发明创造名称：包含Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂
外观设计名称：
决定号：185605
决定日：2019-07-29
委内编号：1F249847
优先权日：2013-04-26
申请（专利）号：201480023199.8
申请日：2014-04-25
复审请求人：美国印第安纳大学研究和技术公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：吴通义
参审员：陈龙飞
国际分类号：A61K31/405，A61K31/404，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：如果本领域技术人员根据现有技术和说明书中记载的内容，能预期权利要求的技术方案可以解决发明要解决的技术问题，即从说明书充分公开的内容中能得到或概括得出权利要求的技术方案，则权利要求能得到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480023199.8，名称为“包含Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂”的发明专利申请。申请人为美国印第安纳大学研究和技术公司。本申请的申请日为2014年04月25日，优先权日为2013年04月26日，公开日为2015年12月09日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月08日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1中涉及通式化合物，其中L1取代基包含了多个结构差别较大的取代基，由于化合物和酶之间存在特定的构效关系，本领域技术人员难以预期L1使得化合物结构差别较大时仍能够具有活性；此外，权利要求1中涉及“蛋白酪氨酸磷酸酶”，然而说明书中验证了对SHP2的活性，本领域技术人员难以预料对除SHP2之外的蛋白酪氨酸磷酸酶也有抑制活性。因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。由于类似的理由，权利要求2-4,6-8,11-12,16-18也得不到说明书的支持。权利要求2，5,9-10中要求对化合物的IC50值做出限定，然而所述数值与说明书中记载不一致，因此得不到说明书的支持不符合专利法第26条第4款的规定。驳回决定针对的文本是：2015年10月23日提交的说明书第1-228段，说明书附图图1-10，说明书摘要和摘要附图，2017年08月28日提交的权利要求第1-18项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)、蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)、蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)、蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)、蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)、胞质蛋白酪氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)、包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)、蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)、造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)、富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)、蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ、双特异性磷酸酶、牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)、VH1-样磷酸酶Z(VHZ)、MAP激酶磷酸酶5(MKP5)、蛋白磷酸酶CDC14A、包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)、痫蛋白、低分子量PTP(LMWPTP)和蛋白磷酸酶SSu72，该羟基吲哚羧酸为式(I)：
其中L1选自单键、-(C1-6烷基)-、-(C2-6链烯基)-、-(C0-6烷基)-(C3-6环烷基)-(C0-6烷基)-、邻苯基、间苯基、对苯基、3-7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫；
L2选自键，其中n为0-3；且
R1＝NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。
2. 权利要求1的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
3. 用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，其中该蛋白酪氨酸磷酸 酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)、蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)、蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)、蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)、蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)、胞质蛋白酪氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)、包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)、蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)、造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)、富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)、蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ、双特异性磷酸酶、牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)、VH1-样磷酸酶Z(VHZ)、MAP激酶磷酸酶5(MKP5)、蛋白磷酸酶CDC14A、包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)、痫蛋白、低分子量PTP(LMWPTP)和蛋白磷酸酶SSu72，该羟基吲哚羧酸为式(II)：
其中L1选自单键、-(C1-6烷基)-、-(C2-6链烯基)-、-(C0-6烷基)-(C3-6环烷基)-(C0-6烷基)-、邻苯基、间苯基、对苯基、3-7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫；且
R1＝NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。
4. 权利要求3的羟基吲哚羧酸，其为选自以下的式
5. 权利要求3的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
