发明创造名称：芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用
外观设计名称：
决定号：182484
决定日：2019-06-28
委内编号：1F259717
优先权日：
申请（专利）号：201710463815.7
申请日：2014-04-04
复审请求人：施福东 付莹 闫亚平 任丽 郝峻巍 于春水 张宁男楠 薛蓉 孙娜 李瑀靖 金薇娜
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：卢立明
合议组组长：刘瑞华
参审员：刘艳芳
国际分类号：A61K31/137，A61P9/10，A61P25/28，A61P9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22第第2款，专利法第22条第3款
决定要点：如果权利要求请求保护的技术方案与对比文件公开的内容相比，二者的技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期效果实质上相同，则认为该权利要求不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201710463815.7，名称为“芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为施福东、付莹、闫亚平、任丽、郝峻巍、于春水、张宁男楠、薛蓉、孙娜、李瑀靖、金薇娜，申请日为2014年04月04日，公开日为2017年10月20日。本申请是申请日为2014年04月04日、申请号为201410135374.4、发明名称为“芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用”的发明专利申请的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月17日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，权利要求8-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案提交日2017年06月19日提交的说明书第1-6页、说明书附图第1-4页、说明书摘要和摘要附图以及权利要求第1-9项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死的药物的用途，其中的脑梗死患者是梗死体积超过5ml、美国国立卫生院卒中评分超过5分的患者。
2. 权利要求1的用途，其中的脑梗死患者是大动脉粥样硬化患者或腔隙性梗死患者。
3. 权利要求1或2的用途，其中的脑梗死患者是发病时间已超过4.5小时的患者。
4. 权利要求1～3任一项的用途，其中的脑梗死患者是发病时间不足72小时的患者。
5. 权利要求1～4任一项的用途，其中的脑梗死患者是前循环患者。
6. 权利要求1～5任一项的用途，其中的脑梗死患者无心律失常、或黄斑水肿、或肿瘤，或者无免疫抑制剂的应用。
7. 芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死的药物的用途，其中所述药物是使神经功能损失明显减轻、促进神经功能康复、抑制病灶体积的扩增、或抑制微血管渗出的药物。
8. 权利要求1～7任一项的用途，所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。
9. 权利要求1～8任一项的用途，所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。”
驳回决定认为，对比文件1（T lymphocyte function in the delayed phase of ischemic brain injury，Takashi Shichita 等，《Inflammation and Regeneration》，第31卷第1期，第102至109页，2011年01月31日）公开了FTY720抑制T淋巴细胞浸润入缺血性脑组织。与对照组小鼠比较，给予FTY720可显著缩小梗死体积（参见摘要，第104页左栏最后一段和图2），即对比文件1公开了FTY720，即芬戈莫德可用于治疗脑梗死。所述化合物的治疗用途是由该化合物本身固有的特性决定的，在没有隐含所述化合物在结构上改变的情况下，对患者患病程度的限定不能使该化合物的治疗用途区别于现有技术。因此权利要求1不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定。权利要求2-6进一步限定了所述化合物治疗用途针对的患者的患病情况或特点。根据在前评述意见可知，对比文件1公开了权利要求2-6的技术方案。因此权利要求2-6不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定。
权利要求7请求保护芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死的药物的用途。根据在前评述意见可知，对比文件1公开了FTY720，即芬戈莫德可用于治疗脑梗死。虽然权利要求7限定的机理没有被对比文件1公开，但本申请仅仅是发现了所述化合物的已知用途的其它机理，对于这种作用机理的认识过程不能使该已知用途与现有技术中的用途产生区别。因此权利要求7不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定。
