发明创造名称：一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法
外观设计名称：
决定号：185579
决定日：2019-08-01
委内编号：1F263240
优先权日：
申请（专利）号：201510882800.5
申请日：2015-12-07
复审请求人：东北制药集团股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李亚林
合议组组长：侯曜
参审员：胡杨
国际分类号：C07D0317/66
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：?发明实际解决的技术问题应当与区别特征达到的技术效果相匹配，该技术效果应当是本领域的技术人员能够确定的、区别技术特征在客观上带来的效果。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510882800.5，名称为“一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法”的发明专利申请(下称本申请)。申请人为东北制药集团股份有限公司。本申请的申请日为2015年12月07日，公开日为2016年02月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月09日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-8不具有专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2015年12月07日提交的说明书摘要、说明书第1-7页、摘要附图、说明书附图第1页；2018年02月07日提交的权利要求第1-8项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将稀硝酸加入反应罐中升温；所述升温达到的温度为50-60℃；
(2)向上述反应罐中缓慢滴加1,2-亚甲二氧基苯，同时剧烈搅拌，滴加完毕后保温；
(3)降温后过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，真空干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯；
(4)将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中，升温，通入氢气，反应结束后滤除催化剂，减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯胺；
在步骤(1)中，所述的稀硝酸浓度为20％-25％；
所述的1,2-亚甲二氧基苯与硝酸的摩尔比1:2.0-3；
在步骤(2)中，所述的缓慢滴加的速度为0.3-0.4g/min；所述剧烈搅拌的速度为400-600r/min；所述的保温时间为0.5小时；
在步骤(3)中，所述降温至温度范围为15-25℃；所述干燥为在40℃真空0.09MPa下进行干燥；
在步骤(4)中，所述的通氢为在一定压力下持续通氢反应，然后间歇通氢至氢气压不变为止；所述持续通氢的压力为2.5-3.5MPa；在步骤(4)中，所述的反应溶剂选自乙醇；在步骤(4)中，所述升温达到的温度为50-90℃；所述持续通氢反应的时间为1.5-2.5小时；在步骤(4)中，所述的镍催化剂为骨架镍催化剂；在步骤(4)中，所述的馏分为在80-160Pa、100-110℃收集的馏分。
2. 根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的稀硝酸为浓硝酸稀释配制或回收套用，稀硝酸可套 用的批次为10-30批。
3. 根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述降温至20℃。
4. 根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述的反应溶剂可回收套用。
5. 根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述的镍催化剂为新鲜镍触媒或上批回收套用镍触媒或新鲜镍触媒与回收套用镍触媒的混合物，所述的镍催化剂可套用的批次为60-120批。
6. 根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述的将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中为将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂依次投入高压反应釜中。
7. 根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述升温达到的温度为60℃；所述持续通氢反应的时间为2小时。
8. 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将纯量81.9g的25％稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g 1,2-亚甲二氧基苯，同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体；将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催 化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺。 ”
