发明创造名称：新的水飞蓟提取物、制备方法和应用
外观设计名称：
决定号：181380
决定日：2019-06-17
委内编号：1F254804
优先权日：2007-12-23，2008-08-23
申请（专利）号：201410378585.0
申请日：2008-12-23
复审请求人：欧洲地中海股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张倩
合议组组长：张贵峰
参审员：张志聪
国际分类号：A61K31/357，A61K36/28，A61P1/16，A61P39/02，A61P31/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是所述技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，并且由此获得的技术效果也是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410378585.0，名称为“新的水飞蓟提取物、制备方法和应用”的发明专利申请。申请人为欧洲地中海股份有限公司。本申请的申请日为2008年12月23日，最早优先权日为2007年12月23日，公开日为2014年12月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年03月27日发出驳回决定，以权利要求1-17项不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：分案申请日2014年08月04日提交的说明书第1-90段（即第1-9页）、说明书附图图1-图3、说明书摘要、摘要附图，以及2017年03月20日提交的权利要求第1-17项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 制备具有80％或更高的水飞蓟素释放率和无定形晶体变型的水飞蓟果实提取物的方法，该方法由下述组成：(i)从水飞蓟植物材料提供含有15-85重量％水飞蓟素的提取物；(ii)将来自(i)的提取物与无水醇混合，形成无水醇提取物；(iii)干燥无水醇提取物，形成干燥的提取物；和(iv)从(iii)回收浓缩的水飞蓟果实提取物，所回收的提取物具有80％或更高的水飞蓟素释放率和无定形晶体变型。
2. 权利要求1的方法，其中(i)的提取物含有30-65重量％的水飞蓟素。
3. 权利要求1的方法，其中：在(ii)之后和在(iii)之前，该方法包括(ii)(a)过滤来自(ii)的无水醇提取物，形成过滤的无水醇提取物。
4. 权利要求1的方法，其中：在(ii)之后和在(iii)之前，该方法包括(ii)(a)浓缩来自(ii)的无水醇提取物。
5. 权利要求1的方法，其中：在(iii)之后和在(iv)之前，该方法包括粉碎干燥的提取物。
6. 权利要求1的方法，其中在(ii)之后和在(iii)之前，该方法包括(ii)(a)过滤来自(ii)的无水醇提取物，形成过滤的无水醇提取物；在(ii)(a)之后和在(iii)之前，该方法包括(ii)(b)浓缩来自(ii)(a)的无水醇提取物；和(iii)干燥包括干燥来自(ii)(b)的浓缩的无水醇提取物。
7. 权利要求1的方法，其中：在(ii)之后和在(iii)之前，该方法包括(ii)(a)过滤来自(ii)无水醇提取物，形成过滤的无水醇提取物；在(ii)(a)之后和在(iii)之前，该方法包括(ii)(b)浓缩来自(ii)(a)的无水醇提取物；(iii)干燥包括干燥来自(ii)(b)的浓缩的无水醇提取物；在(iii)之后和在(iv)之前，(iii)(a)该方法包括粉碎来自(iii)的干燥的浓缩的无水醇提取物；和(iv)回收包括回收来自(iii)(a)的干燥、浓缩、粉碎的无水醇提取物，其是水飞蓟提取物产品。
8. 由权利要求1所述的方法得到的水飞蓟果实提取物。
9. 权利要求8所述的水飞蓟果实提取物，其中所述水飞蓟果实提取物基本上由无定形的晶体变型组成。
10. 权利要求8所述的水飞蓟果实提取物，其中所述水飞蓟果实提取物由无定形的晶体变型组成，其中晶体份额少于20％。
11. 权利要求10所述的水飞蓟果实提取物，其中晶体份额少于10％。
12. 权利要求11所述的水飞蓟果实提取物，其中晶体份额少于7％。
