发明创造名称：一种异硫氰酸酯类化合物制剂
外观设计名称：
决定号：186502
决定日：2019-08-14
委内编号：1F266337
优先权日：2013-05-27
申请（专利）号：201480030910.2
申请日：2014-05-27
复审请求人：无锡杰西医药股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田丽丽
合议组组长：何瑜
参审员：谢京晶
国际分类号：A61K9/00,A61K9/48,A61K31/26,A61P35/00,A61P13/08,A61P17/00,A61P29/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，而且所获得的发明的技术效果是不可预料的，则该发明具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480030910.2，名称为“一种异硫氰酸酯类化合物制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为无锡杰西医药股份有限公司（2016年01月19日由无锡杰西医药科技有限公司变更而来）。本申请的申请日为2014年05月27日，优先权日为2013年05月27日，公开日为2016年02月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-17不符合专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2018年02月01日提交的权利要求第1-17项、2016年01月28国际公布文本中的说明书第1-22页和2015年11月27日提交的说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂为缓释制剂，且所述的缓释制剂包括：
(a)治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和
(b)药学上可接受的载体；
所述的缓释制剂包括选自下组的缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆，或其组合；
且所述缓控释材料的用量占总制剂的5-90wt％。
2. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂为胶囊剂，且所述的胶囊剂包括胶囊壳。
3. 如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，且所述的异硫氰酸酯类化合物如式(I)所示，其衍生物如式(II)所示：
A-NCS (I)
在式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为－XR1或－CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
在式II中：
A如式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
4. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓释制剂中药学上可接受的载体包含生物可降解高分子材料，且
所述的生物可降解高分子材料选自下组：多糖类、蛋白质类、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合。
5. 如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述缓控释材料的用量占制剂总重量的10-70wt％；和/或
所述生物可降解高分子材料的用量占制剂总重量0-95wt％。
6. 如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述生物可降解高分子材料的用量占制剂总重量10-85wt％。
7. 如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的胶囊壳选自下组：明胶胶囊壳、植物胶囊壳、胃溶胶囊壳、肠溶胶囊壳、结肠肠溶胶囊壳；所述的置于胶囊壳内部的药物组合物选自下组的形式：粉末、颗粒、微丸、微球、小片、半固体、液体，或其组合。
8. 如权利要求1～7任一所述的制剂，其特征在于，所述制剂中还包括选自下组的一种或多种成分：稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂，和任选的润滑剂。
9. 如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征：
(i)所述的稀释剂选自下组：葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸棕榈酸甘油酯，或其组合；
