发明创造名称：用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
外观设计名称：
决定号：185443
决定日：2019-07-31
委内编号：1F281732
优先权日：2006-02-22
申请（专利）号：201410312545.6
申请日：2007-02-22
复审请求人：曼金德公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：雷耀龙
合议组组长：韦轶
参审员：孙镜沂
国际分类号：A61K47/22，A61K9/16，A61K9/14，A61K38/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果该发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，无法显而易见地将该区别特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410312545.6，名称为“用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法”的发明专利申请。该申请是申请号为 200780006438.9的发明专利申请的分案申请。申请人为曼金德公司。本申请的申请日为2007年02月22日，优先权日为2006年02月22日，公开日为2015年03月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月23日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请。驳回决定引用如下对比文件：
对比文件1：US6444226B1，公开日：2002年09月03日；
对比文件2：屠锡德等主编，《药剂学》，人民卫生出版社，2004年03月第3版第2次印刷，公开日：2002年10月31日。
驳回决定所依据的文本为：分案申请提交日2014年07月02日提交的说明书第1-143段（第1-23页）；说明书附图图1、图2A-2E、图3、图4A-4F、图5A-5E,图6A-6B、图7A-7K、图8-9、图10A-10B；2014年12月23日提交的说明书摘要；2017年09月12日提交的权利要求第1-29项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种制备具有优化的气动性能的组合物的方法，所述组合物包含二酮哌嗪干燥粉末，所述方法包括步骤：
在受控温度下从溶液中沉淀富马酰基二酮哌嗪以形成颗粒；
对所述颗粒加载肽或蛋白质活性剂；
基于所述温度选择干燥方法；和
干燥所述颗粒，
其中当所述受控温度为约15-18℃时，所选的干燥方法是喷雾干燥。
2. 如权利要求1的方法，其中所述受控温度约为17℃。
3. 如权利要求1的方法，其中所述活性剂选自胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素1-34、甲状旁腺激素的生物活性片段、奥曲肽、亮丙瑞林和RSV肽、非氨酯、大麻素拮抗剂和/或激动剂、蕈毒碱性拮抗剂和/或激动剂、肝素、低分子量肝素、色甘酸、西地那非、伐地那非、他达拉非、生长激素、齐多夫定、去羟肌苷、粒细胞菌落刺激因子、拉莫三嗪、绒毛膜促性释放因子、黄体生成释放激素、β-半乳糖苷酶、GLP-1、促胰岛素分泌肽1-4、脑肠肽、以及它们的片段。
4. 如权利要求3的方法，其中所述活性剂是胰岛素或其类似物。
5. 如权利要求4的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约3-50％。
6. 如权利要求5的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约7-19％。
7. 如权利要求6的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约11％。
8. 如权利要求6的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约15％。
9. 由权利要求1-8中任意一项的方法制造的干燥粉末。
10. 如权利要求9的干燥粉末，其用于制造将胰岛素输送至需要的患者的药物。
11. 一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法，包括步骤：
提供富马酰基二酮哌嗪溶液；
提供肽或蛋白质活性剂溶液；
形成二酮哌嗪颗粒；和
将二酮哌嗪颗粒与活性剂溶液结合；然后
通过喷雾干燥去除溶剂以得到干燥粉末，
其中所述干燥粉末与通过冷冻干燥去除溶剂得到的干燥粉末相比具有改善的药物性质。
12. 如权利要求11的方法，其中所述改善的药物性质选自改善的活性剂稳定性、提高的粉末密度以及改善的干燥粉末气动性能。