6. 用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)、蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)、蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)、蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)、蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)、胞质蛋白酪氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)、包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)、蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)、造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)、富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)、蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ、双特异性磷酸酶、牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)、VH1-样磷酸酶Z(VHZ)、MAP激酶磷酸酶5(MKP5)、蛋白磷酸酶CDC14A、包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)、痫蛋白、低分子量PTP(LMWPTP)和蛋白磷酸酶SSu72，该羟基吲哚羧酸为式(III)：
其中L1选自单键、-(C1-6烷基)-、-(C2-6链烯基)-、-(C0-6烷基)-(C3-6环烷基)-(C0-6烷基)-、邻苯基、间苯基、对苯基、3-7元单环芳族或脂族环、未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中所述取代选自氮、氧和硫；
n为0-3；且
R1＝NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。
7. 用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)、蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)、蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)、蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)、蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)、胞质蛋白酪氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)、包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)、蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)、造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)、富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)、蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ、双特异性磷酸酶、牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)、VH1-样磷酸酶Z(VHZ)、MAP激酶磷酸酶5(MKP5)、蛋白磷酸酶CDC14A、包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)、痫蛋白、低分子量PTP(LMWPTP)和蛋白磷酸酶SSu72，该羟基吲哚羧酸为式(IV)：
其中R1＝NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。
8. 权利要求7的羟基吲哚羧酸，其具有选自以下的式
9. 权利要求7的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
10. 权利要求7的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.2μM至小于1μM。
11. 用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)、蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)、蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)、蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)、蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)、胞质蛋白酪氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)、包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)、蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)、造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)、富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)、蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ、双特异性磷酸酶、牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)、VH1-样磷酸酶Z(VHZ)、MAP激酶磷酸酶5(MKP5)、蛋白磷酸酶CDC14A、包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)、痫蛋白、低 分子量PTP(LMWPTP)和蛋白磷酸酶SSu72，该羟基吲哚羧酸为式(V)：
其中R1＝NRaRb，其中Ra或Rb可各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、和未取代或取代的稠合5-12元芳族或脂族环体系，其中稠合的5-12元芳族或脂族环体系上的取代选自氮、氧和硫。
12. 权利要求11的羟基吲哚羧酸，该羟基吲哚羧酸为选自以下的式
13. 羟基吲哚羧酸，该羟基吲哚羧酸为式(VI)：
14. 权利要求13的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.2μM至0.7μM。
15. 权利要求13的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.20μM。
16. 权利要求1、3、6、7、11或13中任一项的羟基吲哚羧酸在制备用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的药物中的用途，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)，蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)，蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)，蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)，蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)，蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)，胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)，包含Src同 源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)，蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)，造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)，富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)，蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ，双特异性磷酸酶，牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)，VH1-样磷酸酶Z(VHZ)，MAP激酶磷酸酶5(MKP5)，蛋白磷酸酶CDC14A，包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)，痫蛋白，低分子量PTP(LMWPTP)，和蛋白磷酸酶SSu72。