驳回决定认为，权利要求1与对比文件1（“胡椒胺及其衍生物的合成”，韩德彰，《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士)工程科技Ⅰ辑》2005 年第06期，B016-2，公开日：2005年10月15日，第19页表3-1、第32-34页第3.2.1节、第57页第10-14行）相比，区别在于：（1）反应装置不同，权利要求1硝化反应采用反应罐，还原反应采用高压反应釜，对比文件1的硝化反应在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的500mL三口烧瓶中进行，未公开还原反应容器；（2）后处理的具体条件不同，权利要求1硝化反应后处理用纯化水洗涤至pH值中性、真空干燥并限定了具体的干燥条件，而对比文件1硝化反应后处理用冰水洗涤滤饼至中性、80℃烘干，权利要求1限定了还原反应的后处理步骤，而对比文件1的技术方案中未公开还原反应后处理步骤;（3）硝化反应的滴加速度、保温时间不同；而且对比文件1未公开硝化反应的搅拌速度和降温温度；（4）通氢方式及压力、时间不同，权利要求1在2.5-3.5MPa下持续通氢1.5-2.5小时，然后间歇通氢至氢气压不变为止，而对比文件1为1MPa下,催化加氢反应2.0h后,釜内压力基本不变化,保持压力条件不变，继续反应1.5小时，每隔一小时取样分析，直到反应结束。基于上述区别，可以确定本发明实际解决的技术问题是得到一种替代的制备3,4-亚甲二氧基苯胺的方法。所述区别或者是本领域的常规技术手段，或者通过常规实验手段和有限的实验能够确定， 权利要求1不具有创造性。
权利要求2-7的附加技术特征均是本领域技术人员在现有技术基础上结合常规实验手段和有限的实验可确定的，权利要求2-7也不具备创造性。权利要求8请求保护一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，基于与权利要求1不具备创造性相似的理由，权利要求8不具备创造性。
在回应申请人意见时，驳回决定指出，虽然对比文件1提到乙醇作为溶剂有容易生成副产物N-乙基胡椒胺的缺点，但是也有毒性小沸点低容易分离的优点，因此，为了减少反应毒性、便于分离，本领域技术人员能够选用乙醇作为溶剂。而且，文献（“催化加氢制备3 , 4-亚甲二氧基苯胺”，陈稼轩等, 《应用化工》，第33卷第6期，第60-62页，公开日：2004年12月31日）中的优化工艺采用95%乙醇作溶剂，反应收率达到97%以上, 纯度达98%。因此，现有技术并未给出乙醇不能作为硝基胡椒环加氢还原的溶剂的技术启示。
文献（“催化加氢制备3 , 4-亚甲二氧基苯胺”，陈稼轩 等, 《应用化工》，第33卷第6期，第60-62页，公开日：2004年12月31日）中公开了一种催化加氢制备3, 4-亚甲二氧基苯胺的方法，第62页结论部分公开了其优化工艺为:雷尼镍∶95%乙醇∶硝基胡椒环=0 .15∶6∶1(质量比), 反应温度40 ℃, 搅拌速度为450 r/min , 氢压0.45 ～ 0.50 MPa ，产品平均收率在97%以上, 纯度达98%。由此可见现有技术中的催化氢化制备3,4-亚甲二氧基苯胺的反应收率水平可以达到收率在97%以上, 纯度达98%。而对比文件1的硝化反应收率可以达到 95.5%、纯度可以达到99%以上，即，现有技术硝化、催化氢化反应的总收率可达92.6%，因此本申请实施例一的最优总收率95.7%，权利要求1的总收率93.8%-95.7%，与现有技术硝化、催化氢化反应的总收率92.6%相当，本申请的最优产物纯度99.4%与现有技术的产物纯度98%相当。
申请人东北制药集团股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年10月18日向专利复审委员会提出了复审请求，提出复审请求时未对权利要求书进行修改。复审请求人认为：1、驳回决定中引用了一篇新的期刊文献作为反驳请求人理由的证据，违反了听证原则。2、权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1步骤（1）中硝化反应的温度为50-60℃，而对比文件1的反应温度为45-50℃；（2）权利要求1步骤（3）中，采用纯化水洗涤，并采用在40℃真空0.09Mpa下进行干燥，而对比文件1采用冰水洗涤，并采用常压80℃烘干的方式；（3）权利要求1步骤（4）中，所述的通氢为在一定压力下持续通氢反应，然后间歇通氢至氢气压不变为止；所述持续通氢的压力为2.5-3.5MPa。而对比文件1的通氢压力为1MPa，且无间歇通氢的步骤；（4）权利要求1步骤（4）中，还包括“减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分”的步骤，而对比文件1没有公开；（5）在步骤（2）中，所述的缓慢滴加的速度为0.3-0.4g／min；所述剧烈搅拌的速度为400-600r／min；（6）在步骤（2）中，所述的保温时间为0.5小时；（7）在步骤（3）中，所述降温至温度范围为15-25℃；（8）在步骤（4）中，所述的馏分为在80-160Pa、100-110℃收集的馏分。本发明实际解决的技术问题是提供一种适合于工业化大生产的3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，该制备方法克服了现有技术的技术偏见，具有硝化反应收率高，选择性好、纯度高，3,4-亚甲二氧基苯胺收率高和质量好等特点，权利要求1具备创造性。