发明创造名称：抗真菌制剂
外观设计名称：
决定号：188168
决定日：2019-08-27
委内编号：1F251901
优先权日：2008-08-12
申请（专利）号：201510182454.X
申请日：2009-08-07
复审请求人：西尼克斯公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王少华
合议组组长：刘桂明
参审员：解佳烨
国际分类号：C07J71/00，A61K31/58，A61P31/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而且现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的要求。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510182454.X，名称为“抗真菌制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为西尼克斯公司。本申请的申请日为2009年08月07日，优先权日为2008年08月12日，公开日为2015年09月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月01日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：1.权利要求53-61请求保护为有此需求的宿主抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的方法，该方法涉及向宿主给药有效剂量的化合物以通过抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶达到治疗疾病的目的，属于疾病治疗方法，属于专利法第25条第1款（三）项不授予专利权的主题。2.权利要求1-52、62不符合专利法第22条第3款的规定。（1）对比文件1（US2008/0009504A1，公开日为2008年1月10日）公开了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，可有效地预防或者治疗由多种病原体所引起的真菌感染，该式I化合物具有与本申请式I化合物相同的母核结构及取代基位置，其中的基团X与本申请的X含义相同，基团R2和R3的定义落入本申请R2和R3的范围内。权利要求1与对比文件1相比，区别仅在于：本申请的R1为二唑或三唑类取代基。基于上述区别，本申请实际要解决的技术问题是：提供与已知抗真菌化合物的母核结构相同的更多活性化合物，进一步丰富现有技术。对此，对比文件2（唑类抗真菌药物结构修饰的研发进展，王思袭等，中国医药工业杂志，第38卷第1期，第49-57页，2007年）公开了唑类抗真菌药的结构修饰方法，其中公开了多种二唑和三唑的取代，即给出了在抗真菌药物中引入二唑或三唑类取代基，以获得更多抗真菌活性化合物的技术启示。本领域技术人员在上述启示的教导下，容易得到本申请权利要求1的化合物。并且权利要求1的化合物在将R1位置进行二唑或三唑类取代后，其抗真菌活性与对比文件1相比，并没有因此而产生预料不到的技术效果。权利要求1不具有创造性。同理，权利要求2-52也不符合专利法第22条第3款的规定。（2）权利要求62 请求保护治疗真菌感染的药物的制备方法，包括使用权利要求1-45中任一化合物。权利要求1-45的化合物不具备创造性，同时对比文件1公开了化合物抗真菌的活性，由此想到在制备治疗真菌感染的药物时使用上述化合物是容易的，则权利要求62也不具备创造性。
驳回决定所依据的文本为分案申请递交日即2015年04月17日提交的说明书摘要、说明书第1-435页；2017年3月7日提交的权利要求第1-62项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种结构式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是具有下列结构的基团：
其中，W、X’、Y和Z分别独立的选自N和CRe，前提是W、X’、Y和Z中两个或者三个是CRe；或
R1是
Re独立的选自下列基团所组成的组中：
a)H；
b)卤素；
c)NRfRg；
d)NHC(O)R0；
e)NHC(O)NRfRg；
f)NHC(O)OR0；
g)NO2；
h)OR0；
i)SR0；
j)SO2R0；
k)SO2N(R°)2；
l)CN；
m)C(O)R0；
n)C(O)OR0；
o)C(O)NRfRg；
p)C(＝NR°)N(R°)2；
q)任选地被1到3个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基独立的选自苯基、吡啶基、OR0、N(R°)2、CO2R0、C(O)N(R°)2或者卤素所组成的组中；
r)任选地被1到3个取代基取代的C2-C6-烯基，所述取代基独立的选自苯基、OR0、N(R°)2、CO2R0、C(O)N(R°)2或者卤素所组成的组中；
s)任选地被氧、OR0、N(R°)2、CO2R0、C(O)N(R°)2所取代的C3-C6-环烷基；
t)杂环基，其中所述杂环基是4-到6-元饱和的或者不饱和的非芳香族环，其中具有1、2或者3个杂原子，选自N、O、S，这些杂原子通过环上的碳原子或者氮原子相连，或者用1到2个取代基任选的在环碳原子上进行取代，所述取代基独立的选自N(R°)2、亚氨基、氧、OR°、CO2R0、C(O)N(R°)2和C1-C6烷基所组成的组中，所述C1-C6-烷基是未被取代的或 者被1到3个独立的选自N(R°)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R°)2和卤素所组成的组中的取代基取代的C1-C6-烷基；所述杂环基还可以在一种环氮原子上被任选的取代，其中，所述环氮原子不是C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R°)2、SO2R0或者C1-C6烷基的附着位点，其中所述C1-C6-烷基是未被取代的或者被1到3个独立的选自N(R°)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R°)2和卤素所组成的组中的取代基取代的C1-C6-烷基；所述杂环基还可以被携带1到2个氧基团的硫原子任选的取代；
