发明创造名称：包括N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺或其药学可接受的盐、溶剂化物或溶剂化盐的药物组合物
外观设计名称：
决定号：186332
决定日：2019-07-17
委内编号：1F251312
优先权日：2013-02-19
申请（专利）号：201480008103.0
申请日：2014-02-18
复审请求人：赫克萨尔股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张伟
合议组组长：姚张欢
参审员：田晓明
国际分类号：A61K9/16,A61K9/20,A61K9/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480008103.0，名称为“包括N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺或其药学可接受的盐、溶剂化物或溶剂化盐的药物组合物”的发明专利申请。申请人为赫克萨尔股份公司。本申请的申请日为2014年02月18日，优先权日为2013年02月19日，公开日为2015年10月14日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门2018年01月22日发出驳回决定，以不符合专利法第22条第3款为由驳回了本发明专利申请，驳回决定所依据的文本为2015年08月07日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文的说明书第1-191段、说明书摘要，2017年9月13日提交的权利要求第1-7项。
驳回决定认为：对比文件1（W2006/113649A1，公开日期2006年10月26日）公开了一种拉帕替尼的溶剂化物素片组合物及其制备方法，本领域技术人员根据实际制剂的需要，通过常规处方筛选实验即可确定常用的稀释剂种类、填充剂微晶纤维素的中值粒径等。在对比文件1的基础上获得该技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1-3、5、7不具备突出的实质性特点和显著的进步。关于申请人的意见陈述，驳回决定认为，对比文件1的拉帕替尼片剂能够解决本申请说明书所述的“在高速进行大规模生产过程中拉帕替尼或其药学上可接受的盐溶剂化物和溶剂化盐的药物组合物的片剂重量和片剂外观方面不产生大量缺陷”的技术问题。申请人没有提供任何定量数据证实辅料类型及含量的选择和微晶纤维素中值粒径的选择使得本申请获得了预料不到的技术效果。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种药物组合物，包括活性成分、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂和至少一种填料，其中：
所述活性成分是拉帕替尼或其药学可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐；
所述粘合剂选自明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的组合；
所述崩解剂选自羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮以及它们的组合；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、三硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸镁、山嵛酸钙、花生酸镁、花生酸钙以及它们的组合；
并且所述填料包括：相对于所述药物组合物的重量，含量为10-30wt％的微晶纤维素；以及相对于所述药物组合物的重量，含量为10-20wt％的至少一种选自甘露醇、磷酸氢钙、乳糖和淀粉的其他化合物；
所述微晶纤维素的中值粒径为50-100μm。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括：
相对于所述药物组合物的重量，含量为30-60wt％的拉帕替尼或其药学可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐；
相对于所述药物组合物的重量，含量为1-20wt％的选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素以及它们的组合的粘合剂；
相对于所述药物组合物的重量，含量为0.5-8wt％的选自羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠以及它们的组合的崩解剂；
相对于所述药物组合物的重量，含量为0.01-3wt％的选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸镁、山嵛酸钙、花生酸镁、花生酸钙以及它们的组合的润滑剂；以及
