发明创造名称：药物组合物
外观设计名称：
决定号：191065
决定日：2019-08-16
委内编号：1F258987
优先权日：
申请（专利）号：201380060120.4
申请日：2013-09-20
复审请求人：辉凌公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：程诚
合议组组长：宋江秀
参审员：杨媛
国际分类号：A61K9/20，A61K9/50，A61P1/00，A61K33/44，A61K9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果现有技术中存在将发明的区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则发明是显而易见的，同时上述改进为技术方案带来的技术效果也是可以预期的，则该发明不具有突出的实质性特点和显著的进步。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380060120.4，名称为“药物组合物”的发明专利申请。申请人为辉凌公司。本申请的申请日为2013年09月20日，最早优先权日为2012年09月21日，公开日为2015年07月22日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月08日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是权利要求1-25不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2015年5月18日提交的说明书第1-246段（说明书第1-33页），说明书附图图1A、1B，图2-图10（说明书附图第1-6页），说明书摘要、摘要附图；2017年12月26日提交的权利要求第1-25项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)核心，其仅是砂磨的或去毛刺的活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；
(b)环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含不溶于水的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在pH 5至7溶解。
2. 一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)核心，其仅是砂磨的或去毛刺的活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；
(b)环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含不溶于水的半透性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在胃肠道中的预定位置溶解。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述活性炭具有0.02至5.0mm的粒度；和/或其中所述不溶于水的半透性材料包含下列各项中的一种或多种：乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、乙酸丁酸纤维素、二聚乳酸、聚氯乙烯、和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述活性炭具有0.6至1.2mm的粒度。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述聚(甲基)丙烯酸酯聚合物是EUDRAGIT?RL100、、EUDRAGIT?RL PO、EUDRAGIT?RL 30D、EUDRAGIT?RL 12.5、EUDRAGIT?RS 100、EUDRAGIT?RS PO、 EUDRAGIT?RS 30D、EUDRAGIT?RS 12.5、EUDRAGIT?NE 30D、 EUDRAGIT?NE 40D。
6. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第一层还包含水溶性材料。
7. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述第一层还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
8. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述水溶性材料与所述半透性材料混合。
9. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述水溶性材料包含所述半透性材料的量的0.1至30重量％。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述水溶性材料包含所述半透性材料的量的2至25重量％。
11. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第一层允许分子通过所述半透膜向所述核心逐渐扩散以与所述活性炭接触。
12. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二层是肠溶层，所述肠溶层包含在pH 1至4.9保持基本完整但是在pH 5至7迅速分解的材料。
13. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二层包含对pH敏感的聚合物。
14. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二层选自乙酸-琥珀酸-羟丙甲纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和虫胶树脂。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物以1:1比率存在。
16. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物以1:2比率存在。
17. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述活性炭是唯一的活性药物成分。
18. 一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)核心，其仅是砂磨的或去毛刺的活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；
(b)环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含乙基纤维 素形式的不溶于水的半透性材料，并且任选还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
(c)包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)的第二层。
19. 根据权利要求1或2或18所述的药物组合物，所述组合物或药物制剂用于治疗以下各项，或用于制备用于治疗以下各项的药物：胃肠功能障碍和/或胃肠道的疾病或功能不良，中毒，降低或消除当药物组合物或其代谢物在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用。
20. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述胃肠功能障碍和/或胃肠道的疾病或功能不良是瘘或肠易激疾病。
21. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述瘘是胃肠瘘。
22. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述瘘是小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘。
23. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述肠易激疾病是溃疡性结肠炎或克罗恩病、或肠易激综合征。
24. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述中毒是醇中毒。
25. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的副作用的药物组合物或其代谢物是抗生素、伊立替康或其代谢物SN38。”
驳回的理由主要为：对比文件1（US 2004166248A1，2004年08月26日）公开了一种活性炭包衣组合物，包括活性炭（不含其他赋型剂或活性成分），粘合剂和掩蔽剂组合成的包衣溶液，包衣溶液形成包衣材料包裹活性炭。权利要求1与区别特征主要为：1）本申请权利要求1中具体限定了环绕核心的2层包衣及其种类； 2）活性炭是磨砂的或去毛刺的。发明实际解决的技术问题是提供一种口服后能够在到达特定胃肠道部位的活性炭包衣组合物。然而对比文件2（WO 2011104275A1，2011年09月01日）给出了使用两层包衣来包覆含有活性炭的组合物将其地送到胃肠道的特定部位的技术启示。出于对于包衣可包覆性和完整性的考虑，将对比文件1中活性炭进行磨砂或去除毛刺，从而获得的表面光洁的活性炭进行包衣，属于常规技术手段，其效果也是可以预期的。在对比文件1公开内容的基础上结合对比文件2公开的内容得到本申请权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。由于对比文件2公开了外部包衣层肠使得所述吸附剂在肠的后段内从所述制剂释放，即预定位置溶解，因此，基于上述相同理由，权利要求2也不具备创造性。权利要求18请求保护一种药物组合物，对比文件1公开了包含活性炭的包衣组合物，对比文件2公开了围绕活性炭球形颗粒的两层包衣，使用水溶性聚合物HMPC和水不溶性聚合物乙基纤维素的组合作为中间包衣，使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）作为外部包衣，对比文件3（US2008254131A1，2008年10月16日）给出了使用乙基纤维素和HPMC作为包衣的组合，公知常识性证据给出了使用去除毛刺或表面光洁的材料进行包衣；因此，获得权利要求18中药物组合物是容易的，权利要求18不具备创造性。从属权利要求3-17，19-25进一步限定的特征部分在对比文件1或2中公开，或者属于公知常识，因此也不具备创造性。因此，权利要求1-25不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月22日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交申请文件的修改替换页。复审请求人认为：（1）对比文件1与本发明相比技术领域完全不同，技术方案也完全不同，因此将对比文件1作为最接近的现有技术是错误的。