发明创造名称：从成纤维细胞生成离体软骨
外观设计名称：
决定号：187532
决定日：2019-08-08
委内编号：1F245447
优先权日：2012-08-10
申请（专利）号：201380047210.X
申请日：2013-08-08
复审请求人：先进医疗技术有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：庞立敏
合议组组长：杨金辉
参审员：赵洁
国际分类号：A61L27/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具有突出的实质性特点，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380047210.X，名称为“从成纤维细胞生成离体软骨”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为先进医疗技术有限责任公司，申请日为2013年8月8日，优先权日为2012年8月10日，公开日为2015年6月3日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月10日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-19不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年3月11日提交的针对原始提交的国际申请的中文译文的说明书第1-55段、说明书摘要，2017年2月27日提交的权利要求第1-19项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 生成离体软骨的方法，包括使成纤维细胞经历条件的步骤，所述条件用于分化所述成纤维细胞为离体软骨细胞以产生软骨，其中所述条件包括机械应力、或机械应力与<>
2. 权利要求1的方法，其中软骨被配置成所需形状的形式。
3. 权利要求1的方法，其中所述条件包括低氧，机械应力，或它们的组合。
4. 权利要求2的方法，其中所述所需的形状是至少部分的耳。
5. 权利要求2的方法，其中所述所需的形状是至少部分的鼻。
6. 权利要求2的方法，进一步包括产生所需形状的塑模的步骤。
7. 权利要求1的方法，进一步包括将软骨提供至需要修复软骨的个体的步骤。
8. 权利要求2的方法，其中所述所需的形状是用来取代或修复个体身体的一种或多种区域的软骨，其中所述区域需要结缔组织。
9. 权利要求1的方法，进一步包括成像个体身体的部分的步骤，所述个体需要软骨修复或是被怀疑需要软骨修复。
10. 权利要求1的方法，进一步包括成像个体身体需要软骨修复的部分和从所述成像产生所需形状的软骨的塑模的步骤。
11. 权利要求1的方法，进一步包括成像个体身体不需要修复的部分和使用图像以生成塑模的步骤，所述塑模用于生长软骨以替代或修复需要修复的区域。
12. 权利要求7的方法，其中采用一种或多种的支持体将软骨提供给个体。
13. 权利要求12的方法，其中支持体是可吸收的。
14. 权利要求12的方法，其中支持体包括材料，所述材料在支持体的软骨形成功能完成期间和/或之后，由个体的身体吸收。
15. 权利要求12的方法，其中的支持体是不可吸收的。
16. 权利要求15的方法，其中支持体包括金属或一种或多种其他材料，所述材料可能留在身体中和作为支架以维持软骨的形态和功能。
17. 权利要求7的方法，其中软骨组织被送到个体需要结缔组织的鼻，耳，膝，肩，肘或身体其他部位。
18. 权利要求7的方法，其中软骨组织不被递送到关节。
19. 权利要求7的方法，其中软骨组织不被递送到椎间盘。”
驳回决定引用如下对比文件：
对比文件1：US2005/0074877A1，公开日为2005年4月7日；
对比文件2：US2012/0010711A1，公开日为2012年1月12日；
对比文件3：US6530956B1，公告日为2003年3月11日。
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1相比，其区别特征在于：细胞来源不同，成为离体软骨细胞经历条件还包括机械应力与<><>