17. 权利要求16的用途，其中所述羟基吲哚羧酸对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
18. 权利要求16的用途，其中所述羟基吲哚羧酸对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.2μM至0.7μM。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月12日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，在驳回决定针对的权利要求书基础上，根据权利要求4、8、12和说明书表1-5的相关化合物对权利要求1作进一步限定，删除权利要求2-3，6-7和11。请求人认为，说明书表5中显示了式VI化合物对不同蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制活性，其中所列出的酶对应于权利要求1中所要求的蛋白酪氨酸磷酸酶，式VI化合物是权利要求1中化合物的代表性示例，因此修改后的权利要求符合专利法第26条第4款的规定。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)、蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)、蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)、蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)、蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)、胞质蛋白酪氨酸磷酸酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)、包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)、蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)、造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)、富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)、蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ、双特异性磷酸酶、牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)、VH1-样磷酸酶Z(VHZ)、MAP激酶磷酸酶5(MKP5)、蛋白磷酸酶CDC14A、包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)、痫蛋白、低分子量PTP(LMWPTP)和蛋白磷酸酶SSu72，该羟基吲哚羧酸选自：
2. 权利要求1的羟基吲哚羧酸，其为选自以下的式
3. 权利要求2的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
4. 权利要求1的羟基吲哚羧酸，其具有选自以下的式
5. 权利要求4的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
6. 权利要求4的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.2μM至小于1μM。
7. 权利要求1的羟基吲哚羧酸，该羟基吲哚羧酸为选自以下的式
8. 权利要求1的羟基吲哚羧酸，该羟基吲哚羧酸为式(VI)：
9. 权利要求8的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.2μM至0.7μM。
10. 权利要求8的羟基吲哚羧酸，其对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.20μM。
11. 权利要求1的羟基吲哚羧酸在制备用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的药物中的用途，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶选自包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)，蛋白酪氨酸磷酸酶μ(PTPμ)，蛋白酪氨酸磷酸酶ε(PTPε)，蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)，蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)，蛋白酪氨酸磷酸酶γ(PTPγ)，胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)，包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)，蛋白酪氨酸磷酸酶H1(PTPH1)，造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)，富含纹状体的蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP)，蛋白酪氨酸磷酸酶PEZ，双特异性磷酸酶，牛痘H1-相关的磷酸酶(VHR)，VH1-样磷酸酶Z(VHZ)，MAP激酶磷酸酶5(MKP5)，蛋白磷酸酶CDC14A，包含泛素样结构域的CTD磷酸酶1(UBLCP1)，痫蛋白，低分子量PTP(LMWPTP)，和蛋白磷酸酶SSu72。
12. 权利要求11的用途，其中所述羟基吲哚羧酸对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值小于1μM。
13. 权利要求11的用途，其中所述羟基吲哚羧酸对包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)具有的IC50值为0.2μM至0.7μM。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1和4中有部分化合物结构不清楚。修改后的权利要求1-13得不到说明书的支持，权利要求中还限定了除SHP2之外的其他种类蛋白酪氨酸磷酸酶，表4中11c-10的IC50值大于20?M，表5中式VI化合物对PTPα，PTPε的IC50位大于20?M或大于100?M，表1，表2和表4中均有部分化合物的IC50值大于1?M，并非申请人所述的小于1?M，因此坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月22日向复审请求人发出复审通知书，指出：对于权利要求11的化合物来说，除式VI化合物之外，本申请说明书中仅验证了对SHP2抑制活性，而未验证对其他PTP的抑制活性，而化合物VI与其他化合物在结构上也存在一定的区别，因此基于式VI化合物的活性也无法预期其他化合物也有相同的抑制活性，另一方面而对于式VI化合物也并未验证其对权利要求11所列所有酶的抑制活性，因此本领域技术人员无法预期权利要求11的化合物对那些酶具有抑制活性。同理，权利要求12-13也得不到说明书的支持。此外，权利要求3中涉及到3个化合物的IC50值，与说明书记载不一致，因此得不到说明书支持。