具体的，对比文件1公开了活性炭核心，但其组合物的目的是用于尿布或卫生餐巾，不是药物组合物，不是在胃肠道确定位置溶解的，技术领域与本申请不同，组合物结构和组成也不同。对比文件2与本申请技术领域、所要解决的技术问题和技术效果类似，因此，最近的现有技术应该是对比文件2。对比文件2与本申请差异在于对比文件2还有粒化赋型剂角叉菜胶，而本申请核心仅是通过磨砂或去毛刺的，不需要加入粒化试剂，如角叉菜胶等，即可实现较好的吸附效果。这样简化了过程，也提高了吸收能力，因为赋形剂会稀释吸附的能力。通过磨砂或去毛刺可以使包厚度更一致，并在合适的位置提供活性炭的吸附能力。（2）对比文件1和2没有进行结合的技术启示。由于对比文件1和2的技术领域不同，二者没有结合启示；即使以对比文件2为最接近的现有技术，也因为对比文件2必须和角叉菜胶混合，所以无论如何和对比文件1结合都无法得到本发明的技术方案。（3）复审请求人不同意审查员关于认为“砂磨和去毛刺”是依据公知常识很容易想到得技术手段的观点。认为对比文件1和2中都没有提供这样的教导，也没有其他的技术或公知常识明确公开和教导。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，对于最接近的现有技术，虽然需要考虑技术领域，但并不一定局限于技术领域；对比文件1虽然用于尿布或卫生餐巾，但对比文件1主题名称是一种活性炭包衣组合物，说明书中记载了活性炭具有吸附气味和其他物体的能力，都是利用活性炭的吸附能力，因此，对比文件1虽然不是本申请相同的技术领域，但也是本申请相近的技术领域。而且美局也采用了对比文件1作为最接近的现有技术，说明美局也认可对比文件1是与本申请相近的技术领域；其次，对比文件2与对比文件1都是活性炭包衣组合物，对比文件2给出了将包衣活性炭用作药物以及肠道给药的技术启示，因此，将二者结合并不存在技术障碍；再者，在对比文件1为最接近现有技术时，公知常识性证据公开了包衣前的素片应无毛刺、细粉、表面光洁，对比文件1和2公开了使用粒球状的活性炭，在此基础上，通过磨砂和去除毛刺使活性炭表面光洁、易于包衣是容易的；由于对比文件1公开了单独的活性炭核心，显然，其也具备本申请中简化制造过程、高吸附能力和稳定吸附率的优点。因此，复审请求人的意见陈述不具备说服力 ，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件2是权利要求1-25最接近的现有技术。权利要求1与对比文件2的区别特征在于：（1）权利要求1限定核心中仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；（2）限定活性炭是砂磨或去毛刺的。发明实际解决的技术问题是提供另一种在肠后段内延迟和受控递送的活性炭组合物。然而，根据公知常识以及对比文件1的实例，是否选择加入角叉菜胶是本领域技术人员根据制剂需求可以做出的常规选择。而在包衣前先将活性炭核心进行去毛刺、砂磨等处理使得其表面光洁属于中药制剂领域常规的技术手段。本申请说明书记载的试验例并没有提供核心是否包含角叉菜胶对释放效果的影响的比较实验。基于目前说明书记载的实验资料，无法证实本案的技术方案能实现与对比文件2的技术方案相当的或更好的吸附效果。因此，基于现有技术公开的信息，本领域技术人员有动机将对比文件2进行改进，在对比文件2的基础上，结合对比文件1和本领域公知常识，选择除去角叉菜胶以及将活性炭砂磨或者去毛刺处理，获得权利要求1所述的药物组合物是显而易见的。对比文件2给出了在第一层使用水溶性材料和水不溶性材料的组合，并且公开了具体材料种类选择。因此，独立权利要求2和18与对比文件2的区别特征同样是上述区别特征（1）和（2），因此，基于评述权利要求1时同样的理由，权利要求2和18也不具备创造性。从属权利要求3-17，19-25进一步限定的特征部分在对比文件2中公开，或者属于公知常识，因此也不具备创造性。因此，权利要求1-25不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月17日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书修改替换页（第1-3页，即权利要求第1-24项），在权利要求1和2中进一步限定了所属第一层包含不溶于水的班头型材料“以及量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量%的水溶性材料”；同时删除了“砂磨的或去毛刺的”。以上删除的特征所述活性炭是“砂磨的或去毛刺的”在新的权利要求3中进行保护。删除原权利要求6和9。对于原权利要求18作了与上述权利要求1和2相同的修改，并删除了“任选”。对剩余权项作了重新编号和引用关系的适应性修改。
修改后的权利要求为：
“1. 一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)核心，其仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；
(b)环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含不溶于水的半透性材料以及量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量％的水溶性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在pH 5至7溶解。
2. 一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)核心，其仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；
