本领域公知，纤维蛋白粘合胶（如“Tisseel”产品）是应用于外科手术的新型局部止血及粘合剂，其可以由人冻干纤维蛋白、牛抑肽酶原液、稀释抑肽酶用注射用水、牛冻干凝血酶和氯化钙胶液等组成。使用时将纤维蛋白和抑肽酶预热到37℃，以专用注射剂抽出抑肽酶，注入纤维蛋白中，轻轻摇动，直至溶解呈半透明为止。另用注射器抽出全部氯化钙，注入凝血酶中。上述两种活化液分别用原注射器抽出，套在特配的注射器上，推注时可等量混合注射点滴在受缝合神经断端外膜上，固定0.5-1.0min即可。其粘合组织的基本原理为纤维素蛋白原在钙离子激活的凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体，再形成氢链结构的可溶性聚合物，其凝缩而牵拉结合创缘，完成粘合过程（参见《周围神经损伤基础与临床》，顾立强、裴国献主编，人民军医出版社，2001年03月第1版，第155页）。因此，本领域技术人员有动机使用纤维蛋白原和抑肽酶基的混合物与替莫宾和氯化钙基的混合物，这两种成分反应得到可注射生物胶，其所能带来的固化效果也是本领域技术人员容易预料的。对于区别技术特征2）而言，放疗是本领域抗肿瘤治疗的常用方式，且本领域公知，90钇可以以磁性白蛋白为载体，以经动脉内释放放射性标记微球，体内放射替代药物治疗的方式作用或给药（参见《药物新剂型》，朱盛山主编，人民卫生出版社，1993年01月第1版，第227页）。因此，本领域技术人员有动机选择用放射性同位素90钇作为治疗剂，并将其制备为生物相容微球溶液。而生物相容微球溶液中微球的数量、生物相容微球的直径、钇放射性同位素（90Y）具有的平均寿命、组织渗透系数、平均渗透以及活性均是均是本领域技术人员可以通过本领域的常规试验作出的选择，也没有证据能够证明作出这些选择能够带来预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2引用权利要求1进一步限定可注射生物胶是能够止血的凝胶。但是，对比文件1中公开的由纤维蛋白和凝血酶得到的凝胶即为能够止血的凝胶，且本领域公知，由纤维蛋白、抑肽酶、凝血酶和氯化钙胶液组成的凝胶也可以止血（参见《周围神经损伤基础与临床》，顾立强、裴国庆主编，人民军医出版社，2001年03月第1版，第155页）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款的规定。
权利要求3引用权利要求1进一步可注射生物胶是水凝胶。但是，水凝胶即是医药领域常用的可注射生物胶，则其是本领域技术人员可以做出的常规选择，也没有带来预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第3款的规定。
权利要求4引用权利要求1进一步限定可注射生物胶被安排通过双腔导管方式给予患者。但是，对比文件1中已经公开了将组合物的无定形物质注入病变部位（参见第2页倒数第1段），即公开了可以通过注射的方式给予，在有动机选择两种成分反应得到胶体的情况下，本领域技术人员自然也有动机选择常用的双腔导管进行给予。而且对注射器材的选择也并不会对产品本身的结构和/或组成产生影响。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5引用权利要求1进一步限定所述生物相容微球用治疗用途的放射性同位素标记，所述放射性同位素具有高能电子发射和大于5mm的组织穿透能力，等于500-625细胞层。但是，本领域公知，90钇可以制成经动脉内释放的放射性标记的微球，并体内放射代替药物治疗的方式作用或给药。而高能电子发射及一定穿透能力也是放射性同位素本身所具有的性质。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6请求保护一种生产抗肿瘤用途的复合物的方法。如上所述，对比文件1中公开了一种用于治疗肿瘤病变或周围组织的复合物，其包含由分散在水性介质中的足量的生理学可接受的大分子蛋白基质材料组成的蛋白组合物、细胞毒性药物和血管收缩剂（参见权利要求1-5），且所述复合物可以通过在无菌环境下组合所述成分制备（参见说明书第10页第2段）。则其显然包括了各成分的制备阶段，和加入成分的阶段。因此，权利要求6与对比文件1相比的区别技术特征在于：1）组分不同；2）限定了“在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配和随后低温贮存的阶段”；3）限定了“所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度”；4）限定了生物相容微球的直径、数量以及其中同位素的平均寿命、组织渗透系数、平均渗透和活性。