u)芳基，其中，芳基是苯基或者萘基，并且所述芳基是未被取代的或者被1到2个取代基取代的，所述取代基选自由卤素、N(R°)2、OR0、CO2R0、CN、C(O)N(R°)2、或者C(＝NR0)N(R°)2、如上所定义的杂环基、苯基、吡啶基、和C1-C6烷基中，其中所述烷基被1到3个独立的选自N(R°)2、OR0、或者卤素的取代基任选的取代；
v)杂芳基，其中，所述杂芳基是5-元或者6-元单环芳香环或者9-元或者10-元双环芳香环，具有1、2或者3个选自N、O、或者S的杂原子，通过环碳原子或者环氮原子附着，并在不是附着位点的环碳原子上任选的被1个或者2个取代基所取代，其中，所述取代基独立的选自卤素、CF3、NRfRg、NHC(O)R°、OR0、CO2R0、C(O)N(R°)2、C(＝NR0)N(R°)2、CN、如上所定义的杂环基、苯基、吡啶基、和未被取代的或者被1到2个独立的选自N(R°)2和OR0的取代基所取代的C1-C6烷基；所述杂芳基还可以在环氮原子上被任选的取代，所述环氮原子不是O或者C1-C6烷基的附着位点；
Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者苯基；
Rg是H、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立的选自苯基、OR0、N(R°)2、或者卤素；
Rf和Rg任选地与他们附着的氮原子一起形成3-到7-元环，其中具有0-1个额外的杂原子，独立地选自N、O、和S，其中，所述环可以任选的在环氮原子上发生取代，所述环氮原子不是C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R°)2、SO2R0或者和C1-C6烷基的附着位点，其中所述C1-C6-烷基是未被取代的或者被1到2个独立的选自N(R°)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R°)2或者卤素所组成的组中的取代基取代的C1-C6-烷基；所述环还可以被携带1到2个氧基团的硫原子任选的取代；
R2是具有如下结构的基团：
m是0或者1；
n是0或者1；
p是0或者1；
T是NR6R7或者OR10；
R5是H或者未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自N(R0)2和OR0；
R6是H、C1-C6-烷基、或者C3-C6-环烷基；
R7是：
a)H；
b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)R0、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、苯基、杂芳基和杂环基，其中所述杂芳基和所述杂环基如上在Re中的定义；
c)C3-C6-环烷基；
d)C(O)R0；
e)C(O)OC1-C6-烷基；
f)C(O)NHR0；
g)C(＝NH)R0；
h)C(＝NR0)NHR0；
R6和R7任选的与所附着的氮原子一起形成4-元到7-元的饱和的、不饱和的芳香环，所述4-元到7-元的饱和的、不饱和的芳香环上具有0-1个附加杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中，所述环任选地在环碳原子上被1到2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、CF3、N(R0)2、OR0、CO2R0、CON(R0)2、和未被取代的或用1或2个独立地选自OR0和N(R0)2的取代基所取代的C1-C6烷基所组成的组中；所述环可以任选的在氮原子上发生取代，所述氮原子不是C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R°)2、SO2R0或者和C1-C6烷基的附着位点，其中所述C1-C6-烷基是未被取代的或者被1到3个独立的选自N(R°)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R°)2和卤素所组成的组中的取代基取代的C1-C6-烷基；所述环还可以被携带1到2个氧基团的硫原子任选的取代；
R6和R8任选的与中间原子一起形成4-元到7-元的饱和环，具有0到1个独立的选自N、O、S的额外的杂原子，其中，如R6和R7一起形成环时的定义，所述的环被任选取代；
R6和R5任选的与中间原子一起形成4-元到7-元的饱和环，具有0到1个独立的选自N、O、S的额外的杂原子，其中，如R6和R7一起形成环时的定义，所述的环被任选取代；
R8选自由下列基团所组成的组中：
a)H；
b)未被取代的或被F、OR0、N(R0)2、或者SO2R0取代的C1-C6烷基；
c)C3-C6-环烷基；
d)C4-C7-环烷基-烷基；
e)芳基，其中，芳基是苯基或者萘基，并且所述芳基是未被取代的或者被1到3个取代基取代的，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、OCF3、CF3、N(R°)2、和OR0，并且；
f)杂芳基，其中所述杂芳基如上面关于Re的定义；
R9是未被取代的或被OR0或者SO2R0取代的C1-C6烷基；
R8和R9任选的与中间原子一起形成3-元到7-元的饱和环，具有0到1个独立的选自N、O、S的额外的杂原子，其中，如R6和R7一起形成环时的定义，所述的环被任选取代；
R10选自由下列基团所组成的组中：
a)H；