(b)环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含不溶于水的半透性材料以及量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量％的水溶性材料；以及
(c)环绕所述第一层的第二层，所述第二层在胃肠道中的预定位置溶解。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述活性炭是砂磨的或去毛刺的。
4. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述活性炭具有0.02至5.0mm的粒度；和/或其中所述不溶于水的半透性材料包含下列各项中的一种或多种：乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、乙酸丁酸纤维素、二聚乳酸、聚氯乙烯、和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述活性炭具有0.6至1.2mm的粒度。
6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚(甲基)丙烯酸酯聚合物是EUDRAGIT?RL100、、EUDRAGIT?RL PO、EUDRAGIT?RL 30D、EUDRAGIT?RL 12.5、EUDRAGIT?RS 100、EUDRAGIT?RS PO、 EUDRAGIT?RS 30D、EUDRAGIT?RS 12.5、EUDRAGIT?NE 30D、 EUDRAGIT?NE 40D 。
7. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述第一层还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
8. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述水溶性材料与所述半透性材料混合。
9. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述水溶性材料包含所述半透性材料的量的2至25重量％。
10. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第一层允许分子通过所述半透膜向所述核心逐渐扩散以与所述活性炭接触。
11. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二层是肠溶层，所述肠溶层包含在pH 1至4.9保持基本完整但是在pH 5至7迅速分解的材料。
12. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二层包含对pH敏感的聚合物。
13. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述第二层选自乙酸-琥珀酸-羟丙甲纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和虫胶树脂。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物以1:1比率存在。
15. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物以1:2比率存在。
16. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述活性炭是唯一的活性药物成分。
17. 一种药物组合物，所述组合物包含：
(a)核心，其仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；
(b)环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含乙基纤维素形式的不溶于水的半透性材料，并且还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述水溶性材料的量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量％；
(c)包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)的第二层。
18. 根据权利要求1或2或17所述的药物组合物，所述组合物或药物制剂用于治疗以下各项，或用于制备用于治疗以下各项的药物：胃肠功能障碍和/或胃肠道的疾病或功能不良，中毒，降低或消除当药物组合物或其代谢物在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用。
19. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述胃肠功能障碍和/或胃肠道的疾病或功能不良是瘘或肠易激疾病。
20. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述瘘是胃肠瘘。
21. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述瘘是小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘。
22. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述肠易激疾病是溃疡性结肠炎或克罗恩病、或肠易激综合征。
23. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述中毒是醇中毒。
24. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的副作用的药物组合物或其代谢物是抗生素、伊立替康或其代谢物SN38。 ”
复审请求人认为：（1）对比文件2明确限定核心包含角叉菜胶，而且对比文件2没有公开环绕所述核心的第一层包含不溶于水的半透性材料以及量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量%的水溶性材料。而复审请求人发现，在不需要包含角叉菜胶或另外的粒化赋形剂的情况下，核心是100%活性炭，可以有效地配制包衣活性炭。在去除第二层之后，水溶性材料的溶解可以在第一层中形成缺陷或通道，从而实现毒素进入组合物的核心。毒素扩散到核心中的速率可以通过第一层中存在的水溶性材料的量来调节。该第一层可以在所述组合物通过整个大肠时使活性炭的吸附能力能够被保持，并且甚至在所述组合物通过直肠时也可以保持一些吸附能力。从对比文件2出发，本领域技术人员不会有动机去配制包含仅是活性炭核心的活性炭组合物，因为对比文件2明确教导了在活性炭核心中包含角叉菜胶。（2）对比文件1领域与本申请完全不同，没有考虑将活性炭用于药物组合物，本领域技术人员不会考虑对比文件1；（3）本发明的药物组合物具有显著的效果：活性炭在肠溶层去除之后在结肠的pH值下可以实现多种组分的长时间吸附。本发明组合物在胃pH值下受肠溶层保护，因此不会在GI道的较上部吸附营养物质。这表明所述组合物可以在整个下部肠和结肠中保持活性炭的吸附能力，可以有效地且稳定地在整个下部肠、结肠中释放活性炭的吸附能力。可以通过调节第一层和第二层的组成、厚度来改变组合物的性能。不需要粒化赋形剂，这样意味着每个核心均具有非常高的吸收能力。说明书中的实施例证实，修改后的权利要求1的组合物在去除第二层之后，在结肠中的pH值下通过活性炭提供各种组分的长时间吸附。另外，还发现修改后的权利要求1的组合物能够从人大便中吸附吲哚和相关化合物。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审程序中，复审请求人于2019年06月17日提交了修改的权利要求书，共3页24项权利要求。经审查，修改后的权利要求书符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所依据的文本是：2015年5月18日进入中国国家阶段时提交的国际申请文本中文译文的说明书1-246段（说明书第1-33页），说明书附图图1A、1B，图2-图10（说明书附图第1-6页），说明书摘要、摘要附图；2019年06月17日提交的权利要求第1-24项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果现有技术中存在将发明的区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则发明是显而易见的，同时上述改进为技术方案带来的技术效果也是可以预期的，则该发明不具有突出的实质性特点和显著的进步。
权利要求1请求保护一种药物组合物，包含（a）核心，其仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；（b）环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含不溶于水的半透性材料以及量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量％的水溶性材料；以及 （c）环绕所述第一层的第二层，所述第二层在pH 5至7溶解。
对比文件2是权利要求1-24最接近的现有技术。它公开了一种将吸附剂递送至末端回肠、盲肠或结肠的制剂。该制剂包含吸附剂与角叉菜聚糖的混合物，所属吸附剂是活性炭，所述混合物可用于形成核心，优选采取球粒形式（参见说明书第4页第15至第21行）；制剂还包含围绕所述核心形成的外部包衣层，使得所述吸附剂在肠的后段内从所述制剂释放，特别是末端回肠、盲肠或结肠；所述外部包衣包括pH依赖性肠溶聚合物，包括醋酸偏苯三酸纤维素（CAT）、醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物（1:1，1:2）、虫胶树脂；所述聚合物在等于6.0或更高的pH下溶出（参见说明书第4页第22行至第5页第7行）；制剂在所述核心与所述外部 pH依赖性层之间提供其他涂层（也被称为“中间包衣”），所述其他涂层包衣特别选自：非pH依赖性水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）或羟丙基纤维素（HPC），非pH依赖性不溶性聚合物例如乙基纤维素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；中间包衣聚合物的混合物包含不同类型的聚合物，包括非pH依赖性可溶聚合物与非pH依赖性不溶性聚合物的混合物（参见说明书第5页第二段，以及第16页和17页）；中间包衣可以包括EUDRAGIT?NE30D（参见说明书第17页第5段）；核心或球粒具有800μm至1600μm的粒径（参见说明书第11页第2段）；所述制剂可以降低和消除药物在肠道内的副作用，具体地可以用于消除抗生素、伊立替康以及其代谢物SN38的副作用，以及炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎或克罗恩病（参见说明书第25页“治疗应用”部分）。