13. 权利要求8所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防肝和胆囊功能障碍。
14. 权利要求8所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防中毒性肝损伤和肝功能病。
15. 权利要求8所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防脂肪肝、酒精肝，毒蕈中毒，急性肝功能衰竭，肝坏死，肝萎缩，肝硬化，肝纤维化，肝肿大和肝脂肪变性，肝功能不全和肝炎。
16. 权利要求8所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防丙肝。
17. 含有权利要求8中任一所述的水飞蓟果实提取物的药物制剂。”
驳回决定认为：对比文件1（WO 03/020291A1，公开日：2003年03月13日）公开了水飞蓟的果实中含有水飞蓟素，并公开了一种水飞蓟提取物的无定形粉末的制备方法，具体是将水飞蓟素的乙醇、甲醇或异丙醇溶液喷雾干燥或者冷冻干燥制备得到无定形产物（参见说明书第1页“相关技术概述”第1-4行，第7页第4段第1-3行）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：1）提取过程中采用含有15-85重量％水飞蓟素的提取物纳入无水的醇中。2）制备的是具有80％或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物。本申请实际上提供了一种与对比文件1有所不同的水飞蓟果实提取物的制备方法。对于区别技术特征1），对比文件1还公开了用于制造药物制备物的水飞蓟素制备物因而是纯化的提取物，水飞蓟素标准化提取物含有40-80%水飞蓟黄酮木脂素（即含有40-80%水飞蓟素），其由大约总计40-65%的水飞蓟宾A和B；总计20-45%水飞蓟亭和水飞蓟宁以及总计10-20%的异水飞蓟宾A和B组成（参见说明书第1页倒数第1-2行，第2页第2-8行）。也就是说，对比文件1教导了用于制造药物制备物的水飞蓟素制备物采用含有40-80%水飞蓟素的提取物。对比文件1还公开了用乙醇、甲醇或异丙醇溶解水飞蓟素，而溶解后的水飞蓟素是以溶质的形式存在于溶液中，没有晶格，通过采用喷雾干燥或者冷冻干燥技术将其制备为无定形产物。在此基础上，本领域技术人员有动机采用其他常见的醇类溶剂，例如无水甲醇、无水乙醇等常见的无水的醇溶剂溶解水飞蓟素提取物，以便于后续制备无定形产物，本申请权利要求1限定的无水的醇与对比文件1公开的乙醇、甲醇、异丙醇均属于醇类溶剂，说明书中也没有记载和验证不含水的醇类溶剂能够带来何种预料不到的技术效果。对于区别技术特征2），本领域技术人员知晓，固体药物的溶出、释放是药物吸收的重要前提，对于水溶性差的多晶型药物而言，通过喷雾干燥、冷冻干燥等技术制备无定形状态的药物使得药物具有较好的溶出释放是本领域的普遍追求，比如通过HPLC测定方法控制水飞蓟素释放率在80％以上是本领域技术人员容易想到和实施的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识获得本申请权利要求1的技术方案是显而易见的，其技术效果也是本领域技术人员可以预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2的附加技术特征已被对比文件1公开；权利要求3-7进一步限定的工艺或被对比文件1公开或属于本领域的常规选择，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求8请求保护由权利要求1到7之一所述的方法得到的水飞蓟果实提取物。如前所述，对比文件1公开了一种水飞蓟提取物的无定形粉末，在权利要求1-7之一的制备方法不具备创造性的基础上，权利要求8请求保护的由权利要求1到7之一所述的方法得到的水飞蓟果实提取物也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。