填料，包括：相对于所述药物组合物的重量，含量为10-30wt％的微晶纤维素；以及相对于所述药物组合物的重量，含量为10-20wt％的乳糖。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂或包衣片剂。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物为包衣片剂，其中所述包衣包括：纤维素、聚乙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和/或二氧化钛。
5. 一种根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物的制造方法，包括：
(a)使用所述粘合剂的水溶液作为制粒液体，将包括拉帕替尼或其药学可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐、所述填料和可选择的所述崩解剂的混合物制粒；
(b)将步骤(a)中得到的颗粒干燥；
(c)将干燥的颗粒与所述润滑剂和可选择的所述崩解剂混合；
条件是在步骤(a)和/或步骤(c)中加入所述崩解剂。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤(a)为高剪切湿法制粒。
7. 根据权利要求5或6所述的方法，其中将所述颗粒干燥至含水量为0.5-3wt％。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月04日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共2页6项）。
复审请求人的意见概述如下：1)对比文件1与本申请解决的技术问题不同；2)对比文件1仅使用了微晶纤维素，并未提到将两种填料组合物以及两种填料的含量，且对比文件1中的微晶纤维素的含量较高。对比文件1没有提及填料仅使用微晶纤维素可以解决本发明所要解决的技术问题；3)对比文件1也没有公开权利要求1所述微晶纤维素的中值粒径；4)本申请基于特定用量的活性成分与特定用量的粘合剂、崩解剂、润滑剂、由特定含量的微晶纤维素与其它填料组成的组合填料以及采用特定中值粒径的微晶纤维素，协调解决了“在高速进行大规模生产过程中拉帕替尼或其药学上可接受的盐溶剂化物和溶剂化盐的药物组合物的片剂重量和片剂外观方面不产生大量缺陷”的问题，上述7个参数对产品的性质具有决定性影响；和5)在大规模生产过程中成本和时间的增加或减少不是一个容易通过实验确定的物理参数，本申请无法提供详尽的实验数据加以验证。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1.一种药物组合物，包括活性成分、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂和至少一种填料，其中：
所述活性成分是拉帕替尼或其药学可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐，且相对于所述药物组合物的重量，所述拉帕替尼或其药学可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐的含量为30-60wt% ；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、轻丙基甲基纤维素以及它们的组合，且相对于所述药物组合物的重量，所述粘合剂的含量为1-20wt%；
所述崩解剂选自羧基乙酸淀粉钠、交联梭甲基纤维素钠以及它们的组合，且相对于所述药物组合物的重量，所述崩解剂的含量为0.5-8wt%；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸镁、山嵛酸钙、花生酸镁、花生酸钙以及它们的组合，且相对于所述药物组合物的重量，所述润滑剂的含量为0.01-3wt%；
并且所述填料包括:相对于所述药物组合物的重量，含量为10-30wt%的微晶纤维素；以及相对于所述药物组合物的重量，含量为10-20wt%的至少一种选自甘露醇、磷酸氢钙、乳糖和淀粉的其他化合物；
所述微晶纤维素的中值粒径为50-100μm。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：首先，对比文件1教导了至少一种稀释剂是微晶纤维素，还可以包括其它稀释剂。本领域的技术人员有动机将微晶纤维素和其它稀释剂组合使用，并相应调整微晶纤维素的用量。其次，对比文件1的药物组合物的原辅料组成、压片方法客观上决定了其能够解决本申请所述的可以有效的成本和时间的方式来制备的问题。再次，复审请求人没有提供任何定量数据证实辅料类型及含量的选择和微晶纤维素中值粒径的选择使得本申请获得了预料不到的技术效果。因此，辅料和微晶纤维素中值粒径的选择应视为常规选择。复审请求人以“生产成本和时间的增加或减少不是一个容易通过实验确定的物理参数”作为无法提供详尽的实验数据加以验证的说法不具有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定。对比文件1教导了至少一种稀释剂是微晶纤维素，还可以包括其它稀释剂。本领域的技术人员有动机将微晶纤维素和其它稀释剂组合使用，并相应调整微晶纤维素的用量。其次，对比文件1的药物组合物的原辅料组成、压片方法客观上决定了其能够解决本申请所述的可以有限成本和时间的方式来制备的问题。而且，复审请求人没有提供任何定量数据证实所述7个参数的选择使得本申请获得了预料不到的技术效果，因此辅料和微晶纤维素中值粒径的选择应视为常规选择。复审请求人以“生产成本和时间的增加或减少不是一个容易通过实验确定的物理参数”作为无法提供详尽的实验数据加以验证的说法，既不符合本领域技术常识，也不具有说服力。
