发明创造名称：一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管
外观设计名称：
决定号：187356
决定日：2019-08-22
委内编号：1F249806
优先权日：
申请（专利）号：201510211143.1
申请日：2015-04-29
复审请求人：广州宏畅生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：佟婧怡
合议组组长：魏巧莲
参审员：刘文军
国际分类号：A61L27/22,A61L27/24,A61L27/18,A61L27/54
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，现有技术给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510211143.1，名称为“一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为广州宏畅生物科技有限公司。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月1日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4相对于对比文件1（CN1491728A，公开日为2004年4月28日）和对比文件2（CN203074928U，公开日为2013年7月24日）以及本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的审查文本为：2017年7月3日提交的权利要求第1-4项以及2015年4月29日提交的说明书和说明书摘要。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管，其特征在于，由以下方法制备：
（1）制备血管基质材料：①以天然脱细胞血管基质材料作为支架材料，利用该支架材料采用传统制备生物人工血管支架的方法制备生物人工血管支架；或②采用胶原蛋白、蚕丝丝素或聚乳酸构成单组分的静电纺丝，或利用胶原蛋白/蚕丝丝素、蚕丝丝素/聚乳酸或胶原蛋白/聚乳酸构成双组分的静电纺丝，采用电纺丝技术制备生物人工血管支架；或③筛选可降解和高生物相容性的高分子物质，制备能快速成型的粉末状材料，采用3D打印技术打印出生物人工血管支架；
（2）修饰血管基质材料：用70%-90%的N—磺酸—光交联—壳聚糖硫酸酯、0.5%-5%弹性蛋白、10%-20%胶原、0.05%-0.1%肝素及0.005%-0.05% RGD肽孵育所述生物人工血管支架；
（3）偶联神经营养因子：通过3-(2-吡啶二硫代)丙酸 N-琥珀酰亚胺酯或壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或环糊精，与神经营养因子偶联经步骤（2）处理的生物人工血管支架，从而得到生物人工血管。
2. 根据权利要求1所述一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管，其特征在于：所述天然脱细胞血管基质材料为将同种或异种个体的颈总动脉用胰酶脱细胞后，再用RNA酶、DNA酶和脂肪酶去除核酸和脂肪，从而得到保留血管胶原纤维和弹力纤维的天然脱细胞血管基质材料。
3. 根据权利要求1所述一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管，其特征在于：所述神经营养因子为神经生长因子或脑源性神经生长因子或神经肽Y。
4. 根据权利要求1所述一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管，其特征在于：所述步骤（2）处理后的生物人工血管支架，其缝合强度大于0.5N，拉伸应力大于7.5N，扯断伸长率大于20%，用生理盐水为介质，在相当于130 mmHg的压力下维持15秒，无渗漏现象。”
申请人广州宏畅生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年4月10日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了经修改后的权利要求书。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管，其特征在于，由以下方法制备：
(1)制备血管基质材料：①采用胶原蛋白、蚕丝丝素或聚乳酸构成单组分的静电纺丝，或利用胶原蛋白/蚕丝丝素、蚕丝丝素/聚乳酸或胶原蛋白/聚乳酸构成双组分的静电纺丝，采用电纺丝技术制备生物人工血管支架；或②采用3D打印技术打印出生物人工血管支架；
(2)修饰血管基质材料：用70％-90％的N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯、0.5％-5％弹性蛋白、10％-20％胶原、0.05％-0.1％肝素及0.005％-0.05％d RGD肽孵育所述生物人工血管支架；