b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)R0、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、苯基、杂芳基和杂环基，其中所述杂芳基和所述杂环基如上在Re中的定义；
c)C3-C6-环烷基；
d)C(O)R0；
e)C(O)NHR0；
R3是C(O)R14；
R14是OH、OR15或者N(R0)2；
R15是未被取代的或者被独立的选自苯基和OC(O)R0的取代基所取代的C1-C6烷基，其中，所述苯基任选的被1到3个OR0基团所取代；
X是O或者H，H；
每个R0独立的是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者苯甲基。
……
45. 一种结构式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是
R2是以及
R3是C(O)OH。
46. 一种组合物，包括权利要求1到45中任一权利要求所述的化合物，和药学上可接受的载体，佐剂，或者媒介物。
47. 根据权利要求46所述的组合物，进一步包括第二治疗剂。
48. 根据权利要求47所述的组合物，其中所述的第二种治疗制剂是唑类、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制剂，纽莫康定或者棘球康定衍生物，蛋白质延长因子抑制剂，几丁质抑制剂，甘露聚糖抑制剂，杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质产物，或者是免疫调节制剂。
49. 根据权利要求48所述的组合物，其中所述的第二种治疗制剂是伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，氟康唑，伏立康唑，泊沙康唑，两性霉素B，氟胞嘧啶，阿尼芬净，米卡芬净，或者卡泊芬净。
50. 一种药物的组合，包括权利要求1到45中任一权利要求所述的化合物以及第二种治疗制剂，其中所述的化合物以及所述的第二种治疗试剂分别以能够为真菌/细菌感染的治疗或者预防呈现出结合效应的剂量进行使用。
51. 根据权利要求50所述的组合，其中所述的第二种治疗制剂是唑类、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制剂，纽莫康定或者棘球康定衍生物，蛋白质延长因子抑制剂，几丁质抑制剂，甘露聚糖抑制剂，杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质产物，或者是免疫调节制剂。
52. 根据权利要求51所述的组合，其中所述的第二种治疗制剂是伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，氟康唑，伏立康唑，泊沙康 唑，两性霉素B，氟胞嘧啶，阿尼芬净，米卡芬净，或者卡泊芬净。
53. 一种为有此需要的宿主抑制(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的方法，所述的方法包括向所述的宿主给药有效剂量的权利要求1到45中任一权利要求所述的化合物。
54. 一种为有此需要的宿主治疗或者预防真菌性感染的方法，所述的方法包括向所述的宿主给药有效剂量的权利要求1到45中任一权利要求所述的化合物。
55. 根据权利要求54所述的方法，其中所述的化合物依次或者同时与第二种治疗制剂进行结合给药，其中所述的第二种治疗制剂能够有效的作用于真菌/细菌感染。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述的第二种治疗制剂是唑类、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制剂，纽莫康定或者棘球康定衍生物，蛋白质延长因子抑制剂，几丁质抑制剂，甘露聚糖抑制剂，杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质产物，或者是免疫调节制剂。
57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述的第二种治疗制剂是伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，氟康唑，伏立康唑，泊沙康唑，两性霉素B，氟胞嘧啶，阿尼芬净，米卡芬净，或者卡泊芬净。
58. 一种为有此需要的宿主抑制(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的方法，所述的方法包括向所述的宿主给药权利要求46到49中任一权利要求所述的药物组合物，或者向所述的宿主给药权利要求50到52中任一权利要求所述的组合。
59. 一种为有此需要的宿主治疗或者预防真菌性感染的方法，所述的方法包括向所述的宿主给药权利要求46到49中任一权利要求所述的药物组合物，或者向所述的宿主给药权利要求50到52中任一权利要求所述的组合。
60. 一种治疗需要的病人体内真菌感染的方法，包括，对所述病人给药治疗有效量的权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物。
61. 根据权利要求60所述的方法，其中，所述真菌感染是由隐球菌、念珠菌、或者曲霉菌真菌引起的。
62. 用于治疗真菌感染的药物的制备，包括使用有效量的权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月16日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共9页32项权利要求）。