在对比文件1公开的物质形态、医药用途的基础上，本领域技术人员有动机进一步获得从属权利要求9-16所述提取物的相关特征，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-16也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求17请求保护如上所述的水飞蓟果实提取物的药物制剂,将有医药用途的植物药提取物制成药物制剂是本领域技术人员容易想到和实施的。在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求17不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人欧洲地中海股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月28日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，改变了权利要求1的提取步骤，增加了权利要求3-7，删除了原权利要求3-7、9，适应性修改了其他权利要求的编号、引用关系等。复审请求人认为：对比文件1没有公开通过将水飞蓟素提取物纳入无水乙醇随后干燥能够提高水飞蓟素释放率；也并未教导制备水飞蓟果实提取物时，水飞蓟素提取物被纳入乙醇和己烷的的混合物；除去乙醇层而浓缩己烷层。因此，对比文件1没有教导或启示获得本申请权利要求1的技术方案。对比文件1教导的方法是通过加入水可溶化合物改善水飞蓟素的溶解特性，而本申请要求保护的方法没有加入水可溶化合物，也没有采用喷雾干燥或冷冻干燥技术。由于采用的方法不同，对比文件1获得的产品是水飞蓟素和水可溶化合物的共沉淀，而本申请所获得的是一种无定形晶体变型的水飞蓟素。对比文件1中喷雾干燥中使用的高温使得本领域技术人员不会去尝试目前本申请要求保护的技术方案。本申请说明书及附图表明：经无水乙醇处理后的水飞蓟宾的晶型发生了改变，显示出无定形化合物的特征；无水乙醇处理后，改善了水飞蓟宾混合物的溶解度；无水乙醇处理改善了提取物结晶指数。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 制备具有80％或更高的水飞蓟素释放率和无定形晶体变型的水飞蓟果实提取物的方法，该方法由下述组成：(a)在40-80摄氏度使用乙醇提取水飞蓟植物药材； (b)分离以获得含有15-85重量％水飞蓟素的提取物；(c)在低于60摄氏度的温度下进行浓缩；(d)混入乙醇，然后混入己烷并进行浓缩，分离出得到的乙醇-水相；(e)干燥己烷相；(f)纳入无水的醇中；(g)任选地进行过滤和浓缩；和(h)进行干燥，并任选地进行粉碎。
2. 根据权利要求1的方法，其中步骤(b)的提取物含有30-65重量％的水飞蓟素。
3. 根据权利要求1的方法，其中浓缩步骤(c)在真空搅拌下进行。
4. 根据权利要求1的方法，其中浓缩步骤(c)在低于40摄氏度的温度下进行。
5. 根据权利要求1的方法，其中浓缩步骤(c)还包括用热水洗涤的步骤。
6. 根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中的所述乙醇是96％或更高浓度的乙醇。
7. 根据权利要求1的方法，其中在步骤(d)中的所述浓缩在压力为1-100毫巴下进行。
8. 由权利要求1所述的方法得到的水飞蓟果实提取物。
9. 根据权利要求1所述的水飞蓟果实提取物，其中所述水飞蓟果实提取物由无定形的晶体变型组成，其中晶体份额少于20％。
10. 根据权利要求9所述的水飞蓟果实提取物，其中晶体份额少于10％。
11. 根据权利要求10所述的水飞蓟果实提取物，其中晶体份额少于7％。
12. 根据权利要求8所述的水飞蓟果实提取物用于制备药物，所述药物用于治疗和预防肝和胆囊功能障碍。
13. 根据权利要求8所述的水飞蓟果实提取物用于制备药物，所述药物用于治疗和预防中毒性肝损伤和肝功能病。
14. 根据权利要求8所述的水飞蓟果实提取物用于制备药物，所述药物用于治疗和预防脂肪肝、酒精肝，毒蕈中毒，急性肝功能衰竭，肝坏死，肝萎缩，肝硬化，肝纤维化，肝肿大和肝脂肪变性，肝功能不全和肝炎。
15. 根据权利要求8所述的水飞蓟果实提取物用于制备药物，所述药物用于治疗和预防丙肝。