13. 如权利要求11的方法，其中所述活性剂选自胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素1-34、甲状旁腺激素的生物活性片段、奥曲肽、亮丙瑞林和RSV肽、非氨酯、大麻素拮抗剂和/或激动剂、蕈毒碱性拮抗剂和/或激动剂、肝素、低分子量肝素、色甘酸、西地那非、伐地那非、他达拉非、生长激素、齐多夫定、去羟肌苷、粒细胞菌落刺激因子、拉莫三嗪、绒毛膜促性释放因子、黄体生成释放激素、β-半乳糖苷酶、GLP-1、促胰岛素分泌肽1-4、脑肠肽、以及它们的片段。
14. 如权利要求13的方法，其中所述活性剂是胰岛素或其类似物。
15. 如权利要求14的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约3-50％。
16. 如权利要求15的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约7-19％。
17. 如权利要求16的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约11％。
18. 如权利要求16的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约15％。
19. 如权利要求11的方法，其中所述改善的药物性质是改善的颗粒的活性剂的稳定性。
20. 如权利要求11的方法，其中所述改善的药物性质是改善的颗粒的气动性能。
21. 如权利要求11的方法，其中所述改善的药物性质是增大的粉末密度。
22. 如权利要求20的方法，其中所述气动性能通过基于药盒填充量的可吸入分数百分比来测定。
23. 如权利要求22的方法，其中可吸入分数百分比大于约40％。
24. 如权利要求22的方法，其中可吸入分数百分比大于约50％。
25. 如权利要求22的方法，其中可吸入分数百分比大于约60％。
26. 根据权利要求11的方法制备的干燥粉末。
27. 如权利要求26的干燥粉末，其中所述活性剂是胰岛素或其类似物。
28. 一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法，包括步骤：
在溶液中提供富马酰基二酮哌嗪；
形成包含二酮哌嗪的颗粒的步骤；
对所述颗粒加载肽或蛋白质活性剂；和
通过喷雾干燥去除溶剂以得到干燥粉末，
其中所述干燥粉末与通过冷冻干燥去除溶剂得到的干燥粉末相比具有改善的药物性质。
29. 有效量的如权利要求26的干燥粉末在制造药物中的应用，所述药物用于将胰岛素输送到需要的患者。”
驳回决定认为：（1） 权利要求1要求保护一种制备具有优化的气动性能的组合物的方法，对比文件1公开了一种药物制备方法，利用酸碱沉淀法将活性剂包被在二酮哌嗪微粒中，即将含有酸性侧链的二酮哌嗪溶解在碳酸氢钠或其他碱性溶液中，加入活性剂溶液或混悬液，加入酸来沉淀制备微粒。权利要求1与对比文件1相比，区别在于，权利要求1中限定在受控温度下从溶液中沉淀富马酰基二酮哌嗪，对所述颗粒加载肽或蛋白质活性剂，基于所述温度选择干燥方法和干燥颗粒的步骤，并限定了受控温度以及相应的干燥方法。发明实际解决的技术问题是：如何改善颗粒的气动性能。对比文件1还公开了微粒以干燥的状态储存，并具体制备了胰岛素二酮哌嗪颗粒肺部吸入给药，还公开了在一个可替换的实施方案中，制备或提供二酮哌嗪微粒的含水混悬液，向其中加入活性剂溶液，然后将混悬液冻干即可得到具有活性成分包衣的二酮哌嗪微粒，对比文件2公开了干粉吸入性气雾剂的药物粒子大小是吸入性气雾剂的关键，一般认为理想的药物粒径为0.5-8μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出，药物的粉碎常采用流能磨进行，2-3μm是这种干粉粉碎的极限，采用喷雾干燥的方法，可得到更小的粒径，对比文件1和对比文件2给出了在干燥颗粒时可以采用冷冻干燥或喷雾干燥的方法的技术启示。因此，本领域技术人员可以根据活性剂的性质以及想要沉淀获得的颗粒的质量要求如粒径、形态等，筛选该步骤的受控温度，属于本领域的常规选择，同时为了获得良好的气动性能的颗粒，本领域技术人员也有动机选择喷雾干燥作为干燥方法。因此权利要求1不具备创造性。（2）权利要求11和28分别请求保护一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法。基于和评述权利要求1相同的理由，本领域技术人员有动机尝试使用喷雾干燥法代替冷冻干燥法制备富马酰二酮哌嗪活性粉末，在此基础上，本领域技术人员也能够容易地预期使用该方法必然会带来各种药物性质的改善。因此权利要求11和28不具备创造性。（3）从属权利要求2-3、12-13、19-25所进一步限定的附加技术特征或者为对比文件1所公开，或者对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求2-3、12-13、19-25也不具备创造性。（4）由于所引用的方法不具备创造性，由该方法所制备的权利要求9-10、26的干燥粉末也不具备创造性，进一步地，权利要求29的所述干燥粉末的应用对所属领域的技术人员来说也是显而易见的，因此权利要求29也不具备创造性。