权利要求8进一步限定了所述结构类似物是盐酸芬戈莫德，此构成与对比文件1的区别技术特征。对比文件2（WO2005025553A2，公开日2005年03月24日）公开了FTY720以片剂或胶囊的形式用于治疗脑梗，FTY720包括FTY720及其衍生物，如FTY720药学上可接受的盐（参见说明书第11页最后一段，第18段第1段，第19页第22行，第20页第18行及第24页第3段），即对比文件2公开了FTY720，即芬戈莫德的药学上可接受的盐可用于治疗脑梗。盐酸盐是本领域药学上可接受的盐的常见形式，在对比文件2公开的内容的教导下，本领域技术人员有动机将芬戈莫德制备为盐酸芬戈莫德，并将其用于脑梗死的治疗。因此，在引用的权利要求不具有新颖性的基础上，权利要求8不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。权利要求9进一步限定了所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。根据在前评述意见可知，对比文件2公开了权利要求9的附加技术特征。因此，在引用的权利要求不具有新颖性或创造性的基础上，权利要求9不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
申请人施福东、付莹、闫亚平、任丽、郝峻巍、于春水、张宁男楠、薛蓉、孙娜、李瑀靖、金薇娜（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页8项）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：权利要求1中增加“且发病时间已超过4.5小时”，将权利要求7修改为引用权利要求1，删除了权利要求3，并调整了权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为，修改后的权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1中针对的脑梗死患者是人，对比文件1的实验对象是小鼠；权利要求1是治疗脑梗死，对比文件1仅记载了FTY720能够缩小梗死面积，能够缩小梗死面积与能够治疗脑梗死是不同的概念；权利要求1中限定“所述脑梗死患者是梗死体积超过5ml、美国国立卫生院卒中评分超过5分、且发病时间已超过4.5小时的患者”，对比文件1并未记载上述特征。动物实验的结果不能简单类推到人类，脑梗死治疗领域一直面临动物实验模型向临床转化的困难，附件1中超过250项临床试验均失败。对比文件1在动物模型中脑梗死再灌注前5分钟开始治疗，即在脑梗死损伤的超急性期开始干预，并未研究脑梗死后更长的时间点起始治疗的结果。行为学指标也是非常重要的评价指标，其行为（意识是否清楚、语言表达是否正常、肢体运动情况等）具有明显改善才能说明该药物能治疗脑梗死。修改后的权利要求1针对特定患病时间人群的医药用途，脑梗死病程进一步细分例如脑梗死急性期、亚急性期、恢复期、后遗症期，不同时期的病理生理状态不同，治疗手段存在差异，临床中没有药物能适用于脑梗死所有不同时期。因此修改后的权利要求1具备新颖性，并且修改后的权利要求均具备创造性。并于2018年09月03日提交了证明文件附件1。其中，附件1：Immune interventions in stroke，Ying Fu等，Nature Reviews Neurology，第11卷，第524至535页，2015年09月，英文复印件，共12页。
提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死的药物的用途，其中的脑梗死患者是梗死体积超过5ml、美国国立卫生院卒中评分超过5分、且发病时间已超过4.5小时的患者。
2. 权利要求1的用途，其中的脑梗死患者是大动脉粥样硬化患者或腔隙性梗死患者。
3. 权利要求1的用途，其中的脑梗死患者是发病时间不足72小时的患者。
4. 权利要求1的用途，其中的脑梗死患者是前循环患者。
5. 权利要求1的用途，其中的脑梗死患者无心律失常、或黄斑水肿、或肿瘤，或者无免疫抑制剂的应用。
6. 权利要求1的用途，其中所述药物是使神经功能损失明显减轻、促进神经功能康复、抑制病灶体积的扩增、或抑制微血管渗出的药物。
7. 权利要求1的用途，所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。
8. 权利要求1的用途，所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中基于与驳回决定相同的理由坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年03月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）当活性成分为芬戈莫德时：对比文件1公开了T淋巴细胞在缺血性脑损伤晚期的作用，发现FTY720抑制了T淋巴细胞向缺血脑组织浸润，而不影响巨噬细胞的浸润，与对照小鼠相比，给药FTY720显著减少了梗死体积（参见第104页左栏倒数第1段和附图2）。其中FTY720即为芬戈莫德，“梗死体积超过5ml、美国国立卫生院卒中评分超过5分、且发病时间已超过4.5小时”是对患者患病程度和发病时间的限定，尽管不同患者的患病程度和发病时间存在差异，但是对于本领域技术人员而言对于患者情形的限定并未导致所治疗疾病不同，因此权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。从属权利要求2至5是对脑梗死患者情形的进一步限定，并不能将该制药用途与对比文件1相区别，当其引用的权利要求1不具备新颖性时，从属权利要求2至5不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。从属权利要求6的附加技术特征是所述药物是使神经功能损失明显减轻、促进神经功能康复、抑制病灶体积的扩增、或抑制微血管渗出的药物。上述附加技术特征是对药物作用机理的限定，并不能将该制药用途与对比文件1区别开，因此当其引用的权利要求1不具备新颖性时，从属权利要求6不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（2）当活性成分为芬戈莫德结构类似物时，对比文件1公开了与对照小鼠相比，给药FTY720显著减少了梗死体积（具体内容和出处参见在前权利要求1的评述）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1中活性成分为芬戈莫德结构类似物，对比文件1中为芬戈莫德。