复审请求人于2019年05月06日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的修改替换页，在复审通知书针对的权利要求书基础上，删除权利要求2-3和12-13，将权利要求11中蛋白酪氨酸磷酸酶限定为SHP2，并修改了相应权利要求的编号。请求人认为所述修改克服了得不到说明书支持的缺陷。修改后的权利要求9（复审通知书针对的权利要求11）如下：
“9. 权利要求1的羟基吲哚羧酸在制备用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的药物中的用途，其中该蛋白酪氨酸磷酸酶为包含Src同源-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月06日提交了权利要求书的修改替换页。经审查，所作的修改符合专利法第33条的规定和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审决定针对的文本为：2015年10月23日国际申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-228段，说明书附图图1-10，说明书摘要和摘要附图，以及2019年05月06日提交的权利要求1-9项。
专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，说明书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
如果本领域技术人员根据现有技术和说明书中记载的内容，能预期权利要求的技术方案可以解决发明要解决的技术问题，即从说明书充分公开的内容中能得到或概括得出权利要求的技术方案，则权利要求能得到说明书的支持。
权利要求1请求保护用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的羟基吲哚羧酸，并具体限定了蛋白酪氨酸磷酸酶可选自多种具体的酶，羟基吲哚羧酸可选自具体的化合物，具体技术方案参见前文。
驳回决定和前置意见中认为，通式化合物的L1可选的范围过大，本领域技术人员无法预期各种结构的化合物均可以达到本发明的目的；蛋白酪氨酸磷酸酶可选自多种具体的酶，而说明书中仅验证了式VI化合物之外的大部分化合物对SHP2的抑制活性，不能预料这些化合物对所有的酶都有抑制活性。
修改后的权利要求1删除了化合物通式以及包括L1在内的各取代基定义，取而代之的是选自说明书表1-5中的40个具体化合物。由说明书记载可知，实验中对这些化合物抑制SHP2的活性做了测定，并将其IC50值记载在上述表格中，本领域技术人员基于说明书的记载能够清楚地预期这些化合物具有对蛋白酪氨酸磷酸酶，尤其是对SHP2具有抑制作用。说明书中还记载了对式VI化合物抑制LYP等其他蛋白酪氨酸磷酸酶的活性进行测定，并将各IC50值记载在表5中，本领域技术人员对式VI化合物对各种酶的抑制活性也有清楚的预期。另一方面，由于权利要求1是产品权利要求，其保护的是化合物本身，而非其制药用途，在说明书中已验证了上述化合物至少可以抑制SHP2活性的基础上，本领域技术人员能够对这些化合物的用途有基本的预期。
前置意见中还认为权利要求1中第16和19个化合物，以及权利要求4中的第12和16个化合物中“CF3”印刷不清楚，不能确认其化合物的结构。然而根据说明书表格中对上述化合物取代基的记载，以及本领域的一般常识，本领域技术人员能够确认该取代基为CF3，否则将与一般常识相悖。
前置意见中还认为表1和表4中分别有化合物的IC50值大于20?M，因此认为无法认定其具有抑制活性。然而根据说明书第0047段的记载，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的IC50约为0.2-100?M，包括约2 -56?M，包括约4.5-20?M。由此可见根据本申请的理解，2-100?M以内均可认为化合物对蛋酪氨酸磷酸酶具有抑制活性，其中 4.5-20?M表示本申请优选的范围。在表1和表4中有个别化合物IC50值大于20?M，有可能是测量范围导致其具体数值无法显示，其数值大于20也仅仅表示并非本申请优选范围之内的化合物，并不能表示其必然没有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。综上，权利要求1是清楚的，并能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。权利要求2（即驳回决定针对的权利要求8、前置意见中针对的原权利要求4）涉及具体的化合物，基于与权利要求1相同的意见，权利要求2是清楚的，并能够得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求3-4分别要求对IC50值进一步限定为小于1，以及0.2-1?M。驳回和前置意见中认为表1,2,4中的大部分化合物IC50值均大于1?M，因此权利要求3或4引用权利要求2时，其中有部分化合物来自表1,2,4且IC50值大于1?M，因此得不到说明书支持。对此，合议组认为，权利要求3-4是根据IC50值对权利要求2中的众多化合物作进一步限定，即从权利要求2中优选IC50值满足附加技术特征限定的那部分化合物，因此与说明书记载并无矛盾，能够得到说明书的支持。
权利要求5（即驳回决定针对的权利要求12，前置意见中针对的原权利要求7）涉及具体的化合物，基于与权利要求1相同的意见，权利要求5能够得到说明书支持，符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求6-8（即驳回决定中针对文本中的权利要求13-15）在驳回决定中并未提及，前置意见中认为表5记载了式VI对各蛋白酪氨酸磷酸酶的IC50值，其中对于PTPα、PTPε的IC50值记载为大于20和大于100，故无法认定其具有活性；对此，合议组认为，说明书中记载了对式VI化合物抑制LYP等其他蛋白酪氨酸磷酸酶的活性进行测定，并将各IC50值记载在表5中，本领域技术人员对式VI化合物对各种酶的抑制活性也有清楚的预期。另一方面，由于权利要求6是产品权利要求，其保护的是化合物本身，而非其制药用途，在说明书中已验证了上述化合物至少可以抑制SHP2等多个蛋白酪氨酸磷酸酶活性的基础上，本领域技术人员能够对这些化合物的用途有基本的预期。权利要求7-8是对式VI化合物的IC50值作进一步限定，与说明书记载并无矛盾，能够得到说明书的支持。
权利要求9涉及权利要求1中的羟基吲哚羧酸的制药用途。驳回决定、前置意见以及复审通知书中指出其蛋白酶酪氨酸磷酸酶包含多种酶，而说明书中仅验证了除式VI化合物之外的其他化合物对SHP2的抑制活性，此外表5中式VI化合物对PTPα，PTPε的IC50位大于20?M或大于100?M，不能预期式VI化合物对PTPα，PTPε具有抑制活性，因此不能预期这些化合物对所列出的所有具体的蛋白酪氨酸磷酸酶均有抑制活性。请求人在答复复通时将除SHP2酶之外的其他蛋白酪氨酸磷酸酶删除，从而克服了上述缺陷。
此外，驳回决定中针对的驳回文本中权利要求2-3,6-7和11分别涉及通式I、II、III、IV和V化合物，在提交复审请求时已被删除，因此驳回决定中涉及上述权利要求不符合专利法第26条第4款规定的缺陷已被克服。
复审通知书中针对的提交复审请求时权利要求书中的权利要求2-3和12-13，在答复复审通知书时已被删除，因此复审通知书中涉及上述权利要求不符合专利法第26条第4款规定的缺陷已被克服。
综上，驳回决定、前置意见和复审通知书中所指出的本申请权利要求得不到说明书支持的缺陷已被克服，因此作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月08日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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