申请人曼金德公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月07日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页33项权利要求），修改主要为将部分独立权利要求中颗粒加载的活性剂限定为胰岛素或其类似物，修改了其他与活性剂相关的权利要求，并新增了6项权利要求，对粉末密度进行了限定。复审请求人认为：对比文件1仅仅提到一种干燥方法，没有公开或教导在特定受控温度下采用喷雾干燥方法，而且对比文件2也没有这样的启示。此外，与冷冻干燥相比，喷雾干燥获得的颗粒在稳定性、体积密度和振实密度、平均可吸入分数方面具有改善的性质。 复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种制备具有优化的气动性能的组合物的方法，所述组合物包含二酮哌嗪干燥粉末，所述方法包括步骤：
在受控温度下从溶液中沉淀富马酰基二酮哌嗪以形成颗粒；
对所述颗粒加载胰岛素或其类似物；
基于所述温度选择干燥方法；和
干燥所述颗粒，
其中当所述受控温度为约15-18℃时，所选的干燥方法是喷雾干燥。
2. 如权利要求1的方法，其中所述受控温度约为17℃。
3. 如权利要求1的方法，其中所述活性剂是胰岛素。
4. 如权利要求3的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约3-50％。
5. 如权利要求4的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约7-19％。
6. 如权利要求5的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约11％。
7. 如权利要求5的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约15％。
8. 由权利要求1-7中任意一项的方法制造的干燥粉末。
9. 如权利要求8的干燥粉末，其用于制造将胰岛素输送至需要的患者的药物。
10. 一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法，包括步骤：
提供富马酰基二酮哌嗪溶液；
提供胰岛素或其类似物溶液；
形成二酮哌嗪颗粒；和
将二酮哌嗪颗粒与胰岛素或其类似物溶液结合；然后
通过喷雾干燥去除溶剂以得到干燥粉末，
其中所述干燥粉末与通过冷冻干燥去除溶剂得到的干燥粉末相比具有改善的药物性质。
11. 如权利要求10的方法，其中所述改善的药物性质选自改善的活性剂稳定性、提高的粉末密度以及改善的干燥粉末气动性能。
12. 如权利要求10的方法，其中所述活性剂是胰岛素。
13. 如权利要求12的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约3-50％。
14. 如权利要求13的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约7-19％。
15. 如权利要求14的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约11％。
16. 如权利要求14的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约15％。
17. 如权利要求10的方法，其中所述改善的药物性质是改善的颗粒的活性剂的稳定性。
18. 如权利要求10的方法，其中所述改善的药物性质是改善的颗粒的气动性能。
19. 如权利要求10的方法，其中所述改善的药物性质是增大的粉末密度。
20. 如权利要求18的方法，其中所述气动性能通过基于药盒填充量的可吸入分数百分比来测定。
21. 如权利要求20的方法，其中可吸入分数百分比大于约40％。
22. 如权利要求20的方法，其中可吸入分数百分比大于约50％。
23. 如权利要求20的方法，其中可吸入分数百分比大于约60％。
24. 根据权利要求10的方法制备的干燥粉末。
25. 如权利要求24的干燥粉末，其中所述活性剂是胰岛素或其类似物。
26. 一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法，包括步骤：
在溶液中提供富马酰基二酮哌嗪；
形成包含二酮哌嗪的颗粒的步骤；
对所述颗粒加载肽或蛋白质活性剂；和
通过喷雾干燥去除溶剂以得到干燥粉末，
其中所述干燥粉末与通过冷冻干燥去除溶剂得到的干燥粉末相比具有改善的药物性质。
27. 有效量的如权利要求24的干燥粉末在制造药物中的应用，所述药物用于将胰岛素输送到需要的患者。