16. 含有权利要求8中任一所述的水飞蓟果实提取物的药物制剂。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，根据说明书的记载，附加的步骤f.)使水飞蓟素的释放率显著提高到 80％，即该特征是本申请的主要发明点。由于在驳回决定中陈述的理由，本申请的发明点是有启示做到的。此外，关于新增加的其他技术特征可参见复审委对于母案的复审决定。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月22日向复审请求人发出复审通知书，指出：复审提交的权利要求1的（e）步骤从未记载在原始说明书和权利要求书中，并且根据水飞蓟素的常规的溶解性，水飞蓟素通常应当溶解在所述乙醇-水相中，后续干燥步骤（e）应针对含有水飞蓟素的乙醇水相，而不是己烷相。因此，复审请求时提交的权利要求1的修改超出了原始说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。为了提高审查效率，根据原始申请说明书和权利要求书记载的内容，合议组将权利要求1要求保护的技术方案合理假设为：“制备具有80％或更高的水飞蓟素释放率和无定形晶体变型的水飞蓟果实提取物的方法，该方法由下述组成：(a)在40-80摄氏度使用乙醇提取水飞蓟植物药材；(b)分离以获得含有15-85重量％水飞蓟素的提取物；(c)在低于60摄氏度的温度下进行浓缩；(d)混入乙醇，然后混入己烷并进行浓缩，分离出得到的乙醇-水相；(e)进行干燥并任选地进行粉碎；(f)纳入无水的醇中；(g)任选地进行过滤和浓缩；和(h)进行干燥，并任选地进行粉碎。”并在此基础上继续审查。对比文件1公开了水飞蓟的果实中含有水飞蓟素；并公开了一种水飞蓟提取物的无定形产物，该产物由将水飞蓟素溶解于乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯溶液后喷雾干燥或者冷冻干燥获得（参见说明书第1页“相关技术概述”第1-4行，第7页第4段第1-3行）。同时，对比文件1还公开了用于制造药物的水飞蓟素是纯化的提取物及其该提取物的成分组成（参见说明书第1页倒数第1-2行，第2页第2-8行），可以看出该提取物是一种标准化水飞蓟素提取物，其中水飞蓟素含量为40-80%。即对比文件1公开了一种使用水飞蓟素含量40-80%的水飞蓟素提取物制备无定型形式的水飞蓟素的方法。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：1）增加了水飞蓟素的提取方法（即步骤（a）-（e）所述方法）；2）明确了获得无定型提取物时将水飞蓟提取物溶于无水乙醇中。基于上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：提供一种水飞蓟素提取方法以及一种能够获得无定型产物的溶解剂。对比文件2公开了用热甲醇索氏提取2Kg水飞蓟种子中的有效成分，提取液减压浓缩后溶解在2L甲醇-水溶液（9：1）中，然后再用正己烷脱脂3次（每次800ml），得水飞蓟粗提物，经结构鉴定含有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭和异水飞蓟宾等（参见第1686页Extraction and isolation部分）。也就是说，对比文件2给出了用水飞蓟植物药材通过中等极性溶剂提取、浓缩、己烷脱脂等工艺提取水飞蓟素的技术启示。对比文件1公开了水飞蓟果实中含有水飞蓟素，并且使用乙醇作为提取溶剂提取水飞蓟素属于本领域的一种常规选择，提取温度是在乙醇提取常规温度范围内的一般选择，说明书也没有记载上述提取方法的选择带来了何种预料不到的技术效果。同时，对比文件1已经公开了用乙醇、甲醇或异丙醇等溶解水飞蓟素，而后通过喷雾干燥或者冷冻干燥技术将其制备为无定形产物。在已公开了多种醇作为溶剂的基础上，本领域技术人员选择无水醇溶解水飞蓟素提取物仅是一种常规的选择。说明书中也没有记载和验证无水的醇类溶剂能够带来何种预料不到的技术效果。在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规选择，获得权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2的附加技术特征已被对比文件1公开了；权利要求3-7的附加特征记载的步骤或参数为本领域的常规选择，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求8要求保护由权利要求1所述的方法得到的水飞蓟果实提取物。