如前所述，对比文件2也公开了一种能在pH为6或更高的环境溶出的包含活性炭和角叉菜胶的混合物为核心的制剂，所述制剂包含围绕所述核心形成的外部包衣层，以及在所述核心与所述外部包衣层之间提供其他涂层。对比文件2中所述的其他涂层（也被称为“中间包衣”）即为环绕活性炭核心的第一层，其中包含的非pH依赖性不溶性聚合物，例如乙基纤维素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，即为不溶于水的半透明性材料，还包括非pH依赖性水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）或羟丙基纤维素（HPC）等，即为水溶性材料；所述“外部包衣层”即为环绕所述第一层的第二层。所述制剂通过包覆pH依赖性肠溶聚合物包衣层，能通过其pH依赖性使所述吸附剂在肠的后段内释放，特别是末端回肠、盲肠或结肠。
经核实，本案说明书以及说明书附图图2-10提供了释放测试实验及其结果。实验使用安替比林、吲哚、丁酸、胆酸作为模式化学吸附剂进行释放测试。实验使用的组合物批次为RD1202-19-C2，RD1202-22-C2，RD1202-23-C2以及RD1202-24。其中RD1202-19-C2批次的组合物核心为砂磨的/去毛刺的活性炭，第一层为90%乙基纤维素，10%HPMC，厚度4%，第二层为AquoatHG，厚度8%；RD1202-22-C2批次的组合物核心为砂磨的/去毛刺的活性炭，第一层为90%乙基纤维素，10%HPMC，厚度6%，第二层为AquoatHG，厚度8%；RD1202-23-C2批次的组合物核心为未加工的活性炭，第一层为90%乙基纤维素，10%HPMC，厚度6%，第二层为AquoatHG，厚度8%；RD1202-24次的组合物核心为砂磨的活性炭，仅包AquoatHG，厚度8%。释放测试实验结果可以证实，活性炭经砂磨和去毛刺处理后，在包覆特定的双层包衣（第一层为90%乙基纤维素，10%HPMC，第二层为AquoatHG）的条件下，与未包衣，仅包肠溶包衣，以及使用未砂磨和去毛刺的活性炭相比，在其他条件指标相同的情况下，在pH6.8条件下显示出释放速率更恒定的吸附效果。即说明书中仅证实了包衣层为特定材料按照特定比例（第一层为90%乙基纤维素，10%HPMC，第二层为AquoatHG）制备的组合物在胃部可以受肠溶层保护，而在肠后段，例如结肠下可实现稳定有效的释放活性炭的吸附能力。
由此可见，权利要求1与对比文件2的发明构思相近，区别特征仅在于：（1）权利要求1限定核心中仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；（2）限定第一层中水溶性材料和不溶于水的半透性材料的重量比，具体为水溶性材料为不溶的半透性材料的量的0.1至25重量%。
基于上述区别特征以及经证实的技术效果，发明实际解决的技术问题是提供一种在肠后段延迟释放的纯活性炭核心的组合物。
首先，本领域公知，角叉菜胶，即角叉菜聚糖、卡拉胶，具有乳化、增稠、胶凝、络合、成膜等特性和作用，在药剂中用作乳化剂、凝胶剂等（参见罗明生等，《药用辅料大全》（第2版），四川科学技术出版社，第1071和1072页）。又正如对比文件2中所记载，将吸附剂活性炭和角叉菜胶混合，是为了获取良好的制剂性质，例如适合的流动特性，使其在挤出过程中允许传质，自润滑性质对材料的粘着有限，充分的硬度从而能保持挤出物的形状，挤出物的牢固性和足够的脆性使挤出物顺畅切割，极低的可塑性利于良好的滚圆等（参见说明书第11页）。可见，对比文件2的技术方案能实现在肠后段实现延迟释放的技术效果主要是通过包衣层的种类和厚度实现的。其核心加入角叉菜胶，是为了实现其能改善制剂核心的流动性，利于挤出、切割、滚圆等良好的制剂性能，而并不会影响活性炭制剂的延迟释放。即除去作为赋型剂的角叉菜胶并不会影响活性炭制剂的延迟释放性能。而且，现有技术中也存在不使用角叉菜胶等赋型剂的纯活性炭包衣吸附剂的实例，例如对比文件1中也公开了一种活性炭包衣组合物，包括活性炭、粘合剂和掩蔽剂组合成的包衣溶液，包衣溶液形成包衣材料包裹活性炭（参见对比文件1权利要求1）。其中核心仅包含活性炭，没有其他赋形剂或活性成分，同样能实现较好的吸附效果。综上可知，是否选择加入角叉菜胶是本领域技术人员根据制剂需求可以做出的常规选择，而且不会影响活性炭的延迟释放性能。而说明书并没有提供对比实验证据证明核心是否包含角叉菜胶对释放效果的影响。
其次，关于第一层中水溶性材料和不溶于水的半透性材料的重量比，由于对比文件2中给出了在第一层使用水溶性材料和水不溶性半透明材料的组合，虽然对比文件2中没有具体公开如权利要求1限定的包衣材料的重量百分比，但是给出了“优选的包衣和包衣成分重量比，可以由本技术领域的专业人员通过评估剂型的释放曲线容易地确定”技术启示（参见说明书第18页第2段）。在对比文件2给出的技术方案的基础上，根据产品的性能需求对材料的重量份数进行调整是本领域的惯用手段，而且说明书未提供任何实验证据证实水溶性材料与所述半透性材料的重量百分比不同会对组合物的性能产生了影响。
综上所述，本领域技术人员在对比文件2的基础上，结合对比文件1和本领域公知常识，获得权利要求1所述的药物组合物是显而易见的。而且该药物组合物能实现在肠后段内延迟和受控递送的技术效果也是可以预期的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2请求保护一种药物组合物，所述组合物包含：（a）核心，其仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；（b）环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含不溶于水的半透性材料以及量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量％的水溶性材料；以及（c）环绕所述第一层的第二层，所述第二层在胃肠道中的预定位置溶解。