(ii)所述的吸附剂选自下组：乳糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合；
(iii)所述的增溶剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、苯甲酸苄酯、环糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其组合；
(iv)所述的粘合剂选自下组：聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯、蔗糖、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素衍生物、玉米朊，或其组合；
(v)所述的润滑剂选自下组：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、硅酸镁、三硅酸镁、硬质富马酸钠，或其组合；
10. 如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征：
(i)所述的稀释剂选自下组：葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、乳糖、果糖、糖粉、壳多糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯、卡波姆、硬脂酸棕榈酸甘油酯、海藻糖、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、石蜡、蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、川蜡、白蜡、虫白蜡、鲸蜡、硬脂酸、十六醇、十六醇酯蜡、十八醇、十六十八醇、中链油、大豆油、橄榄油、玉米油，或其组合；
(ii)所述的吸附剂选自下组：乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、环糊精、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、白陶土、硅酸镁铝、微粉硅胶、微晶纤维素、粉状纤维素，或其组合；
(iii)所述的增溶剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、苯甲酸苄酯、环糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其组合；
(iv)所述的粘合剂选自下组：淀粉、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、麦芽糖糊精、海藻酸钠、壳聚糖、葡聚糖、聚氧乙烯、玉米朊，或其组合；
(v)所述的崩解剂选自下组：淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，或其组合；
(vi)所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硅酸镁、三硅酸镁、硬质富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌，或其组合。
11. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓释制剂选自下组的形式：片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、微丸、微球、微囊、聚合物胶束、缓控释小片灌胶囊、注射剂或植入剂。
12. 如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的胶囊剂选自下组的形式：硬胶囊剂、软胶囊剂、速释胶囊剂、缓控释胶囊剂、肠溶胶囊剂、胃溶胶囊剂、结肠靶向胶囊剂。
13. 如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有以下的一个或多个特征：
稀释剂和吸附剂占制剂总重量0-90wt％；
增溶剂占制剂总重量0-50wt％；
粘合剂占制剂总重量0-50wt％；
崩解剂占制剂总重量0-10wt％；
润滑剂占制剂总重量0-10wt％。
14. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓释制剂中药学上可接受的载体包含以下的一种或多种组分：
缓控释材料，所述缓控释材料占制剂总重量为10-70wt％；
生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料占制剂总重量为10-85wt％；
稀释剂和吸附剂，所述的稀释剂和吸附剂占制剂总重量为20-80wt％；
增溶剂，所述的增溶剂占制剂总重量为5-20wt％；
粘合剂，所述的粘合剂占制剂总重量为5-10wt％；和
润滑剂，所述的润滑剂占制剂总重量为0.1-5wt％。
15. 如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述胶囊剂中药学上可接受的载体包含以下的一种或多种组分：