复审请求人于2019年05月27日2次提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人的意见概述如下：
1) 对比文件1与本申请解决的技术问题是“提供一种可以以低成本和时间的方式制备的药物组合物，特别是可以进行高速大规模生产而且在生产过程中活性成分为拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐的药物组合物片剂重量和片剂外观方面不产生大量缺陷，药物组合物表现出预期的溶解行为”，而对比文件1解决的技术问题是“通过调整组合物成分及含量获得高的药物溶出度”；
2) 本申请采用了低含量的(10-30wt%)稀释剂微晶纤维素与适当量的其他填料的组合，而对比文件1仅是公开了填料包括但不限于乳糖、蔗糖、碳酸钙或微晶纤维素等，而且在所有实施例中仅使用了含量较高的（35-50%）微晶纤维素作为唯一的稀释剂，对比文件1没有提及填料仅使用微晶纤维素可以解决本发明所要解决的技术问题；
3) 对比文件1也没有公开权利要求1所述微晶纤维素的中值粒径；
4) 本申请基于特定用量的活性成分与特定用量的粘合剂、崩解剂、润滑剂、由特定含量的微晶纤维素与其它填料组成的组合填料以及采用特定中值粒径的微晶纤维素，协调解决了“在高速进行大规模生产过程中拉帕替尼或其药学上可接受的盐溶剂化物和溶剂化盐的药物组合物的片剂重量和片剂外观方面不产生大量缺陷”的问题，上述7个参数对产品的性质具有决定性影响；和
5) 在大规模生产过程中成本和时间的增加或减少不是一个容易通过实验确定的物理参数，本申请无法提供详尽的实验数据加以验证。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在提复审请求时提交了权利要求书替换页（共2页6项）。经审查，所述修改文本符合实施细则第61条第1款和专利法第33条的有关规定。因此，本决定所依据的审查文本为：2015年08月07日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文的说明书第1-91段、说明书摘要，和2018年05月04日提交的权利要求第1-6项。
2、关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1要求保护一种药物组合物。对比文件1 （W02006113649A1，公开日2006年10月26日）公开了一种素片组合物，包括活性成分拉帕替尼的溶剂化物5-85%、粘合剂2-11%（例如聚维酮）、崩解剂1-10%（例如羧基乙酸淀粉钠）、稀释剂10-70%（例如微晶纤维素）、润滑剂0.1-5%（例如硬脂酸镁），采用流化床制粒生产，在保持良好流动特性的同时，药物的溶出度也较高；可包薄膜衣，或进一步制成片剂、胶囊剂等剂型（参见说明书第17页第1-10和21-30行、第19页第13-21行、第21页第15-24行，和实施例1、3）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：1)权利要求1中的填料还包含特定量的选自乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉中至少一种的其他化合物，和2)权利要求1还限定了微晶纤维素的中值粒径。根据说明书记载的内容和本申请所要达到的技术效果，可以确定发明实际解决的技术问题是以有限的成本和时间的方式来提供表现出预期的溶解行为的药物组合物。
关于区别1)，对比文件1还教导了“本发明的口服药物组合物另还包含至少一种稀释剂。稀释剂或填充剂用来增加组合物的体积，使最终产物具有实用的尺寸或体积，例如对于片剂是适宜压制的实用尺寸。可以使用与活性成分相容、有利于流动性和溶出度的任何合适的稀释剂。示例性的稀释剂包括但不限于乳糖、蔗糖或糖粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、干淀粉、纤维素（包括微晶纤维素或硅化微晶纤维素）等。在一个实施方案中，至少一种稀释剂是微晶纤维素。至少一种稀释剂存在的范围以口服药物组合物的重量计为10-70%，优选35-50%，更优选40-46%”(参见说明书第18页第21行-第19页第11行)。而且，磷酸氢钙也是本领域常用的稀释剂。那么，本领域的技术人员有动机选择乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉（其它稀释剂）中的至少一种与微晶纤维素的组合作为对比文件1中的稀释剂，并通过常规处方筛选实验确定其它稀释剂的含量也是容易的。关于区别2)，本领域技术人员根据实际制剂的需要，通过常规处方筛选即可确定微晶纤维素的中值粒径。