(3)偶联神经营养因子：通过3-(2-吡啶二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯或壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或环糊精，与神经营养因子偶联经步骤(2)处理的生物人工血管支架，从而得到生物人工血管；
所述神经营养因子为脑源性神经生长因子或神经肽Y。”
复审请求人认为：与对比文件1相比，本申请采用的血管基质材料不同，对比文件1所述材料容错率低、成本高，而本申请所采用的材料，工艺简单、成本高、容错率高。同时，天然网状血管与人工血管内部也存在一定区别。血管表面修饰材料不同，各原料配比相差很大，其中肝素的使用并非本领域技术人员容易想到的，弹性蛋白、胶原和RGD肽也不是常规替代。对比文件1未公开人工血管采用脑源性神经生长因子或神经肽Y偶联。对比文件2公开了采用神经生长因子NGF，虽然NFG、脑源性神经生长因子或神经肽Y都属于神经营养因子，但是由于其在人体的功能不同，并不能一概而论，因此，对比文件2未给出使用脑源性神经生长因子或神经肽Y的技术启示。此外，对比文件2未达到与本申请相当的技术效果。因而本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局依法受理了该复审请求，于2018年4月28日发出复审请求受理通知书，并将案卷转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年4月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1相对于对比文件1和对比文件2以及本领域常规技术手段的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。该复审通知书中引用了如下公知常识性证据：
证据1：《生物医用纺织品》，王璐 等编著，中国纺织出版社，2011年11月，第242-243页；
证据2：《中国企业自主创新评价报告》，2014/中国企业评价协会 编，中国发展出版社，2015年2月，第214页；
证据3：《异种移植学》，窦科峰 主编，人民军医出版社，2014年1月，第336页；
证据4：《细胞移植治疗》，王佃亮 等，人民军医出版社，2012年8月，第220-221页；
证据5：《现代临床生化检验学》，张秀明 等，人民军医出版社，2001年1月，第462页；
证据6：《生物医用仿生高分子材料》，曾戎 等，华南理工大学出版社，2010年10月，第150-151页。
对于复审请求人的意见，合议组认为：
对比文件1（参见说明书第2页倒数第2段）已经公开血管支架材料可以直接采用人工合成材料制成。同时，证据1和证据2也表明胶原蛋白、蚕丝丝素、聚乳酸分别是本领域常规的血管支架材料选择，其中，聚乳酸是本领域常规的人工合成材料选择；静电纺丝技术制备生物人工血管支架或采用3D打印技术打印出生物人工血管支架也是本领域的常规技术手段。
对比文件1（参见说明书第3页第4段）公开了粘附短肽为Gly-Arg-Gly-Asp或Arg-Gly-Asp，即为RGD肽。肝素同N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯一样具有抗凝血作用，在对比文件1公开了抗凝血剂选择N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯的基础上，同时添加其他具有抗凝血作用的物质也是本领域的常规技术手段。同时，本申请实施例也并未记载，肝素是否与N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯同时使用，会为本申请带来何种不同的技术效果。另外，证据3表明添加弹性蛋白和胶原是制造人工血管时的常规手段，同时，为满足应用的需要人工血管使用时必然会对缝合强度、拉伸应力以及扯断伸长率等参数具备一定需求，本领域技术人员也有动机基于本领域的普遍需求，选择常规材料修饰血管支架，并通过有限的试验确定各材料使用比例。
对比文件2公开了其使用神经生长因子NGF能够起到增强抗血栓功能的技术效果，同时NFG、脑源性神经生长因子或神经肽Y都属于常见的神经营养因子，且神经肽Y具有较强的缩血管作用，可增强血管收缩物质的反应，同时可以抑制血管舒张物质的反应（参见证据5第462页），而BNDF这些因子已被证明有明显的抑制凋亡、增强神经萌芽、突触发生、神经传递等作用已被应用于治疗血管疾病（参见证据4第220-221页）。因此，基于三者具有相类似的功能，本领域技术人员也容易想到将脑源性神经生长因子或神经肽Y偶联入人工血管。
复审请求人于2019年5月16日提交了意见陈述书，未修改申请文件。其在意见陈述中所述理由与复审请求人在提交复审请求时的理由实质上相同。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）关于审查文本