稀释剂和吸附剂，所述的稀释剂和吸附剂占制剂总重量20-80wt％；
增溶剂，所述的增溶剂占制剂总重量为5-20wt％；
粘合剂，所述的粘合剂占制剂总重量为5-10wt％；
崩解剂，所述的崩解剂占制剂总重量为0.1-5wt％；和
润滑剂，所述的润滑剂占制剂总重量为0.1-5wt％。
16. 如权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
将缓控释材料熔融，并与所述活性成分混合，形成第一分散体；
将所述第一分散体与其他辅料混合，并制成制剂。
17. 如权利要求1-16任一所述制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防选自下组的疾病的药物组合物：肿瘤、前列腺疾病、皮肤疾病、脱发、炎症。 ”
驳回决定认为：1、对比文件1（CN101091705A，公开日为2007年12月26日）公开了一种含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的药品、保健品组合物，其特征在于包含下列成分：a)0.5-50重量份活性成分；b)0-1000重量份可药用的活性成分载体，并在实施例部分公开了具体的制剂及制备方法：含有苯甲基异硫氰酸酯2.5mg，玉米油100mg，硬脂酸聚烃氧（40）酯50mg，其制备工艺为：取苯甲基异硫氰酸酯（异硫氰酸酯类化合物的下位概念）和硬脂酸聚烃氧（40）酯、玉米油加热熔融，搅拌混合均匀后，灌入硬胶囊（参见说明书第4页第8段，实施例11-18）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：权利要求1进一步限定了剂型为缓释制剂，并具体限定了缓控释材料的选择以及缓控释材料的用量。基于此，可以确定该技术方案实际解决的技术问题是：如何解决患者服用异硫氰酸酯类化合物制剂的顺应性问题。由于通过缓控释制剂，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性病病人（参见《药剂学》，吴正红，第149页，中国医药科技出版社，第1版，2012年01月31日，下称公知常识性证据1）。为了解决患者服药的顺应性，本领域技术人员有动机将异硫氰酸酯类或其衍生物制备成缓控释制剂，而异硫氰酸脂类化合物或其衍生物的化学性质活泼，在此基础上，本领域技术人员有动机在选择缓控释材料时对各种缓控释材料进行优化筛选，因此，本领域技术人员通过常规手段确定适宜的缓控释材料（如：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆，或其组合）是容易的，对于缓控释材料的用量也是本领域技术人员通过优化对比实验能够常规确定的，因此，在对比文件1的基础上，经过改进，得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款规定的创造性。2、从属权利要求2-15的附加技术特征或被对比文件1公开或为本领域的公知常识，因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2-15也不具备专利法第22条3款规定的创造性。3、权利要求16请求保护权利要求1所述制剂的制备方法，由于权利要求1不具备创造性，对于制备方法，由于本领域技术人员可以根据实际情况调节各物料的种类及加入顺序，通过熔融混合各组分也是常用手段，因此，权利要求16也不具备专利法第22条3款规定的创造性。4、权利要求17请求保护权利要求1-16任一项所述制剂的用途，由于权利要求1-16任一项所述制剂均不具备创造性，对比文件1进一步公开了异硫酸氰酯类化合物或其衍生物可用于治疗和预防恶性肿瘤、前列腺组织器官炎症、前列腺增生、前列腺癌、皮肤癌，另外，对比文件2（CN101897691A，公开日为2010年12月01日）公开了异硫氰酸酯类化合物可以促进毛发生长，治疗脱发（参见说明书第22、53段），在此基础上，本领域技术人员想到将含异硫酸氰酯的制剂制备治疗或预防相应疾病的药物是容易的，通过本领域常规手段就能实现。因此，权利要求17不具备专利法第22条3款规定的创造性。
申请人无锡杰西医药股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月16日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书的全文修改替换页（共3页17项），相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：删除了权利要求1中的技术特征“甲基纤维素”，未对其他权利要求进行修改。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂为缓释制剂，且所述的缓释制剂包括：
(a)治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和