基于前述，权利要求1所述水飞蓟素的制备方法不具备创造性，权利要求8请求保护的由权利要求1所述的方法得到的水飞蓟果实提取物同样不具备专利法第22条第3款的规定的创造性。权利要求9-11中限定的晶体份额是通过常规检测手段即可获得的。同时，对比文件1给出了水飞蓟素在治疗肝中毒方面的启示，本领域技术人员有动机将水飞蓟素用于权利要求12-15所述肝、胆相关的疾病。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求16请求保护含有权利要求8中任一所述的水飞蓟果实提取物的药物制剂。出于携带和服用方便等因素的考虑，本领域技术人员有动机将具有治疗活性的提取物制成药物制剂形式。在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求16请求保护的药物制剂也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019 年03月06日提交了意见陈述书，并修改了权利要求书，对权利要求书的具体修改为：将原权利要求1中的步骤（e）由“干燥己烷相”修改为“进行干燥并任选地进行粉碎”。复审请求人认为：修改后的权利要求1克服了复审通知书中指出的“修改超范围”的缺陷。同时，认为对比文件1说明书第7页第3段表明喷雾干燥或冻干制备的无定形水飞蓟素因溶解度而难以使用。在此基础上，本领域技术人员没有动机使用不添加水溶化合物的方法制备溶解度高的水飞蓟素。
修改后的权利要求1为：
“1. 制备具有80％或更高的水飞蓟素释放率和无定形晶体变型的水飞蓟果实提取物的方法，该方法由下述组成：(a)在40-80摄氏度使用乙醇提取水飞蓟植物药材；(b)分离以获得含有15-85重量％水飞蓟素的提取物；(c)在低于60摄氏度的温度下进行浓缩；(d)混入乙醇，然后混入己烷并进行浓缩，分离出得到的乙醇-水相；(e)进行干燥并任选地进行粉碎；(f)纳入无水的醇中；(g)任选地进行过滤和浓缩；和(h)进行干燥，并任选地进行粉碎。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书替换页（共2页16项），经审查，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。本次复审决定针对的审查文本为：分案申请日2014年08月04日提交的说明书第1-90段（即第1-9页）、说明书附图图1-图3、说明书摘要、摘要附图，以及2019年03月06日提交的权利要求第1-16项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明是所述技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，并且由此获得的技术效果也是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护一种制备具有80％或更高的水飞蓟素释放率和无定形晶体变型的水飞蓟果实提取物的方法，该方法由下述组成：(a)在40-80摄氏度使用乙醇提取水飞蓟植物药材；(b)分离以获得含有15-85重量％水飞蓟素的提取物；(c)在低于60摄氏度的温度下进行浓缩；(d)混入乙醇，然后混入己烷并进行浓缩，分离出得到的乙醇-水相；(e)进行干燥并任选地进行粉碎；(f)纳入无水的醇中；(g)任选地进行过滤和浓缩；和(h)进行干燥，并任选地进行粉碎。根据说明书的记载，步骤（a）-（e）为提取获得水飞蓟素的步骤，步骤（e）-（f）为获得释放率较高的水飞蓟素的处理步骤。
对比文件1（WO 03/020291 A1，公开日：2003年03月13日）公开了水飞蓟的果实中含有水飞蓟素；并公开了一种水飞蓟提取物的无定形产物，该产物由将水飞蓟素溶解于乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯溶液后喷雾干燥或者冷冻干燥获得（参见说明书第1页“相关技术概述”第1-4行，第7页第4段第1-3行）。同时，对比文件1还公开了用于制造药物的水飞蓟素是纯化的提取物，并且该提取物具有以下标准：含有40-80%水飞蓟黄酮木脂素（即含有40-80%水飞蓟素），其由大约总计40-65%的水飞蓟宾A和B；总计20-45%水飞蓟亭和水飞蓟宁以及总计10-20%的异水飞蓟宾A和B组成（参见说明书第1页倒数第1-2行，第2页第2-8行）。由此可以看出对比文件1记载的制备水飞蓟提取物无定型产物时使用的水飞蓟素应当是一种标准化水飞蓟素提取物，其中水飞蓟素含量为40-80%。即对比文件1公开了一种使用水飞蓟素含量40-80%的水飞蓟素提取物制备无定型形式的水飞蓟素的方法。