同样，权利要求2-8也具备创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2018年10月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，驳回决定中引用该篇新的期刊文献主要用于说明现有技术的收率和纯度水平，驳回决定所依据的证据仍是对比文件1，符合听证原则；本领域技术人员能够通过正交法确定最优反应条件，再辅以常规实验手段和有限次实验可以确定本发明的反应条件，在本领域认为3,4-亚甲二氧基苯胺的收率92.6%与93.8-95.7%是相当的，没有证据表明在将本申请的产物总收率从现有技术的92.6%提高至93.8-95.7%非常不易，因而坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）反应装置不同；（2）后处理的具体条件不同；（3）硝化反应的滴加速度、保温时间不同；而且对比文件1未公开硝化反应的搅拌速度和降温温度；（4）通氢方式及压力、时间不同。权利要求1实际解决技术问题是提供一种替代的制备3，4-亚甲二氧基苯胺的方法。这些反应条件的筛选属于制备过程中的常规实验手段，且没有取得预料不到的技术效果，权利要求1，以及从属权利要求2-7不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。。此外，合议组认为，权利要求8即为实施例一中硝化反应温度为50-60℃的具体反应工艺，说明书实施例一记载的该硝化反应在较大生产规模的情况下能达到99.8%的反应收率且纯度达到99.2%的效果，超出了本领域技术人员的认知，在此情况下，复审请求人应当提交有信服力的相关实验证据（比如，由有公信力的第三方出具的重复实验结果）以证明实施例一记载的技术效果确能实现，若复审请求人不提供有信服力的相关实验证据，合议组将不认可实施例一记载的技术效果，并在此基础上支持驳回决定的理由。同时，合议组认为，虽然驳回决定在针对申请人的答复意见进行评述时引入了新的期刊文件，但只是起到补强的作用，驳回所依据的对比文件仍是之前听证过的对比文件1，并不违反听证原则。
复审请求人于2019年05月09日和2019年05月10日先后两次提交了意见陈述书，合议组基于复审请求人最后提交的意见陈述书继续进行审查。复审请求人修改了权利要求书，相对于驳回文本，将权利要求1稀硝酸浓度、1,2-亚甲二氧基苯与硝酸摩尔比、剧烈搅拌的速度、步骤(3)降温的温度、持续通氢的压力、步骤(4)升温的温度、通氢反应的时间等数值范围限定为具体值，同时删除了权利要求3和7。修改后的权利要求1为：
“1. 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将稀硝酸加入反应罐中升温；所述升温达到的温度为25℃；
(2)向上述反应罐中缓慢滴加1,2-亚甲二氧基苯，同时剧烈搅拌，滴加完毕后保温；
(3)降温后过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，真空干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯；
(4)将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中，升温，通入氢气，反应结束后滤除催化剂，减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯胺；
在步骤(1)中，所述的稀硝酸浓度为20％-25％；
所述的1,2-亚甲二氧基苯与硝酸的摩尔比1:2.0-3；
在步骤(2)中，所述的缓慢滴加的速度为0.3-0.4g/min；所述剧烈搅拌的速度为4005r/min；所述的保温时间为0.5小时；
在步骤(3)中，所述降温至温度范围为20℃；所述干燥为在40℃真空0.09MPa下进行干燥；
在步骤(4)中，所述的通氢为在一定压力下持续通氢反应，然后间歇通氢至氢气压不变为止；所述持续通氢的压力为2.5MPa；在步骤(4)中，所述的反应溶剂选自乙醇；在步骤(4)中，所述升温达到的温度为60℃；所述持续通氢反应的时间为2小时；在步骤(4)中，所述的镍催化剂为骨架镍催化剂；在步骤(4)中，所述的馏分为在80-160Pa、100-110℃收集的馏分。”
复审请求人认为：权利要求1与对比文件1的区别在于，（1）在步骤（2）中，所述的缓慢滴加的速度为0.3-0.4g／min；所述剧烈搅拌的速度为400-600r／min；（2）在步骤（2）中，所述的保温时间为0.5小时；（3）权利要求1步骤（3）中，采用纯化水洗涤，并采用在40℃真空0.09Mpa下进行干燥，而对比文件1采用冰水洗涤，并采用常压80℃烘干的方式；（4）在步骤（3）中，所述降温至温度范围为20℃；（5）权利要求1步骤（4）中，所述的通氢为在一定压力下持续通氢反应，然后间歇通氢至氢气压不变为止；所述持续通氢的压力为2.5-3.5MPa。而对比文件1的通氢压力为1MPa，且无间歇通氢的步骤；（6）权利要求1步骤（4）中，还包括“减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分”的步骤，而对比文件1没有公开；（7）在步骤（4）中，所述的馏分为在80-160Pa、100-110℃收集的馏分。本发明实际解决的技术问题是提供一种适合于工业化大生产的3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，该制备方法克服了现有技术的技术偏见，具有硝化反应收率高，选择性好、纯度高，3,4-亚甲二氧基苯胺收率高和质量好等特点。区别特征克服了对比文件1的技术偏见，产生了预料不到的技术效果，权利要求1具备创造性。复审请求人认为，发明人杨会芬于2015年01月26日通过电子邮件提交的阶段性试验报告可证明本申请的试验效果，电子邮件的附件记载了硝化最高收率98.98%，与本身实施例2中给出的硝化反应收率98.7-99.8%相当，而且化学领域也不乏产物收率和纯度均在99%左右的案例，因此，权利要求1取得了预料不到的技术效果，且该效果是符合科学基本规律的。关于听证原则，驳回决定中引入的新证据有可能会使得本领域的技术人员错以为该文献中氢化反应的总体效果优于本申请氢化反应的总体效果，极有可能因此对本申请的氢化反应效果产生不利影响，应给与意见陈述的机会。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在答复复审通知书时，复审请求人提交了权利要求书替换页，本复审决定所依据的文本为2019年05月10日提交的权利要求第1-6项，于申请日2015年12月07日提交的说明书摘要、说明书第1-7页、摘要附图、说明书附图第1页。