(b)药学上可接受的载体；
所述的缓释制剂包括选自下组的缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合；
且所述缓控释材料的用量占总制剂的5-90wt％。”。
复审请求人提交如下附件：
附件1：“A Phase I single dose trial of phenethyl isothiocyanate”,leonard liebes 等，1997年，扉页，第2、3、21页，英文复印件共4页；
附件2：“Clinical Trial of 2-Phenethyl Isothiocyanate as an Inhibitor of Metabolic Activation of Tobacco specific Lung Carcinoner in Cigarette Smokers”,Jian-Min Yuan等，第1-34页，公开日为2016年03月7日，英文复印件共34页；
附件3：WO2010/065329A2全文，公开日为2010年06月10日， 英文复印件共65页；
复审请求人认为：（1）本申请解决了人们一直渴望解决但未能获得成功的技术难题，通过附件1和附件2可在看出由美国健康基金会和美国明尼苏达大学申办、美国纽约大学医学部开展的苯乙基异硫氰酸酯用于健康吸烟者肺癌预防的I、II期临床研究中显示，截止本申请作出之前，异硫氰酸酯类化合物制备成制剂的最大的挑战是稳定性，由于制剂无法长期保存的缺陷，导致Steve Heft教授等主持的美国肺癌预防仅能进行短期的临床研究。附件3也证明美国M.D.Anderson癌症研究中心PengHuang教授实验室报道了苯乙基异硫氰酸酯的纳米冻干剂同样也存在稳定性问题。（2）对比文件1并没有公开或暗示过该制剂为缓释制剂。并提供溶出性能实验结果证明在45分钟内，该剂型的溶出在80%。缓释制剂辅料的选择及用量不能通过有限实验筛选得到，并提供异硫氰酸酯与部分辅料相容性试验数据，结果表明本领域绝大多数的常用缓释材料与异硫氰酸酯类化合物相容性不佳，权利要求1中的蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆等是被本申请验证能够用于制备具有相当好的稳定性以及缓释性能的一类材料。本领域技术人员难以预期这一类材料所制得的制剂具有较好的稳定性和缓释性。（3）本申请相对于对比文件1具有意料不到的技术效果，从实施例表1可知，采用新权利要求1限定的缓控释材料，活性药物成分的含量没有显著下降，也没有出现可检测量的未知新杂质。此外，最终形成的制剂可以在8小时内缓慢释放，而常规的如对比文件1的非缓释剂型则在45分钟内几乎完全溶出（详见实施例3-2）。综上，本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，1）对于改进动机，对比文件1公开了异硫酸氰酯类化合物在前列腺疾病中的用途，前列腺疾病为中老年常见病（说明书第1页第1段），该部分人群本身存在服药顺应性问题；此外，mennicke等人让6名受试者吃苯乙基异硫氰酸盐，54%剂量在尿中以代谢物排除，2-6小时后浓度最高（《餐桌上的致癌物和抑癌物》，蒋家騉等，第73页，上海科学技术出版社，2005年03月31日，下称公知常识性证据2），也有相关记载：异硫氰酸盐的抗癌作用与谷胱甘肽-s-转移酶的活性有关，有的人体内这种酶活性较高，能将异硫氰酸盐较快代谢掉，并排除体外（《植物活性成分开发》，郑健仙，第9-10页，中国轻工业出版社，2005年06月30日，下称公知常识性证据3），由此可见，异硫氰酸酯类化合物存在着体内原形药物存在时间短的技术问题，而对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，通过缓控释制剂，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性病病人（参见公知常识性证据1）。因此，对于半衰期短的异硫氰酸脂类化合物或其衍生物，为了解决患者服药的顺应性，本领域技术人员有动机将异硫氰酸酯类或其衍生物制备成缓控释制剂，而对比文件1公开了溶出度好的制剂，且油性成分与溶出度程负相关（第26页倒数第3段），而根据本领域普通技术知识，对于药物包藏于溶蚀骨架中的缓释，药物的释放速度由骨架材料的溶蚀控制；基于扩散原理，亲水性高分子材料制成的缓释片，在体液中逐渐吸水膨胀形成凝胶屏障层，药物通过该屏障层扩散到表面溶于体液中；而对于溶蚀与扩散相结合的原理，可知首先水进入到系统中，使骨架膨胀，药物溶解，药物从膨胀的骨架中扩散出来，骨架同时溶蚀（《药剂学》，胡志方等，第278-285页，西北工业大学出版社，2007年07月31日，下称公知常识性证据4），由此可知，即便是缓释制剂，也具有在其他材料中好的溶出的需求，因此，对比文件1公开的在稀释载体和增溶剂的体系中具有好的溶出的剂型并不影响制备缓释制剂的动机与成功预期，实际上，缓控释材料除了药物和缓控释材料本身之外，基于剂型的需求，本身尚需要其他辅料的参与，如：稀释剂，分散体系，增溶剂等，因此，本