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年2月26日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：Singh等人（2011）的文献教导了在不存在骨形态发生蛋白2（BMP-2）下、经历了机械应力和低氧的人成纤维细胞样本产生胶原，机械刺激的细胞与对照静态细胞相比，胶原合成率高4.4倍，但也教导了长期机械刺激和/或低氧水平显著降低了细胞活力；另外，在存在BMP-2下细胞经历分化时胶原产生的水平最高，特别是软骨聚集蛋白聚糖表达的数据，在存在BMP-2时，在mRNA和蛋白聚糖水平上，分化的细胞具有更丰富的软骨聚集蛋白聚糖；因此本领域技术人员不会排除BMP-2，因而本申请是非显而易见的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年3月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年2月3日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-8、12-19相对于对比文件1与本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，权利要求9-11相对于对比文件1、对比文件2与本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年5月5日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）复审通知书中引用的公知常识涉及体内软管（合议组认为：此处“软管”应为“软骨”的笔误）生长过程，非离体过程，因而不足以支持本领域技术人员采用分化的成纤维细胞代替对比文件1中的干细胞；（2）Singh等人（2011）的文献是期刊文章，其存在于文献库中，可由所有本领域技术人员自由访问和定期查阅，因此应当被认为是公知常识；（3）基于Singh等人（2011）的文献的整体教导，本领域技术人员不会想到排除BMP-2与机械应力和低氧相结合。从该文献来看，在不存在骨形态发生蛋白2（BMP-2）下、经历了机械应力和低氧的人成纤维细胞样本产生胶原，机械刺激的细胞与对照静态细胞相比，胶原合成率高4.4倍，但也教导了长期机械刺激和/或低氧水平显著降低了细胞活力，“暗示了该软骨生成的方法对细胞活力有害”；另外，在存在BMP-2下细胞经历分化时胶原产生的水平最高，特别是软骨聚集蛋白聚糖表达的数据，在存在BMP-2时，在mRNA和蛋白聚糖水平上，分化的细胞具有更丰富的软骨聚集蛋白聚糖，因此本领域技术人员不会排除BMP-2；（4）本领域技术人员知晓如何确定适合的施加机械应力和低氧的时间，复审请求人提交了“Cartilage: Volume 1: Physiology and Development”封面页及第104页（复印件共2页）予以佐证。因此本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1. 关于审查文本
复审请求人于复审请求审查阶段未修改申请文件。本复审请求审查决定的审查文本是：2015年3月11日提交的针对原始提交的国际申请的中文译文的说明书第1-55段、说明书摘要，2017年2月27日提交的权利要求第1-19项。
2. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具有突出的实质性特点，因而不具备创造性。
权利要求1请求保护一种生成离体软骨的方法。对比文件1公开了一种体内或体外制备整个关节或其一部分的方法，其中使用生物相容性支架和至少两种干细胞、优选成体间质干细胞，其中第一种干细胞分化为软骨，第二种干细胞分化为成骨（参见说明书第[0022]段）。对比文件1的上述方法能够体外制备具有软骨的关节或关节的一部分，可见对比文件1也隐含公开了生成离体软骨的方法。权利要求1与对比文件1公开的上述内容相比，区别特征在于：权利要求1中使用的细胞为成纤维细胞而非对比文件1中使用的干细胞，权利要求1还具体限定了成纤维细胞分化为离体软骨细胞以产生软骨的条件包括机械应力、或机械应力与<>