复审请求人在提出复审请求时提交了经修改后的权利要求第1项。本复审请求审查决定针对的文本为：复审请求人于2018年4月10日提交的权利要求第1项、2015年4月29日提交的说明书以及说明书摘要。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，现有技术给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
1. 权利要求1要求保护一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管。对比文件1（参见说明书第2页倒数第7行-第3页第21行）公开了一种基因修饰的组织工程血管，采用如下方法制备：1、血管支架材料获取（即制备血管基质材料）：由异种或同种血管去除抗原性和细胞成分，保留血管的天然网状结构制成，或直接采用人工合成材料制成；2、血管表面修饰：在血管腔表面修饰由可生物降解的控制生长因子释放的抗凝血高分子材料、粘附短肽、生长因子蛋白和A20基因质粒DNA组成的表面修饰混合物；其配比关系按重量百分比为：可生物降解的控制生长因子释放的抗凝血高分子材料70-90%、粘附短肽0.3-1%、生长因子蛋白为0.003-0.008%、A20基因质粒DNA为0.001-0.003%、余量为去离子水；充分混合成水溶液，灌注到处理好的异种或同种血管腔或人工合成材料制成的血管腔内，经紫外光反应将其交联在血管腔表面，真空干燥备用（即修饰血管基质材料）；3、平滑肌细胞种植：完成血管腔表面修饰后，再在血管中膜上接种平滑肌细胞；4、内皮细胞种植：平滑肌细胞长好后，在血管腔的表面再种植A20基因修饰的血管内皮细胞。在上述制备方法中，步骤1中人工合成材料可采用可降解材料如聚乙二醇酸、聚丙醇酸等及上述材料的共聚物，在步骤2中的可生物降解的控制生长因子释放的抗凝血高分子材料为N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯；粘附短肽为Gly-Arg-Gly-Asp或Arg-Gly-Asp（即RGD肽）、生长因子蛋白为内皮生长因子或内皮生长因子加少量的转化生长因子。其中，N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯具有很强的亲水性和抗凝性，交联的粘附短肽可促进离体和在体的细胞粘附，内皮生长因子蛋白可离体诱导种子细胞生长及在体诱导血液中内皮祖细胞在血管表面粘附分化（或质粒DNA），A20基因可有效对抗各种因素对血管损伤。另外，对比文件1还公开了（参见说明书第3页第6段、第4页第2段）其所述基因修饰组织工程血管中A20基因具有抗血栓形成、血管再狭窄功能，交联的A20基因DNA便于粘附分化的内皮祖细胞吸取，迅速形成具有抗动脉粥样硬化功能的小直径血管（即抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管）。
权利要求1与对比文件1的区别在于：①权利要求1限定的血管基材制备方法与对比文件1不同；②权利要求1中修饰血管基质材料还含有弹性蛋白、胶原和肝素并偶联有神经营养因子，同时限定了弹性蛋白、胶原和肝素的用量，对比文件1所述表面修饰混合物中还具有去离子水，同时权利要求1具体限定了偶联神经营养因子的步骤。其要解决的技术问题是提供另一种抗血栓形成和抗内膜增生的小口径生物人工血管以及血管修饰方法以提高血管抗血栓和抗内膜增生的效果。判断权利要求1是否具备创造性，关键在于判断现有技术从整体上是否存在使用不同的血管修饰方法以提高血管抗血栓形成和抗内膜增生的技术启示。
针对上述区别①，对比文件1（参见说明书第2页倒数第2段）已经公开血管支架材料获取：由异种或同种血管去除抗原性和细胞成分，保留血管的天然网状结构制成，或直接采用人工合成材料制成。同时，胶原蛋白、蚕丝丝素、聚乳酸分别是本领域常规的血管支架材料选择（参见证据1第242-243页），其中，聚乳酸是本领域常规的人工合成材料选择；静电纺丝技术制备生物人工血管支架以及在静电纺丝技术中支架材料采用单组份或双组份的静电纺丝、或采用3D打印技术打印出生物人工血管支架，这些均是本领域常规的技术手段（参见证据2第214页）。即，权利要求1限定的制备人工血管支架的方法以及制备血管基质材料的其他选择，是本领域的常规技术手段。