28. 如权利要求26的方法，其中所述改善的药物性质是增大的粉末密度。
29. 如权利要求28的方法，其中所述增大的粉末密度是通过冷冻干燥去除溶剂获得的干燥粉末的密度的1.7-2.3倍。
30. 如权利要求19或28的方法，其中所述增大的粉末密度包括增大的震实密度。
31. 如权利要求30的方法，其中所述增大的粉末密度包括增大的体积密度。
32. 如权利要求30的方法，其中所述增大的震实密度是0.25-0.30g/cc。
33. 如权利要求31的方法，其中所述增大的体积密度是0.15-0.20g/cc。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年05月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，修改后的权利要求26没有限定申请人所述的在特定的受控温度下采用喷雾干燥，因此基于和驳回决定相同的理由，权利要求26仍然不具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年11月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求10请求保护一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法。权利要求10与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求10采用了喷雾干燥的方法制备粉末，所述粉末的药物性质得到改善。然而，对比文件2公开了干粉吸入性气雾剂的药物粒子大小是吸入性气雾剂的关键。一般认为理想的药物粒径为0.5-8μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出。药物的粉碎常采用流能磨进行，2-3μm是这种干粉粉碎的极限。采用喷雾干燥的方法，可得到更小的粒径（参见第905页）。由此可见，本领域技术人员已经公知喷雾干燥也是制备吸入粉雾剂的常用技术手段之一，而其能够获得更适合的药物粉末粒径，即能够改善粉末的药物性质。因此，本领域技术人员在对比文件1公开的技术方案的基础上，结合对比文件2所公开的内容，有动机尝试用喷雾干燥替代冷冻干燥制备二酮哌嗪活性剂粉末，并且也能够显而易见地预期到使用该方法所必然带来的各种药物性质的改善。因此，权利要求10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。由于胰岛素也属于肽或蛋白质的范畴，因此基于和评述权利要求10相同的理由，权利要求26和27同样不具备创造性。（2）权利要求11-23、28-33进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1所公开，或者对本领域技术人来说是容易获知的，或者通过简单的实验就可以实现，在其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求11-23、28-33同样不具备创造性。（3）在所述的干燥粉末制备方法不具备创造性的前提下，获得由该方法制备得到的干燥粉末也是显而易见的，因此权利要求24-25不具备不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年04月29日提交了复审无效宣告程序意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页35项权利要求），所作修改为：进一步限定了原权利要求10和26中形成颗粒的步骤是在约15-18℃的受控温度下沉淀来实现的，而且限定了在该受控温度下的干燥方法为喷雾干燥。同时添加了新的从属权利要求9-10，并重新调整了权利要求的编号。复审请求人在意见陈述书中认为：本领域普通技术人员不知道在某一具体的温度下应该采用喷雾干燥还是冷冻干燥，现有技术也没有提供相应的技术启示，而且与冷冻干燥相比，喷雾干燥获得颗粒具有改善的性质。因此本申请的技术方案具备创造性。复审请求人新修改的权利要求如下：
“1. 一种制备具有优化的气动性能的组合物的方法，所述组合物包含二酮哌嗪干燥粉末，所述方法包括步骤：
在受控温度下从溶液中沉淀富马酰基二酮哌嗪以形成颗粒；
对所述颗粒加载胰岛素或其类似物；
基于所述温度选择干燥方法；和
干燥所述颗粒，
其中当所述受控温度为约15-18℃时，所选的干燥方法是喷雾干燥。
2. 如权利要求1的方法，其中所述受控温度约为17℃。
3. 如权利要求1的方法，其中所述活性剂是胰岛素。
4. 如权利要求3的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约3-50％。
5. 如权利要求4的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约7-19％。