权利要求17请求保护一种药物组合物，所述组合物包含：（a）核心，其仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；（b）环绕仅是活性炭的所述核心的第一层，所述第一层包含乙基纤维素形式的不溶于水的半透性材料，并且还包含水溶性材料，所述水溶性材料包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述水溶性材料的量为所述不溶的半透性材料的量的0.1至25重量％；（c）包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)的第二层。
如前所述，对比文件2中的“围绕所述核心形成的外部包衣层”即为第二层，使得所述吸附剂在肠的后段内从所述制剂释放，特别是末端回肠、盲肠活结肠（参见说明书第4页第22行至第5页第7行）。可见，对比文件2中所述的第二层也是在胃肠道的预定位置溶解和释放。对比文件2公开所述外部包衣是pH依赖性肠溶聚合物，包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）（参见说明书第4页第22行至第5页第7行）；所述中间包衣特别选自：非pH依赖性水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）；非pH依赖性不溶性聚合物例如乙基纤维素聚合物；中间包衣聚合物的混合物包含不同类型的聚合物，包括非pH依赖性可溶聚合物与非pH依赖性不溶性聚合物的混合物（参见说明书第5页第二段，以及第16页和17页）。可见，对比文件2给出了在第一层使用水溶性材料和水不溶性半透明材料的组合，并且公开了具体材料种类选择。
因此，独立权利要求2或17与对比文件2的区别特征同样是：（1）权利要求1限定核心中仅是活性炭，没有其他赋形剂或活性成分如角叉菜胶；（2）限定第一层中水溶性材料和不溶于水的半透性材料的重量比，具体为水溶性材料为不溶的半透性材料的量的0.1至25重量%。因此，其实际解决的技术问题也与权利要求1相同。基于评述权利要求1时同样的理由，权利要求2和17也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求3进一步限定活性炭是砂磨的或去毛刺的。对比文件2公开的活性炭核心为球形，且核心或球粒具有800μm至1600μm的粒径，可见对比文件2公开的活性炭即为“球形活性炭”。而根据本领域公知常识，球形活性炭作为一种新型吸附剂，呈球形，本身即具有形状规整、表面光滑的特性（参见公知常识证据1：宋继昌等，《人工细胞与人工肝脏》，中国医药科技出版社，2000年07月，第46页）。再者，包衣的工艺操作中，对于筛选素片，要求无细粉、烂片、毛刺、表面光洁（参见公知常识证据2：董方言等，《现代实用中药新剂型新技术》，人民卫生出版社，2001年04月30日，第626-627页）。因此对比文件2公开的活性炭制剂中的活性炭核心作为一种球形活性炭具有形状规整、光滑的表面是其固有特性，并且在包衣前先将活性炭核心进行去毛刺、砂磨等处理使得其表面光洁属于中药制剂领域常规的技术手段。因此，权利要求3不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求4进一步限定活性炭的粒度以及所述不溶于水的半透性材料的种类。从属权利要求5更进一步限定活性炭的粒度。从属权利要求6进一步限定所述聚（甲基）丙烯酸酯聚合物的种类。从属权利要求7和8分别进一步限定所述第一层包含的材料。从属权利要求11-15分别进一步限定了所述第二层的材料。从属权利要求16进一步限定所述活性炭是唯一的活性药物成分。从属于权利要求17的权利要求18、19、22和24分别限定了所述药物组合物用于治疗胃肠功能障碍和/或胃肠道的疾病或功能不良，中毒，降低或消除当药物组合物或其代谢物在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用；瘘或肠易激疾病；胃肠瘘；小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘；溃疡性结肠炎或克罗恩病、或肠易激综合征；醇中毒；以及抗生素、伊立替康或其代谢物SN38在下部回肠、结肠或盲肠中存在或累积时导致的这些药物组合物的副作用。
由于从属权利要求4-8，11-16，18、19、22和24的附加技术特征全部或部分并列技术方案已被对比文件2公开，因此基于评述权利要求1、2或17同样的理由，权利要求4-8，11-16，18、19、22和24均不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求9更进一步限定了第一层中所述水溶性材料包含的半透性材料的重量百分比。如前文所述,对比文件2给出了“优选的包衣和包衣成分重量比，可以由本技术领域的专业人员通过评估剂型的释放曲线容易的确定”技术启示（参见说明书第18页第2段）。在对比文件2给出的技术方案的基础上，根据产品的性能需求对材料的重量份数进行调整是本领域的惯用手段，而且说明书未提供任何资料证实水溶性材料与所述半透性材料的重量百分比调整对组合物的性能的特殊影响。