领域技术人员有动机在对比文件1公开的药物制剂的基础上，通过加入缓释材料，制备成相应的缓释剂型实现药物的缓释效果；对于第一组补充实验数据（溶出性能的考察），本申请在进行溶出度测定的溶出介质为水，而补充实验数据中，溶出介质为40%异丙醇水溶液;本申请并没有记载溶出介质为40%异丙醇水溶液时溶出性能，因此，补交实验数据所证明技术效果是所属技术领域的技术人员无法从本申请公开内容中得到的，因此该补充实验数据不予接受；对于第二组实验数据（缓释材料筛选），对比文件1已经公开了活性成分异硫氰酸酯类化合物或其衍生物在自然状态下稳定性比较差（参见说明书第3页第2段），对比文件1也就辅料进行了稳定性的考察，在此基础上，本领域技术人员在制备缓释制剂时有动机对缓释材料进行筛选以满足稳定性需求，且权利要求1限定的缓释材料均是本领域常见缓释材料，本领域技术人员评估上述材料是容易的。（2）对于技术效果，本申请验证了特定异硫氰酸酯类化合物，特定组成与特定剂型的技术效果，而权利要求采用开放式撰写需求，本领域技术人员无法预期在权利要求保护内所有技术方案的稳定性和缓释性能均符合要求，即本申请的试验数据无法证明权利要求保护范围所有技术方案的技术效果；对于稳定性，如上（1）中分析，本领域技术人员有动机通过筛选获得与活性成分稳定共存的材料；对于缓释性，由于8小时内缓慢释放是本领域缓释制剂能够普遍可以达到的水平，如：以蜡质骨架材料为缓释材料的阿司匹林颗粒在人工胃液和肠液中可达10小时累积释放（《实用药物制剂技术》，庄越等，第217-220页，人民卫生出版社，1999年01月31日，下称公知常识性证据5）；而最早的缓释药物制剂将药物小颗粒包在蜂蜡中，以蜂蜡的厚度来减缓药物溶出，可延缓释放达12小时（《材料科学与工程手册》，师昌绪等，第12-74页，化学工业出版社，2004年01月31日，下称公知常识性证据6）；（3）参考文献1-3的证据并无法阻止本领域技术人员在对比文件1的基础上基于改进半衰期考虑进行缓释制剂制备动机，以及通过辅料筛选获得稳定性和缓释性能适宜的成功预期。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年11月16日提交了权利要求书的全文修改替换页（共3页17项），相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：删除了权利要求1中的技术特征“甲基纤维素”，未对其他权利要求进行修改。经核实，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审决定所依据的审查文本为2018年11月16日提交的权利要求第1-17项、2016年01月28国际公布文本中的说明书第1-22页和2015年11月27日提交的说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，而且所获得的发明的技术效果是不可预料的，则该发明具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂为缓释制剂，且所述的缓释制剂包括：(a)治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和(b)药学上可接受的载体；所述的缓释制剂包括选自下组的缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合；且所述缓控释材料的用量占总制剂的5-90wt％。
对比文件1公开了一种含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的药品、保健品组合物，其特征在于包含下列成分：a)0.5-50重量份活性成分；b)0-1000重量份可药用的活性成分载体，并在实施例部分公开了具体的制剂及制备方法：含有苯甲基异硫氰酸酯2.5mg，玉米油100mg，硬脂酸聚烃氧（40）酯50mg，其制备工艺为：取苯甲基异硫氰酸酯（异硫氰酸酯类化合物的下位概念）和硬脂酸聚烃氧（40）酯、玉米油加热熔融，搅拌混合均匀后，灌入硬胶囊（参见说明书第4页第8段，实施例11-18），权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：权利要求1进一步限定了剂型为缓释制剂，并具体限定了所述的缓释制剂包括选自下组的缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合；且所述缓控释材料的用量占总制剂的5-90wt％。基于此，可以确定该技术方案实际解决的技术问题是如何解决患者服用异硫氰酸酯类化合物制剂的顺应性问题。