6. 如权利要求5的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约11％。
7. 如权利要求5的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约15％。
8. 由权利要求1-7中任意一项的方法制造的干燥粉末。
9. 如权利要求8的干燥粉末，其具有0.25-0.30g/cc的震实密度。
10. 如权利要求8的干燥粉末，其具有0.15-0.20g/cc的体积密度。
11. 如权利要求8的干燥粉末，其用于制造将胰岛素输送至需要的患者的药物。
12. 一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法，包括步骤：
提供富马酰基二酮哌嗪溶液；
提供胰岛素或其类似物溶液；
通过在约15-约18℃的受控温度下从所述富马酰基二酮哌嗪溶液中沉淀富马酰基二酮哌嗪以形成二酮哌嗪颗粒；和
将二酮哌嗪颗粒与胰岛素或其类似物溶液结合；然后
通过在所述受控温度下喷雾干燥去除溶剂以得到干燥粉末，
其中所述干燥粉末与通过冷冻干燥去除溶剂得到的干燥粉末相比具有改善的药物性质。
13. 如权利要求12的方法，其中所述改善的药物性质选自改善的活性剂稳定性、提高的粉末密度以及改善的干燥粉末气动性能。
14. 如权利要求12的方法，其中所述活性剂是胰岛素。
15. 如权利要求14的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约3-50％。
16. 如权利要求15的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约7-19％。
17. 如权利要求16的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约11％。
18. 如权利要求16的方法，其中所述胰岛素占干燥粉末制剂的重量比为约15％。
19. 如权利要求12的方法，其中所述改善的药物性质是改善的颗粒的活性剂的稳定性。
20. 如权利要求12的方法，其中所述改善的药物性质是改善的颗粒的气动性能。
21. 如权利要求12的方法，其中所述改善的药物性质是增大的粉末密度。
22. 如权利要求20的方法，其中所述气动性能通过基于药盒填充量的可吸入分数百分比来测定。
23. 如权利要求22的方法，其中可吸入分数百分比大于约40％。
24. 如权利要求22的方法，其中可吸入分数百分比大于约50％。
25. 如权利要求22的方法，其中可吸入分数百分比大于约60％。
26. 根据权利要求12的方法制备的干燥粉末。
27. 如权利要求26的干燥粉末，其中所述活性剂是胰岛素或其类似物。
28. 一种制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法，包括步骤：
在溶液中提供富马酰基二酮哌嗪；
通过在约15-约18℃的受控温度下从所述溶液中沉淀富马酰基二酮哌嗪以形成包含二酮哌嗪的颗粒的步骤；
对所述颗粒加载肽或蛋白质活性剂；和
通过在所述受控温度下喷雾干燥去除溶剂以得到干燥粉末，
其中所述干燥粉末与通过冷冻干燥去除溶剂得到的干燥粉末相比具有改善的药物性质。
29. 有效量的如权利要求26的干燥粉末在制造药物中的应用，所述药物用于将胰岛素输送到需要的患者。
30. 如权利要求28的方法，其中所述改善的药物性质是增大的粉末密度。
31. 如权利要求30的方法，其中所述增大的粉末密度是通过冷冻干燥去除溶剂获得的干燥粉末的密度的1.7-2.3倍。
32. 如权利要求21或30的方法，其中所述增大的粉末密度包括增大的震实密度。
33. 如权利要求32的方法，其中所述增大的粉末密度包括增大的体积密度。
34. 如权利要求32的方法，其中所述增大的震实密度是0.25-0.30g/cc。
35. 如权利要求33的方法，其中所述增大的体积密度是0.15-0.20g/cc。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月29日提交了复审无效宣告程序意见陈述书，同时还提交了权利要求书全文替换页（共3页35项权利要求），经审查，所述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所针对的审查文本如下：分案申请提交日2014年07月02日提交的说明书第1-143段（第1-23页）；说明书附图图1、图2A-2E、图3、图4A-4F、图5A-5E,图6A-6B、图7A-7K、图8-9、图10A-10B；2014年12月23日提交的说明书摘要；2019年04月29日提交的权利要求第1-35项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果该发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，无法显而易见地将该区别特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