权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：1）增加了水飞蓟素的提取方法（即步骤（a）-（e）所述方法）；2）明确了获得无定型提取物时将水飞蓟提取物溶于无水乙醇中。基于上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：提供一种水飞蓟素提取方法以及一种能够获得无定型产物的溶解剂。
关于区别特征1），对比文件2（Nam-Cheol Kim等，Complete isolation and characterization of silybins and isosilybins from milk thistle (Silybum marianum)，Organic and Biomolecular Chemistry，2003，1，1684-1689，公开日：2003年04月07日）公开了一种水飞蓟素提取制备方法，具体公开用热甲醇索氏提取2Kg水飞蓟种子中的有效成分，提取液减压浓缩后溶解在2L甲醇-水溶液（9：1）中，然后再用正己烷脱脂3次（每次800ml），得水飞蓟粗提物，经结构鉴定含有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭和异水飞蓟宾等（参见第1686页Extraction and isolation部分）。也就是说，对比文件2给出了用水飞蓟植物药材通过中等极性溶剂提取、浓缩、己烷脱脂等工艺提取水飞蓟素的技术启示。对比文件1公开了水飞蓟果实中含有水飞蓟素，并且使用乙醇作为提取溶剂提取水飞蓟素属于本领域的一种常规选择（参见公知常识性证据：孔令义编著，中药制药化学，中国医药科技出版社，2007年04月，第459页），提取温度是在乙醇提取常规温度范围内的一般选择，同时说明书也没有记载上述提取方法的选择带来了何种预料不到的技术效果。
关于区别特征2），对比文件1已经公开了用乙醇、甲醇或异丙醇等溶解水飞蓟素，而后通过喷雾干燥或者冷冻干燥技术将其制备为无定形产物。乙醇、甲醇、异丙醇均属于醇类溶剂，在上述溶液已被公开的基础上，本领域技术人员选择无水醇作为溶剂溶解水飞蓟素提取物仅是一种常规的选择。说明书中也没有记载和验证无水的醇类溶剂能够带来何种预料不到的技术效果。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规选择，获得权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2引用了权利要求1，进一步限定所述步骤（b）中水飞蓟素提取物的含量，对比文件1公开的含有40-80%水飞蓟素与权利要求2限定的“30-65%重量”含量范围有重合，即权利要求2的附加技术特征已被对比文件1公开了。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3-5引用了权利要求1，进一步限定了步骤（c）在真空搅拌下进行；在低于40摄氏度的温度下进行；以及还包括热水洗涤步骤。减压浓缩是天然药物提取领域的常规浓缩方法，通过将提取容器内的压力降低而使所需浓缩的溶液的沸点降低，搅拌是加速溶液挥发的常规方法，选择真空下搅拌以及低于40摄氏度的温度均是本领域的常规选择；热水洗涤提取产物是除去杂质的常规方法。说明书也没有记载这些常规步骤或参数的选择带来了何种预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求3-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6、7引用了权利要求1，进一步限定了步骤（d）中乙醇是96%或更高浓度；以及浓缩压力为1-100毫巴。本领域公知水飞蓟素不溶于水，同时乙醇是提取水飞蓟素的常规溶液，96%或更高浓度的乙醇作为提取纯化水飞蓟素的溶液仅是常规乙醇浓度范围内的选择，浓缩压力也是常规减压浓缩的压力范围。