具体理由的阐述
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
发明实际解决的技术问题应当与区别特征达到的技术效果相匹配，该技术效果应当是本领域的技术人员能够确定的、区别技术特征在客观上带来的效果。
具体到本案，权利要求1请求保护“一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，对比文件1公开了一种胡椒胺（即3,4-亚甲二氧基苯胺）的制备方法（参见对比文件1的第19页表3-1、第32-34页第3.2.1节、第57页第10-14行）。
合议组在复审通知书中指出，权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）反应装置不同，权利要求1硝化反应采用反应罐，还原反应采用高压反应釜，对比文件1的硝化反应在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的5OOmL三口烧瓶中进行，还原反应使用高压釜；（2）后处理的具体条件不同，权利要求1硝化反应后处理用纯化水洗涤至pH值中性、真空干燥并限定了具体的干燥条件，而对比文件1硝化反应后处理用冰水洗涤滤饼至中性、80℃烘干，权利要求1限定了还原反应的后处理步骤，而对比文件1的技术方案中未公开还原反应后处理步骤；（3）硝化反应的滴加速度、保温时间不同；而且对比文件1未公开硝化反应的搅拌速度和降温温度；（4）通氢方式及压力、时间不同，权利要求1在2．5-3．SMPa下持续通氢1．5-2．5小时，然后间歇通氢至氢气压不变为止，而对比文件1为1MPa下，催化加氢反应2．0h后，釜内压力基本不变化，保持压力条件不变，继续反应1．5小时，每隔一小时取样分析，直到反应结束。
在答复复审通知书时，虽然复审请求人对权利要求1中的数值范围进行了具体限定，但就复审请求人认为权利要求1与对比文件1存在的7点区别而言，该7点区别在复审请求人提出复审请求时均已提及，且与前述合议组在复审通知书中的认定也无本质上的差别。此外，复审请求人将步骤（4）升温达到的温度修改为60℃，这也构成了与对比文件1的区别特征。基于上述区别特征确定发明实际解决的技术问题是本案的焦点问题，而确定实际解决技术问题的核心在于区别特征达到的技术效果。
合议组在复审通知书中指出，硝化反应中使用的硝酸具有较大氧化性，反应过程中不可避免会出现氧化反应的副产物，兼之存在该反应难以100%完成且从反应液收集得到固态产品时难免会有损失等问题，说明书实施例记载的该硝化反应在较大生产规模的情况下能达到99.8%的反应收率且纯度达到99.2%的效果，超出了本领域技术人员的认知，在此情况下，合议组认为，复审请求人应当提交有信服力的相关实验证据（比如，由有公信力的第三方出具的重复实验结果）以证明实施例记载的技术效果确能实现。
复审请求人提交了发明人杨会芬于2015年01月26日发送的电子邮件，其性质为复审请求人单方提交的证据，其内容为阶段性试验报告而非原始试验记录，其信服力不足以证明本发明实现了突破本领域技术人员认知的效果。在此情况下，合议组不认可本申请说明书中记载的硝化反应在较大生产规模的情况下能达到99.8%的反应收率且纯度达到99.2%的效果，在说明书记载的实验效果存疑且不能得到有效证明的情况下，合议组认定权利要求1实际解决技术问题与驳回决定一致，即一种替代的制备3,4-亚甲二氧基苯胺的方法。
在确定了实际解决技术问题的基础上，合议组认为对滴加速度、搅拌速度、氢化反应的压力、收集馏分的压力和温度、以及区别技术特征中其他反应条件进行筛选属于制备过程中的常规实验手段，且没有取得预料不到的技术效果，权利要求1相对于对比文件1不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-5引用权利要求1，分别进一步限定了稀硝酸的配制、回收套用及套用批次、步骤（4）的投料顺序。在权利要求1不具有创造性的情况下，复审请求人认为权利要求2-7具有创造性的理由不再成立，合议组支持驳回决定的理由，认为权利要求2-7不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6请求保护一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，权利要求6即为实施例一中硝化反应温度为50-60℃的具体反应工艺。如前所述，该实施例的技术效果超出了本领域技术人员的认知，且复审请求人没有提交有信服力的证据证明其技术效果的真实性，如前述相似的理由，该权利要求仅是对反应条件的常规筛选，不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
关于听证原则
合议组查阅了实质审查过程，认为，虽然驳回决定在针对申请人的答复意见进行评述时引入了新的期刊文件，但只是起到补强的作用，驳回所依据的对比文件仍是之前听证过的对比文件1，并不违反听证原则。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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