然而，对比文件2公开了FTY720用于治疗神经系统疾病或损伤，具体公开包括使用FTY720及其衍生物的组合物和方法，FTY720衍生物包括对FTY720分子的任何化学修饰，非限制性的实施例包括FTY720的磷酸酯代谢产物、FTY720药学上可接受的盐、FTY720磷酸盐生物电子等排体等（参见说明书第11页倒数第1段，表1、2），即对比文件2给出了芬戈莫德结构类似物具有类似作用的技术启示，在对比文件1公开技术内容的基础上结合对比文件2得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2至5是对脑梗死患者情形的进一步限定，然而对患者的限定并不能使其与现有技术公开的适应症相区分。从属权利要求6的附加技术特征是所述药物是使神经功能损失明显减轻、促进神经功能康复、抑制病灶体积的扩增、或抑制微血管渗出的药物。上述附加技术特征是对药物作用机理的限定，并不能将该制药用途与对比文件1区别开。从属权利要求7的附加技术特征是所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。对比文件2（说明书第11页倒数第1段）公开了FTY720衍生物包括FTY720药学上可接受的盐，并且对于本领域技术人员而言盐酸芬戈莫德是芬戈莫德的常用盐形式。从属权利要求8的附加技术特征是所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。对比文件2（说明书第24页第3段）公开了为了口服施用，FTY720可与赋形剂混合以片剂、胶囊形式使用，而颗粒剂对于本领域技术人员而言也属于通常采用的普通制剂形式。因此从属权利要求2至8均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019 年03月26日提交了意见陈述书，并未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求1涉及制药用途，对比文件1并未公开到制药用途的程度。有美国国立卫生院卒中评分（NIHSS）评分的患者不可能是动物，包含该评分特征的权利要求1是涉及人用药的制药用途。一般制药用途想要保护的发明，是在依次经历药物筛选、动物实验、临床人体实验，批准上市后才出现的大规模制药实践，在批准上市前为了研究目的进行的少量制药，并不是专利保护的范围。专利领域往往在只有小鼠实验有效、尚未进行临床试验时就推定制药用途公开，但是该推定不适用于脑梗死药物研发领域。早在2007年，脑梗死研发已注意到从动物实验推广到临床人体实验的失败率太高。既然推定不适用，本领域技术人员也就不会基于对比文件1推定人用药的制药用途已公开。如果动物试验存在干扰临床预期的因素，即使试验结果是积极的，也不足以引起临床实验。没有临床试验，就根本不会有后续的制药。对比文件1明确芬戈莫德对发病24小时以内不产生疗效，熟悉脑梗死临床困境的研发人员很难对对比文件1给予关注。并且对比文件1的效果是基于临床不可能完成的用药方案获得的。因此对比文件1未能公开或启示芬戈莫德在脑梗死领域的制药用途。审查指南第二部分第十章第5.4节的规定是将现有技术中的制药用途与发明要保护的制药用途相比较，对比文件1远达不到公开或隐含公开制药用途的程度，所以不存在可比的已知用途，本案不适用该指南规定。故本申请的权利要求1及其后续权利要求具备新颖性。而本申请对发病错过溶栓治疗时间，甚至发病后超过1天多才就医的病人均获得了积极的治疗效果，是基于对比文件1或对比文件2无法想象的，因此本申请的权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2018年08月31日提交了权利要求书全文修改替换页（共8项1页）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：权利要求1中增加“且发病时间已超过4.5小时”，将权利要求7修改为引用权利要求1，删除了权利要求3，并调整了权利要求的编号和引用关系。经审查，其中所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2018年08月31日提交的权利要求第1-8项；分案提交日2017年06月19日提交的说明书第1-6页、说明书附图第1-4页、说明书摘要和摘要附图。
2、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与对比文件公开的内容相比，二者的技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期效果实质上相同，则认为该权利要求不具备新颖性。
就本申请而言，权利要求1请求保护芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死的药物的用途，其中的脑梗死患者是梗死体积超过5ml、美国国立卫生院卒中评分超过5分、且发病时间已超过4.5小时的患者。
当活性成分为芬戈莫德时：对比文件1公开了T淋巴细胞在缺血性脑损伤晚期的作用，发现FTY720抑制了T淋巴细胞向缺血脑组织浸润，而不影响巨噬细胞的浸润，与对照小鼠相比，给药FTY720显著减少了梗死体积（参见第104页左栏倒数第1段和附图2）。其中FTY720即为芬戈莫德，“梗死体积超过5ml、美国国立卫生院卒中评分超过5分、且发病时间已超过4.5小时”是对患者患病程度和发病时间的限定，尽管不同患者的患病程度和发病时间存在差异，但是对于本领域技术人员而言对于患者情形的限定并未导致所治疗疾病不同，因此权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