关于使用的细胞类型，如本领域所公知，在软骨的生长过程中，软骨浅层在生长期间出现软骨膜的成纤维细胞变为软骨细胞的现象（例如参见《基础组织学》，路易斯?C 金奎拉等著，沈宝镕译，山东科学技术出版社，1982.7，第122、123页、图7~4），在软骨膜内侧的软骨里，可以看到由软骨膜的成纤维细胞发展成软骨细胞的各个阶段（例如参见《关节病》，毛履真，陕西科学技术出版社，1981.12，第5页），可见，本领域公知成纤维细胞可以分化形成软骨；因此本领域技术人员有动机采用成纤维细胞代替对比文件1中的干细胞用于形成离体软骨；
关于分化时采用的条件，对比文件1还公开了通过施加机械应力促进干细胞分化为成骨和/或软骨（参见说明书第[0042]段），因此，在采用成纤维细胞分化为软骨时，本领域技术人员有动机尝试采用对比文件1的上述条件；此外，本领域技术人员知晓，骨膜内层的细胞具有多向分化潜能，不仅可以成骨，在一定条件下还可以形成软骨，影响分化的因素是：（1）氧环境，低氧时向成软骨细胞分化，反之向成骨细胞分化，（2）应力，应力大向成软骨细胞分化，反之向成骨细胞分化（例如参见《外科病理生理学》，谭基明，人民卫生出版社，2009.2，第551页），而骨膜内层具有成纤维细胞（例如参见《全国中等农业学校试用教材 家畜外科及产科病学》，黑龙江省双城农业学校主编，农业出版社，1979.7，第63页）。因此，在上述常识的教导下，本领域技术人员有动机采用机械应力和/或低氧的条件处理成纤维细胞使其分化为软骨，低于5%的低氧条件则是本领域技术人员基于有限的常规试验即可确定的；
关于骨形态发生蛋白2，对比文件1公开了该方法中优选含有成骨剂，成骨剂优选骨形态发生蛋白例如BMP2（骨形态发生蛋白2）等；此外，骨形态发生蛋白2是本领域常见的有助于诱导新骨形成的物质，根据上文引述的本领域常识，影响分化为软骨细胞的因素为氧环境和应力，并无证据表明骨形态发生蛋白2是成纤维细胞分化为软骨细胞的必需因素。因此，在对比文件1和本领域常识的教导下，本领域技术人员很容易意识到骨形态发生蛋白例如BMP2（骨形态发生蛋白2）是分化为软骨的优选条件而非必需条件，进而很容易根据对分化为软骨细胞的具体要求对骨形态发生蛋白2作出取舍。
因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常识得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2引用了权利要求1，进一步限定软骨被配置成所需形状的形式，对比文件1公开了一种特定的配置形状（参见图6），可见权利要求2的附加技术特征已被对比文件1公开；
权利要求3限定了成纤维细胞分化时的条件，如上述对权利要求1的评述，采用低氧和/或机械应力均为本领域技术人员基于本领域的常识所容易想到；
权利要求4和5的附加技术特征限定了所需的形状，本领域技术人员很容易根据离体软骨所要应用的部位设置其形状，由于耳和鼻均为本领域公知的具有软骨的部位，因而将相应的离体软骨制备成至少部分的耳或鼻的形状是本领域技术人员容易想到的；
权利要求6引用权利要求2，对比文件1公开了根据需要的形状进行塑模（参见图6），可见权利要求6的附加技术特征已被对比文件1公开。
权利要求7和8对其引用的权利要求作了进一步限定。对比文件1的上述技术方案为体内或体外制备整个关节或其一部分的方法，并且对比文件1还公开了其所述技术方案用于骨关节炎或恢复软骨损伤（参见说明书第[0021]段），可见，本领域技术人员容易想到将相关产品提供至需要修复软骨的个体、并取代或修复个体身体的一种或多种区域的软骨，由于软骨组织也属于结缔组织，因此显然上述区域也属于需要结缔组织的区域。
权利要求9-11分别对权利要求1作了进一步限定。对比文件2公开了制备植入物的方法，包括对个体身体进行成像、基于成像数据建立3D数字模型、基于3D数字模型制备模具等的步骤（参见摘要、图1），因此，当个体需要软骨修复时，本领域技术人员很容易想到对相关部位进行成像、并从成像制备塑模。此外，为精确确定需修复部位的形状，本领域技术人员也常采用对无需修复的部分进行成像、之后利用该成像针对需要修复的部分制备塑模的方式；
权利要求12-16对引用的权利要求作了进一步限定。修复或替换软骨时，采用可吸收或不可吸收的支持体将软骨提供给个体均为本领域的常规操作，众所周知可吸收支持体所使用的材料会在软骨形成功能完成期间和/或之后被身体吸收，采用留在身体中用于支撑软骨的支持体也为本领域所公知；