具体到本发明，权利要求1请求保护一种制备具有优化的气动性能的组合物的方法。对比文件1公开了一种药物制备方法，并具体公开了利用酸碱沉淀法制备包被活性剂的二酮哌嗪微粒：即将二酮哌嗪溶解在酸性溶液中（即提供二酮哌嗪溶液），加入活性剂溶液（即提供活性剂溶液），加入碱性溶液沉淀制备微粒（即形成二酮哌嗪颗粒和将二酮哌嗪与活性剂结合）。在一个可替换的实施方案中，制备或提供二酮哌嗪微粒的混悬液，典型地是含水混悬液，然后向其加入活性剂溶液,将混悬液冻干即可生产具有活性成分包衣的二酮哌嗪微粒（冻干是一种干燥去除溶剂的方法，即隐含公开了去除溶剂以得到干燥粉末）。所述二酮哌嗪是富马酰基二酮哌嗪，活性剂是胰岛素（参见说明书第9栏第24-40行，第9栏第63行-第10栏第4行，第10栏第59-67行）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1中形成颗粒的步骤是通过在约15-18℃的受控温度下沉淀来实现的，而且限定了在该受控温度下的干燥方法为喷雾干燥。而对比文件2公开了干粉吸入性气雾剂的药物粒子大小是吸入性气雾剂的关键。一般认为理想的药物粒径为0.5-8μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出。药物的粉碎常采用流能磨进行，2-3μm是这种干粉粉碎的极限。采用喷雾干燥的方法，可得到更小的粒径（参见第905页）。然而，虽然对比文件1也公开了通过碱性溶液沉淀制备微粒，对比文件2给出了通过喷雾干燥方法来干燥颗粒。但是对比文件1并给未出在15-18℃的受控温度下沉淀来形成颗粒的启示，而且对比文件2既没有给出在不同的温度下选择不同干燥方法的启示，更没有给出可以在15-18℃的受控温度下通过喷雾干燥来干燥所述的颗粒的启示。因此，本领域的技术人员在对比文件1和2所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，无法显而易见地选择所述具体的温度来沉淀以形成颗粒，更无法基于所述的温度去显而易见地想到采用喷雾干燥来替换冷冻干燥来干燥所述颗粒。而且根据本申请说明书的记载，对于在15-18℃的受控温度下沉淀得到的颗粒，与冷冻干燥相比，喷雾干燥获得颗粒无论是在稳定性、体积密度和震实密度、平均可吸入份数方面均获得极大的改善（参见图2B、4A、4B、7A、7B、9、10A、10B,表5），而这样的效果根据对比文件1和2以及本领域的公知常识是无法预期得到的。因此权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于相同的理由，权利要求12和28同样具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-11直接或间接引用了权利要求1，权利要求13-27、29直接或间接引用了权利要求12，权利要求30-35直接或间接引用了权利要求28，在权利要求1、12和28具备创造性的基础上，权利要求2-11、13-27、29-35同样具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定认为：对于本领域技术人员来说，根据活性剂的性质以及想到沉淀获得的颗粒的质量要求如粒径、形态等，有动机筛选沉淀步骤的受控温度，同时为了获得良好的气动性能的颗粒，本领域技术人员也有动机选择喷雾干燥作为干燥方法。
基于和上述相同的理由，本领域的技术人员在对比文件1和2所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，无法显而易见地选择所述具体的温度来沉淀以形成颗粒，更无法基于所述的温度去显而易见地想到采用喷雾干燥来替换冷冻干燥来干燥所述颗粒。
前置审查意见和复审通知书认为：复审请求人提交的权利要求10以及权利要求26所要求保护的制备具有改善的药物性质的干燥粉末药物的方法并未限定在特定受控温度下采用喷雾干燥方法，因此在对比文件1和2所公开内容的基础上，本领域技术人员有动机使用喷雾干燥的方法替换冷冻干燥。
复审请求人在答复复审通知书所提交的权利要求替换页中，通过修改已经克服了前置审查意见和复审通知书所指出的缺陷。
基于上述审查意见，合议作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年01 月23 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对文本的的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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