驳回决定认为本领域技术人员在公知常识性证据1的启示下有动机将化学性质活泼的异硫氰酸酯类或其衍生物制备成缓控释制剂，并通过常规手段确定适宜用量的缓控释材料（如：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆，或其组合）是容易的。前置审查意见书中认为，对比文件1公开了异硫酸氰酯类化合物存在服药顺应性以及稳定性较差的问题；苯乙基异硫氰酸盐，54%剂量在尿中以代谢物排除，2-6小时后浓度最高（参见公知常识性证据2），异硫氰酸盐的抗癌作用与谷胱甘肽-s-转移酶的活性有关，有的人体内这种酶活性较高，能将异硫氰酸盐较快代谢掉，并排除体外（参见公知常识性证据3），因此，结合公知常识性证据1的启示，本领域技术人员有动机将半衰期短的异硫氰酸酯类或其衍生物制备成缓控释制剂，而对比文件1公开了溶出度好的制剂，且油性成分与溶出度程负相关（第26页倒数第3段）；而包藏于溶蚀骨架中的药物的释放速度由骨架材料的溶蚀控制；基于扩散原理，亲水性高分子材料制成的缓释片，在体液中逐渐吸水膨胀形成凝胶屏障层，药物通过该屏障层扩散到表面溶于体液中；而对于溶蚀与扩散相结合的原理，可知首先水进入到系统中，使骨架膨胀，药物溶解，药物从膨胀的骨架中扩散出来，骨架同时溶蚀（参见公知常识性证据4），由此可知，缓释制剂也具有在其他材料中好的溶出的需求，因此，对比文件1公开的在稀释载体和增溶剂的体系中具有好的溶出的剂型并不影响制备缓释制剂的动机与成功预期；对于复审请求时提交的溶出性能的考察，该试验涉及的溶出介质为40%异丙醇水溶液，而本申请溶出度测定的溶出介质为水，因此，补交实验数据所证明技术效果是所属技术领域的技术人员无法从本申请公开内容中得到的，因此该补充实验数据不予接受；对比文件1也就辅料进行了稳定性的考察，本领域技术人员在制备缓释制剂时有动机对缓释材料进行筛选以满足稳定性需求，且权利要求1限定的缓释材料均是本领域常见缓释材料。（2）8小时内缓慢释放是本领域缓释制剂能够普遍可以达到的水平，如以蜡质骨架材料为缓释材料的阿司匹林颗粒在人工胃液和肠液中可达10小时累积释放（参见公知常识性证据5）；而最早的缓释药物制剂将药物小颗粒包在蜂蜡中，以蜂蜡的厚度来减缓药物溶出，可延缓释放达12小时（参见公知常识性证据6）；（3）附件1-3的证据并无法阻止本领域技术人员在对比文件1的基础上进行缓释制剂制备动机，以及通过辅料筛选获得稳定性和缓释性能适宜的成功预期。
对此，合议组认为：首先，由附件1-3可知，异硫酸氰酸酯类化合物存在稳定性差，患者依从性差的问题。由公知常识性证据2-3也可以看出苯乙基异硫氰酸盐、异硫氰酸盐属于体内代谢较快的药物。尽管公知常识性证据1给出了该类性质药物可被制备成缓释制剂时所具优点的一般性教导，公知常识性证据4给出了缓控释制剂的释放机理，公知常识性证据5-6公开了与本申请并不相同或相似的药物被制成缓释制剂时采用了缓释材料蜂蜡，但没有证据公开异硫酸氰酸酯类化合物可以被制备成缓释制剂。此外，作为与本申请最接近的现有技术的对比文件1也没有公开或暗示异硫酸氰酸酯类化合物可被制成缓释制剂，更没有公开权利要求1中已经具体限定的采用特定用量范围的特定缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合。其次，尽管复审请求人提交的溶出性能的考察试验涉及的溶出介质为40%异丙醇水溶液，而本申请溶出度测定的溶出介质为水。但本申请说明书实施例1提供了异硫氰酸酯与部分辅料相容性试验数据，结果表明本领域绝大多数的常用缓释材料与异硫氰酸酯类化合物相容性不佳，仅权利要求1中的蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆等是被本申请验证能够用于制备具有相当好的稳定性以及缓释性能的一类材料，并且由本申请实施例3-2、实施例3-3缓释制剂的缓释性能及稳定性实验可以看出处方中主要成分异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的含量在60。C条件下10天没有显著变化，说明本发明提供的缓释制剂不仅具有很好的缓释作用且在稳定性上有意外效果，即本发明辅料与异硫氰酸酯类化合物或其衍生物相容性很好，辅料对主药的稳定性有保护作用。综上，在对比文件1以及证据1的基础上，本领域技术人员没有动机将异硫氰酸酯类化合物或其衍生物制备成缓释制剂，并采用权利要求1中已经具体限定的特定用量范围的特定缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合，并预期缓释制剂具有较好的稳定性和缓释性。即本申请提供了用以证明所述效果是由区别特征导致的实验数据。因此，驳回决定和前置审查意见书中认为权利要求1相对于对比文件1不具有创造性的理由不成立。
基于同样的理由，驳回决定和前置审查意见书中认为权利要求2-16相对于对比文件1以及权利要求17相对于对比文件1和2不具有专利法第22条第3款规定的创造性的理由也不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年08 月03 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所依据的审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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