权利要求17-19对引用的权利要求作了进一步限定，权利要求17中限定的递送部位均为本领域公知的存在软骨即需要结缔组织的部位，当这些部位中的软骨需要被修复或替换时，本领域技术人员容易想到将制备的软骨组织递送到相应区域中；当相关区域（例如权利要求18和19限定的关节和椎间盘）不需要被修复或替换时，自然不会将软骨组织递送至该区域。
因此，结合上述对权利要求1的评述，权利要求2-19要求保护的技术方案也不具有突出的实质性特点，权利要求2-19不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3. 关于复审请求人的意见
关于复审请求人的上述意见，合议组认为：
（1）上述审查意见中关于采用成纤维细胞形成软骨的公知常识涉及成纤维细胞在体内进行分化，如本领域所公知，软骨组织工程通常是模拟体内环境，提供组织生长发育必须的生化条件，如此离体生成的软骨才能适用于体内环境，因此上述公知常识也会促使本领域技术人员在体外模拟体内环境的组织生长机理以生成离体软骨。
（2）复审请求人所称Singh等人（2011）的文献为复审请求人于实质审查过程中答复第三次审查意见通知书时提交的参考文献之一，具体为“Chondrogenic differentiation of neonatal human dermal fibroblasts encapsulated in alginate beads with hydrostatic compression under hypoxic conditions in the presence of bone morphogenetic protein-2”，Milind Singh 等，Wiley Online Library，2011。
公知常识通常为本技术领域的常识类内容，表示某一个时间段内本技术领域内对某一技术问题的普遍认知。上述文献为期刊文献，虽然该文献收录于数据库中、可被所有本领域技术人员随时查阅，但显然此类期刊文献的内容并非全部为本领域的普遍技术认知，某些期刊文献中必然存在仅为作者个人观点的内容；仅以能被所有本领域技术人员随时查阅的载体呈现，并不能证明其记载的内容为本领域的公知常识。因此，仅以上述一篇期刊文献不足以证实其公开的内容属于本领域的公知常识。
需要提醒复审请求人的是，申请日（或有效的优先权日）前公开的可被所有本领域技术人员随时查阅的期刊文献，对于本申请而言为现有技术，属于本领域技术人员知晓的内容，但现有技术与公知常识的含义是不同的。
（3）尽管Singh等人（2011）的文献教导存在BMP-2时较不存在BMP-2时胶原水平更高、软骨聚集蛋白聚糖更丰富，但是该文献并未教导不存在BMP-2时成纤维细胞无法形成软骨，可见存在BMP-2只是形成软骨的优选条件而非必要条件，本领域技术人员自然可以根据实际需求进行取舍。虽然该文献指出不存在BMP-2下长期机械刺激和/或低氧水平显著降低了细胞活力，但这并不能表明是“不存在BMP-2”这一因素而非“长期”这一因素导致降低细胞活力。
此外，无证据表明本申请所采用的不存在BMP-2的分化条件能够产生与存在BMP-2时相同的效果或能产生其他预料不到的技术效果。
（4）Singh等人（2011）的文献中指出不存在BMP-2时长期机械刺激和/或低氧水平显著降低了细胞活力，但该文献、对比文件1以及本领域的公知常识均未教导在形成软骨时必须施加长期机械刺激和/或低氧水平，那么，即使考虑到该文献的教导，本领域技术人员在实施该方法时也会避免机械刺激和/或低氧水平的施加时间过长；此外，复审请求人认为本领域技术人员知晓如何确定分化条件的施加时间，这也恰恰证明，尽管Singh等人（2011）的文献中指出在不存在BMP-2时长期机械刺激和/或低氧水平显著降低了细胞活力，但本领域技术人员知晓如何确定合适的施加时间，自然不会采用足以阻碍形成离体软骨的施加时间，因此由该文献的上述观点并不能推断出“不存在BMP-2时对于细胞活力有害”的结论。
因此，复审请求人的意见不能证明本申请具备创造性。
基于以上事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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