综上，合议组认为，在对比文件1的基础上，结合本领域公知常识，本领域技术人员采用常规的处方筛选和工艺优化方法、判断标准，选择出适宜的辅料（组合）及其配比，获得如权利要求1的产品并合理预期其技术效果，是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同理，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护所述药物组合物的制造方法。对比文件1公开了提供用于制备片剂的方法，该方法包与稀释剂混合、加粘合剂制粒、与崩解剂和润滑剂混合、压片等步骤。与对比文件1相比，区别在于权利要求1是在步骤a)和或c)中加入崩解剂。然而，对比文件1也明确教导“可以在片剂制备工艺的两个阶段加入上述崩解剂。可以在制粒前将崩解剂加入到制粒混合物中。这种崩解剂被称为颗粒内崩解剂，因为它成为所制成的颗粒剂的组成部分。也可以在压制前将崩解剂加入到已成形颗粒中，制成压制混合物。这种崩解剂被称为颗粒外崩解剂，因为它不是颗粒的组成部分，而是在含颗粒混合物中”（参见说明书第18页第4-10行），而且本领域技术人员也熟知崩解剂内外加法是本领域常规方法。由此可见，在对比文件1的基础上，本领域技术人员采用常规的处方筛选和工艺优化方法、判断标准，选择出适宜的工艺步骤，是显而易见的，因此权利要求4不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5中限定的高速剪切制粒是常规的湿法制粒方法。因此，权利要求5相对于对比文件1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6对颗粒的含水量作了限定。本领域技术人员根据实际制剂的需要，通过常规处方筛选实验即可确定，因此权利要求6不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、关于复审请求人的相关意见陈述
合议组认为：
1）暂时认可请求人关于“发明实际解决的技术问题”的论述；
2）关于稀释剂及其组合，对比文件1教导填料包括但不限于乳糖、蔗糖、碳酸钙或微晶纤维素等。虽然，对比文件1实施例使用含量较高的（35-50%）微晶纤维素作为唯一的稀释剂，但是本领域技术人员熟知，这种示例的作用并非“教导本领域技术人员优选采用微晶纤维素作为唯一的稀释剂”。而且，可以肯定是，对比文件1制剂辅料做出了符合本领域技术常识的定义，例如“本发明的口服药物组合物还包括至少一种崩解剂。崩解剂在给药后发挥确保或促进组合物分解或崩解的功能，从而促进活性物质的溶出”、“本发明的口服药物组合物另还包含至少一种稀释剂。稀释剂或填充剂用来增加组合物的体积，使最终产物具有实用的尺寸或体积，例如对于片剂是适宜压制的实用尺寸…至少一种稀释剂存在的范围以口服药物组合物的重量计为10-70%”，根本没有教导稀释剂对药物崩解或溶出起关键作用，因此也不会存在“为了解决对比文件1所要解决的技术问题即通过调整组合物成分及含量获得高的药物溶出度教导本领域技术人员优选采用微晶纤维素作为唯一的稀释剂”、“最接近现有技术对比文件1明确教导了采用高含量要比采用低含量的微晶纤维素效果更理想，因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员为了实现更加理想的效果会进一步优化作为唯一稀释剂微晶纤维素在组合物中的含量”等不符合本领域技术常识的错误推论，没有任何证据表明对比文件1阻止本领域技术人施用微晶纤维素与甘露醇/乳糖等的稀释剂组合。
此外，对请求人不利的是，本申请使用了“较低”含量的微晶纤维素，但是也没有证明这种选择给整个技术方案带来了何种出人意料的技术效果。经计算，对比文件1中微晶纤维素的含量约占颗粒的46%、约占片剂的42%。而本申请30个实施例中，单用微晶纤维素时的含量占片剂的23%，微晶纤维素联用乳糖时的总含量占片剂的23%、32%、41%、45%。另外，没有数据表明单用微晶纤维素时与“微晶纤维素 稀释剂”组合时的效果不同，或者含量23%或45%的稀释剂使片剂产生了不同的技术效果。
综上，合议组认为，在对比文件1 的教导下，本领域的技术人员有动机选择乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉中的至少一种与微晶纤维素的组合作为对比文件1中的稀释剂，，并相应调整微晶纤维素的用量。关于中值粒径，本领域技术人员也会根据实际制剂的需要，通过常规处方筛选即可确定。尤其地，请求人声称的“本申请解决的技术问题是……片剂重量和片剂外观方面不产生大量缺陷……表现出预期的溶解行为”均没有得到必要证实。
3）关于“否需要定量数据对技术效果进行验证”，这取决于发明的具体状况和发明与现有技术水平的关联。首先，例如“片剂外观方面不产生大量缺陷”是指哪些方面、什么样的缺陷并获得了何种程度的改善？在没有明示的情况下，仅能视为符合相关药典或药品标准的要求而已。再例如，“预期的溶解行为”是速释还是缓释、是接近还是高于现有技术水平？均没有明示。在这种情况下，请求人若坚称“发明是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著进步”，则必须描述必要的实验数据加以证实。显然地，以“生产成本和时间的增加或减少不是一个容易通过实验确定的物理参数”作为无法提供详尽的实验数据加以验证的说法，既不符合本领域技术常识，也不具有说服力。
综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月22日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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