针对上述区别②，首先，对比文件1（参见说明书第1页最后1段、第3页第4段）已经公开在血管腔表面修饰由可生物降解的控制生长因子释放的抗凝血高分子材料、粘附短肽、生长因子蛋白和A20基因质粒DNA组成的表面修饰混合物；其中，可生物降解的控制生长因子释放的抗凝血高分子材料为N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯；粘附短肽为Gly-Arg-Gly-Asp或Arg-Gly-Asp（即RGD肽）、生长因子蛋白为内皮生长因子或内皮生长因子加少量的转化生长因子。即，对比文件1已经公开使用“N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯”、“RGD”来修饰血管基质材料。同时，本领域技术人员知晓，N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯同肝素一样具有抗凝血作用。在“含有N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯”的基础上，使用N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯的同时，也使用肝素是本领域技术人员很容易想到的，其效果也是可以预期的；为模拟自然血管的细胞外基质的成分使用弹性蛋白、胶原也是本领域的常规技术手段（参见证据3第336页）。根据人工血管修饰反应的需要，是否选择在水溶液环境中进行血管修饰均是本领域的常规技术手段。
其次，对比文件2（参见说明书第4段）公开了一种自募内皮人工血管结构，所述血管结构包括人工血管，所述人工血管直径小于6毫米（即小口径人工血管），在人工血管内壁表面交联有神经源性因子层，筛选出的能在人体内捕获内皮祖细胞的神经源性因子NGF（即神经生长因子），可以诱导血液中的内皮祖细胞在此区域富集，进而粘附分化成内皮细胞，实现血管的内皮化，起到抗血栓效果。可见，对比文件2给出了将能在人体内捕获内皮祖细胞的神经源性因子NGF应用于人工血管以实现血管的内皮化的技术启示。同时，本领域技术人员知晓，神经源性因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）（参见证据4第220-221页）、神经肽Y（NPY）（参见证据5第462页）分别是本领域常见的神经营养因子。在此基础上，本领域技术人员有动机及能够采用对比文件2给出的“将神经营养因子应用于人工血管以实现血管的内皮化的技术启示”对对比文件1进行改进，即，用脑源性神经营养因子（BDNF）或神经肽Y（NPY）这一神经营养因子替代对比文件1中修饰人工血管的能在体捕获自体内皮祖细胞的相关因子是本领域技术人员很容易想到的。
第三，修饰混合物中各物质的含量是本领域的常规技术参数，对其具体数值范围的选择也是本领域也是人员容易确定的。先对血管支架材料进行修饰，再偶联神经营养因子，均是本领域的常规手段。通过3-(2-吡啶二硫代)丙酸 N-琥珀酰亚胺酯进行组织工程中支架材料的表面功能化是本领域常规技术手段（参见证据6第150-151页），而壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或环糊精也是本领域通常选用的偶联剂。将偶联剂交联替换对比文件1中紫外光交联是本领域技术人员很容易想到和∕或确定的，其效果也是可以预期的。
由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规技术手段得到权利要求1请求保护的该技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1请求保护的该技术方案不具有突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）关于复审请求人的意见
合议组认为：
对比文件1、证据1和证据2均表明采用人工合成材料制成的人工血管是本领域常规选择，且静电纺丝和3D打印技术打印也是人工血管支架常见的制造方法。
对于肝素的添加来说，同时添加多种具有相类似功能的原理并不违背现有技术的教导，同时，本申请实施例也并未记载，肝素是否与N-磺酸-光交联-壳聚糖硫酸酯同时使用，会为本申请带来何种不同的技术效果。证据3表明添加弹性蛋白和胶原是制造人工血管时的常规手段。
对比文件2公开了其使用神经生长因子NGF能够起到增强抗血栓功能的技术效果，同时NFG、脑源性神经生长因子或神经肽Y都属于常见的神经营养因子，且神经肽Y具有较强的缩血管作用，而BNDF因子已被应用于治疗血管疾病。因此，基于三者具有相类似的功能，本领域技术人员也容易想到将脑源性神经生长因子或神经肽Y偶联入人工血管，而其具体的偶联方法是本领域技术人员基于神经生长因子的特定，通过对常规偶联方法进行调整就能够实现的。
对于生物人工血管力学性能，本领域技术人员能够得知，其与生物人工血管支架材料的选择、血管壁厚度等因素均存在较大的关系，为满足应用的需要，人工血管使用时必然会对缝合强度、拉伸应力以及扯断伸长率等参数具备一定需求，本领域技术人员也有冬季基于本领域的普遍需求，对血管支架材料以及血管支架的修饰材料进行选择，并通过有限的试验确定各材料的使用比例。
基于上述理由，复审请求人的主张不能成立。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月1日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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