因此，在对比文件2的基础上，结合对比文件1和本领域公知常识获得权利要求9的技术方案是显而易见的。因此，权利要求9不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求10进一步限定所述第一层允许分子通过所述半透膜向所述核心逐渐扩散以与所述活性炭接触。因为第一层包含的材料，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在水中溶胀，可形成柔性的渗透性包衣层（参见公知常识证据3：鲍尔，《药物制剂包衣原理工艺及设备》，中国医药科技出版社，2006年4月，第202页），因此，该包衣材料允许分子通过所述半透膜向所述核心逐渐扩散以与所述活性炭接触是显而易见的。因此，权利要求10不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求20和21分别具体限定所述药物组合物用于治疗胃肠瘘、更具体的是治疗小肠下部的瘘、大肠瘘、肛门直肠瘘。从属权利要求23具体限定所述药物组合物用于治疗醇中毒。由于对比文件2记载了所述制剂可以用于治疗吸附剂的肠内递送所使用的病症和障碍。所述的制剂可用于吸附并由此从肠道移除任何药物、其代谢物或药物前体、或毒素，这可以在活性药物经口或肠胃外给药后进行，其可用于在所治疗对象中限制或降低在药物到达后段肠道和/或结肠时的副作用。其用于在药物达到结肠之前或到达结肠时，优选在药物到达后段肠道和/或结肠时的副作用（说明书第25页）。所述制剂使用在以物质在胃肠道的后段内积累为特征的疾病状态的治疗方法中（说明书第33页第3段）。由此可见，对比文件2给出了控制在肠部释放的活性炭制剂可以用于在肠以及肠以下部位吸附并移除不需要的物质的技术教导。因此，本领域技术人员容易想到所述制剂可以通过吸附并移除肠以及肠以下部位中导致刺激或加剧瘘的物质而控制瘘的生长，通过吸附并移除在肠以及肠以下部位中残留的甲醇或乙醇而缓解醇中毒的症状。因此，对于本领域技术人员而言，在对比文件2的基础上，结合对比文件1和本领域公知常识，获得上述能实现治疗瘘和醇中毒的技术方案是显而易见的。因此，权利要求20、21和23不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见（1）和（2）：合议组认为：对比文件2公开了一种使用两层包衣来包覆含有活性炭的组合物。它的发明构思是通过将活性炭与角叉菜聚糖混合，制成球粒，双层包衣，第一层包中间包衣，第二层包肠溶包衣，实现吸附剂能在肠以及肠的后段内释放速率较为恒定的技术效果。对比文件2与本申请的技术领域相同，发明构思相近，所要解决的技术问题、技术效果以及用途都最为接近，而且公开了发明的大多数主要技术特征。因此，本复审决定在评述权利要求1-24的创造性问题时选择对比文件2作为最接近的现有技术并无不妥。对比文件2中将吸附剂活性炭和角叉菜胶混合，是为了获取能改善制剂核心的流动性，利于挤出、切割、滚圆等良好的制剂性能。从说明书记载的内容中无法得出“不使用角叉菜胶能实现相当的或更好的吸附效果或者制剂性能”的结论。而对比文件1公开了不使用角叉菜胶的活性炭吸附剂的实例，即对比文件1给出了活性炭包衣组合物的纯活性炭核心、可以不加角叉菜胶等赋型剂的技术启示。因此，将二者结合并不存在技术障碍。详细理由参见前面评述意见。
对于意见（3）：合议组认为，根据《指南》的规定，对于组合物发明而言，如果所属领域的技术人员无法根据现有技术预测发明能够实现所述用途和/或使用效果，则说明书中还应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或者定量实验数据”。因此，断言性的结论不能用于证明发明的技术效果。
对比文件2公开了一种将吸附剂递送至末端回肠、盲肠或结肠的制剂。对比文件2给出了控制在肠部释放的活性炭制剂可以用于在肠以及肠以下部位吸附并移除不需要的物质的技术教导。根据对比文件2中对技术方案和技术效果的描述，所述制剂第二层包衣包括pH依赖性肠溶聚合物，并且所述聚合物在等于6.0或更高的pH下溶出。已知胃液pH值0.9-1.5，而肠液pH值约为7.6，所以可以知晓，外层包裹pH依赖性肠溶聚合物包衣的所述制剂在胃肠道的较上部不会吸附营养物质，而是到了后段肠道和/或结肠时才发挥活性炭的吸附能力。而且，同时对比文件2也给出了 “优选的包衣和包衣成分重量比，可以由本技术领域的专业人员通过评估剂型的释放曲线容易的确定”的技术教导。
说明书中关于不使用角叉菜胶的技术效果的说明仅提及“不需要使碳粒化/加工/挤出/球化或者加入粒化试剂如角叉菜胶。这简化了过程，并且意味着每个核心均具有非常高的吸收能力(核心全部为活性炭并且不存在“稀释”吸附能力的赋形剂等)”（参见说明书第65段），该描述仅仅是断言性的结论，并不能用来证实本申请技术方案产生了所述高吸收能力的技术效果。如前文对本申请说明书记载的释放测试实验的分析，由于本申请并没有提供核心是否包含角叉菜胶对释放效果的影响的比较实验，也未提供任何实验证据证实水溶性材料与所述半透性材料的重量百分比不同对组合物的性能的影响，因此，本申请无法证实其技术方案相对于对比文件2产生了突出的实质性特点和显著的进步。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具备说服力，不能克服权利要求1-24不具有创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年05 月18 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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