基于上述区别，其实际解决的技术问题是：提供所述具有固化作用的放疗抗肿瘤复合物的制备方法。但是，对于上述区别特征1）而言，由于对权利要求1的评述中的同样理由，其是本领域技术人员有动机获得的；对于上述区别特征2）而言，预配和低温贮存均是本领域制备药物的常用方式，而一次性注射器也是本领域的常用器械，本领域技术人员可以根据需要选择使用，也不会带来预料不到的技术效果；对于上述区别特征3）而言，本领域公知：纤维蛋白、抑肽酶、氯化钙和凝血酶在形成生物胶时，需要预热到37℃（参见《周围神经损伤基础与临床》，顾立强、裴国献主编，人民军医出版社，2001年03月第1版，第155页）。由此，本领域技术人员有动机增加复合物的升温步骤，并将其加热到37℃。对于上述区别4）而言，生物相容微球溶液中微球的直径、数量、生物相容微球的直径、钇放射性同位素（90Y）具有的平均寿命、组织渗透系数、平均渗透以及活性均是均是本领域技术人员可以通过本领域的常规试验作出的选择，也没有证据能够证明作出这些选择能够带来预料不到的技术效果。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识作出选择就可以得出权利要求6请求保护的技术方案，也没有带来预料不到的技术效果。故权利要求6也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7请求保护生产抗肿瘤用途的复合物的方法，其与对比文件1相比的区别技术特征在于：1）组分不同；2）限定了“在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配和随后低温贮存的阶段”；3）限定了“所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度”；4）限定了生物相容微球的直径、数量以及其中同位素的平均寿命、组织渗透系数、平均渗透和活性。基于上述区别，其实际解决的技术问题是：提供一种具有固化作用的放疗抗肿瘤复合的制备方法。但是，对于上述区别特征1）而言，对比文件1中还公开了基质可以为蛋白或其他高分子量生理学上课接受的生物可降解组合物（参见说明书第2页第3段），基于固化/安置的作用，本领域技术人员容易想到使用医药领域常用的水凝胶作为可注射生物胶，而聚乙二醇基水凝胶是本领域常见的水凝胶，盐酸基物质、磷酸钠/碳酸钠基物质也是制备所述水凝胶的常用原料。因此，本领域技术人员可以根据需要选择使用聚乙二醇和稀释的盐酸基的混合物和合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠基的混合物，其也未带来预料不到的技术效果。对于上述区别特征2）-4），由于对权利要求6的评述中的同样理由，其也是显而易见的。因此，权利要求7也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8引用权利要求6或7进一步限定加入复合物的上述阶段由化疗药物的阶段代替，加入复合物的上述阶段用生物相同微球的溶液完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，如钇放射性同位素（90Y）”。但是，化疗和放疗均是本领域抗肿瘤治疗的常用方式，本领域技术人员可以根据需要选择使用化疗药物还是放疗药物；而本领域也公知：90钇可以以磁性白蛋白为载体，以经动脉内释放放射性标记微球，体内放射替代药物治疗的方式作用或给药（参见《药物新剂型》，朱盛山主编，人民卫生出版社，1993年01月第1版，第227页）。因此，在其引用的权利要求具备创造性的情况下，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人在答复复审通知书时所陈述的理由，合议组认为：复审请求人所提供的文献证据是涉及动脉内注射Y90抗肿瘤的现有技术，即与本申请中生物胶包裹放疗药物微球的技术方案对比的是直接动脉注射放疗药物的效果，而本领域技术人员在对比文件1的基础上结合公知常识作出选择，得出所述技术方案后，容易预料由于生物胶的固定和阻挡，采用生物胶包裹放疗药物微球的技术方案能够获得更好的抗肿瘤效果，并容易通过本领域的常规试验测定接种或施加点附近的放射活性，并验证距离植入物表面一定距离的吸收剂量，其并不能证明本案中各参数的协同作用，也不属于预料不到的技术效果，不能证明本申请的创造性。因此，复审请求人陈述的本申请具备创造性的理由不具备说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年03月07日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