从属权利要求2至5是对脑梗死患者情形的进一步限定，并不能将该制药用途与对比文件1相区别，当其引用的权利要求1不具备新颖性时，从属权利要求2至5不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
从属权利要求6的附加技术特征是所述药物是使神经功能损失明显减轻、促进神经功能康复、抑制病灶体积的扩增、或抑制微血管渗出的药物。上述附加技术特征是对药物作用机理的限定，并不能将该制药用途与对比文件1区别开，因此当其引用的权利要求1不具备新颖性时，从属权利要求6不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死的药物的用途。当活性成分为芬戈莫德结构类似物时，对比文件1公开了与对照小鼠相比，给药FTY720显著减少了梗死体积（具体内容和出处参见在前权利要求1的评述）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1中活性成分为芬戈莫德结构类似物，对比文件1中为芬戈莫德。然而，对比文件2公开了FTY720用于治疗神经系统疾病或损伤，具体公开包括使用FTY720及其衍生物的组合物和方法，FTY720衍生物包括对FTY720分子的任何化学修饰，非限制性的实施例包括FTY720的磷酸酯代谢产物、FTY720药学上可接受的盐、FTY720磷酸盐生物电子等排体等（参见说明书第11页倒数第1段，表1、2），即对比文件2给出了芬戈莫德结构类似物具有类似作用的技术启示，在对比文件1公开技术内容的基础上结合对比文件2得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2至5是对脑梗死患者情形的进一步限定，然而对患者的限定并不能使其与现有技术公开的适应症相区分，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性时，从属权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6的附加技术特征是所述药物是使神经功能损失明显减轻、促进神经功能康复、抑制病灶体积的扩增、或抑制微血管渗出的药物。上述附加技术特征是对药物作用机理的限定，并不能将该制药用途与对比文件1区别开。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性时，从属权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7的附加技术特征是所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。对比文件2（说明书第11页倒数第1段）公开了FTY720衍生物包括FTY720药学上可接受的盐，并且对于本领域技术人员而言盐酸芬戈莫德是芬戈莫德的常用盐形式，因此当其引用的权利要求1不具备创造性时，从属权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求8的附加技术特征是所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。对比文件2（说明书第24页第3段）公开了为了口服施用，FTY720可与赋形剂混合以片剂、胶囊形式使用，而颗粒剂对于本领域技术人员而言也属于通常采用的普通制剂形式，因此当其引用的权利要求1不具备新颖性或创造性时，从属权利要求8不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，化学产品的用途发明是基于发现产品新的性能，并利用此性能而做出的发明。无论是新产品还是已知产品，其性能是产品本身所固有的，用途发明的本质不在于产品本身，而在于产品性能的应用。具体到本申请，从说明书看本申请利用了芬戈莫德能有效缓解脑梗死患者脑组织淋巴细胞浸润的性能从而发挥治疗脑梗死的作用（见说明书第0015段内容）；芬戈莫德的该性能及其用途在对比文件1中已经明确披露（见对权利要求1的评述内容）。因此权利要求1的制药用途权利要求相对于对比文件1不具备新颖性。复审请求人阐述的“一般制药用途想要保护的发明，是在依次经历药物筛选、动物实验、临床人体实验，批准上市后才出现的大规模制药实践，在批准上市前为了研究目的进行的少量制药，并不是专利保护的范围”的观点不足以克服权利要求1不具备新颖性的缺陷。其次关于复审请求人阐述“专利领域往往在只有小鼠实验有效、尚未进行临床试验时就推定制药用途公开，但是该推定不适用于脑梗死药物研发领域。早在2007年，脑梗死研发已注意到从动物实验推广到临床人体实验的失败率太高。既然推定不适用，本领域技术人员也就不会基于对比文件1推定人用药的制药用途已公开。如果动物试验存在干扰临床预期的因素，即使试验结果是积极的，也不足以引起临床实验。没有临床试验，就根本不会有后续的制药”的观点，对比文件1不但通过小鼠实验证明了芬戈莫德对脑梗死的治疗作用，同时给出了芬戈莫德的作用在小鼠和人脑中都有极大的可能性（见对比文件1最后一段），即对比文件1公开的内容已经明确了小鼠实验结果对人体实验的积极参考作用。同时在药物领域，验证某一药物的药效也通常是从动物试验开始。因此从对比文件1公开的内容来看，复审请求人提出的“脑梗死药物研发领域不适宜用动物试验推定的”的观点对于芬戈莫德治疗脑梗死的小鼠实验推定到人体实验是不具有说服力的。最后针对复审请求人认为“对比文件1明确芬戈莫德对发病24小时以内不产生疗效，熟悉脑梗死临床困境的研发人员很难对对比文件1给予关注”的观点，在对比文件1的第104页左栏倒数5-1行给出的是T淋巴细胞在脑缺血开始的24小时之后侵入脑组织，并没有披露芬戈莫德对发病24小时以内不产生疗效，芬戈莫德能够缓解T淋巴细胞的浸入，为了防止T淋巴细胞的侵入，在24小时之前给予芬戈莫德也是合乎临床用药的原则。综上所述，复审请求人的观点不足以克服本申请权利要求的缺陷。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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