说明书也没有记载这些参数的选择带来了何种预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求6、7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8要求保护由权利要求1所述的方法得到的水飞蓟果实提取物。对比文件1已经公开了水飞蓟果实含有水飞蓟素，并且公开了一种能够获得无定型水飞蓟素的方法。基于针对权利要求1的评述，权利要求1所述水飞蓟素的制备方法不具备创造性，权利要求8请求保护的由权利要求1所述的方法得到的水飞蓟果实提取物同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求9-15分别进一步限定了水飞蓟果实提取物基本由无定形的晶体变型组成、提取物中的晶体份额、以及水飞蓟果实提取物的医药用途。对比文件1已经公开了制备的产物为无定形形态。虽然对比文件1没有公开提取物中晶体份额，但是晶体份额是本领域技术人员通过常规测定手段即可获得的。此外，对比文件1还公开了水飞蓟素具有许多药理活性，水飞蓟素是药物产品的活性组分，用于治疗和预防肝疾病，包括由毒素（包括药物和各种醇，例如四氯化碳、半乳糖胺、对乙酰氨基酚、乙醇、鬼笔毒环肽和α-鹅膏毒环肽）导致的急性与慢性肝中毒（参见说明书第1页第2段）。同时，本领域公知肝与胆囊均参与人体的解毒功能，在此基础上，将水飞蓟素用于与权利要求12-15所述肝、胆相关的疾病属于本领域的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求16请求保护含有权利要求8中任一所述的水飞蓟果实提取物的药物制剂。如前所述，对比文件1公开了一种水飞蓟提取物的无定形粉末，还公开了水飞蓟素是药物产品的活性组分，用于治疗和预防肝疾病，而出于携带和服用方便等因素的考虑，本领域技术人员有动机将具有治疗活性的提取物制成药物制剂形式。在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求16请求保护的药物制剂也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人认为对比文件1描述了，经喷雾干燥或冻干制备的无定形水飞蓟素溶解度低，而在此基础上加入水溶化合物后喷雾干燥溶解度提高，因此，本领域技术人员没有动机使用不添加水溶化合物的方法制备溶解度高的水飞蓟素。
对此，合议组认为：对比文件1第7页记载了在喷雾干燥或冷冻干燥之前加入水溶化合物能够抑制结晶，从而改善水飞蓟素的溶解特性（参见说明书第7页第4段3-8行），可见对比文件1中优选的技术方案中仍然包括喷雾干燥的步骤，也就是说并未否定喷雾干燥步骤的效果。同时，上述对比文件1公开的内容还表明：通过抑制结晶能够改善水飞蓟素的溶解度。本领域公知，无定形形式是一种没有结晶或结晶程度较低的固体形式，在对比文件1明确了通过抑制结晶能够改善水飞蓟素溶解度的情况下，本领域技术人员有动机获得水飞蓟素的无定形产物。对比文件1公开了两种获得无定型水飞蓟素的方法。其中，将水飞蓟素再次溶解于甲醇、乙醇等溶剂后直接喷雾干燥或冷冻干燥的方法与本申请的技术方案更为接近，基于前述理由，本领域技术人员有动机在此基础上获得本申请的技术方案。
另外，本申请说明书也没有记载本申请的技术方案相较于该最接近的现有技术取得了何种预料不到的技术效果。首先，没有证据证明在溶解性上，本申请的制备方法获得的水飞蓟素优于对比文件1记载的将水飞蓟素的乙醇、甲醇、或异丙醇溶液喷雾干燥或冷冻干燥制备的水飞蓟素。其次，本申请说明书第[0055]-[0059]段实施例1记载了水飞蓟素释放对比试验，结果表明经无水乙醇处理后的提取物在30分钟后的溶解量为49.13%；说明书第[0061]段记载了“通过附加的方法步骤实现制备了在30分钟后具有至少80%的总水飞蓟素的活性物质释放（按水飞蓟宾计）。由此可见，说明书关于本申请制备方法获得的水飞蓟素的溶解释放量前后记载不一致，且数值差异很大，合议组无法认可本申请技术方案的水飞蓟素达到至少80%的释放率。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年03 月27 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