复审请求人认为：1）根据说明书第65-68以及305-372页对权利要求1的化合物进行进一步限定，并对其从属权利要求进行适应性修改。将原权利要求53-61修改为制药用途权利要求。2）本申请说明书在第65-68页给出了本申请具体实施例化合物的白色念珠菌GS IC50值，其中实施例化合物199、202、208、218、239、264和268所具有的IC50值分别为0.4、0.2、0.7、0.8、0.1、0.3和0.3 ng/mL。对比文件1在第[0379]-[0382]段中给出了与本申请相同的生物学试验，其最佳活性的化合物的IC50值为9 ng/mL。本申请的上述实施例化合物所具有的活性是对比文件1所披露的化合物中的最佳活性的11.25倍至90倍，因此取得了预料不到的技术效果，具有创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种结构式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是
Re独立的选自下列基团所组成的组中：
a)H；
u)芳基，其中，芳基是苯基，并且所述芳基是未被取代的或者被1个取代基取代的，所述取代基选自由杂环基和C1-C6烷基中，其中所述烷基被1个N(R0)2取代，且所述杂环基是4-到6-元不饱和的非芳香族环，其具有1个N杂原子；
v)杂芳基，其中，所述杂芳基是6-元单环芳香环，具有1或者2个N杂原子，通过环碳原子附着，并在不是附着位点的环碳原子上任选的被1个取代基所取代，其中，所述取代基独立的选自卤素和OR0；所述杂芳基还可以在环氮原子上被任选的取代，所述环氮原子不是O或者C1-C6烷基的附着位点；
R2是具有如下结构的基团：
m是0；
n是0；
p是0；
T是NR6R7；
R5是H；
R6是H；
R7是H；
R8是未被取代的C1-C6烷基；
R9是未被取代的C1-C6烷基；
R3是C(O)R14；
R14是OH；
X是H，H；
每个R0独立的是H或者C1-C6烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ia所示化合物或其药学上可接受的盐：
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
R8是C1-C5-烷基；
R9是C1-C3烷基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是其中，
R8是乙基、异丙基或者叔丁基；
R9是甲基或者乙基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自有下列基团所组成的组中：
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是：
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自由以下基团所组成的组中：
9. 根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Re是6元环杂芳基基团，所述6元环杂芳基基团含有1或2个氮原子，其中，所述杂芳基基团任选的在环碳原子上用氟或者氯进行单取代；
R8是C1-C4-烷基；
R9是甲基或者乙基。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中Re是吡啶，所述吡啶任选的在环碳原子上用氟或者氯进行单取代。
11. 根据权利要求9所述的化合物，其中Re是4-吡啶基。
12. 根据权利要求9所述的化合物，其中，R8是C1-C4烷基并且
R9是甲基。
13. 根据权利要求9所述的化合物，其中，R8是异丙基或者叔丁基，并且R9是甲基。
14. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自以下基团所组成的组中：
其中R1是H，且A是
其中A是
其中A是：
其中A是
其中A是
或其药学上可接受的盐。
15. 一种结构式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是
R2是以及
R3是C(O)OH。
16. 一种组合物，包括权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，和药学上可接受的载体，佐剂，或者媒介物。
17. 根据权利要求16所述的组合物，进一步包括第二治疗剂。
18. 根据权利要求17所述的组合物，其中所述的第二种治疗制剂是唑类、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制剂，纽莫康定或者棘球康定衍生物，蛋白质延长因子抑制剂，几丁质抑制剂，甘露聚糖抑制剂，杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质产物，或者是免疫调节制剂。
19. 根据权利要求18所述的组合物，其中所述的第二种治疗制剂是伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，氟康唑，伏立康唑，泊沙康唑，两性霉素B，氟胞嘧啶，阿尼芬净，米卡芬净，或者卡泊芬净。
20. 一种药物的组合，包括权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物以及第二种治疗制剂，其中所述的化合物以及所述的第二种治疗试剂分别以能够为真菌/细菌感染的治疗或者预防呈现出结合效应的剂量进行使用。
21. 根据权利要求20所述的组合，其中所述的第二种治疗制剂是唑类、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制剂，纽莫康定或者棘球康定衍生物，蛋白质延长因子抑制剂，几丁质抑制剂，甘露聚糖抑制剂，杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质产物，或者是免疫调节制剂。
22. 根据权利要求21所述的组合，其中所述的第二种治疗制剂是伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，氟康唑，伏立康唑，泊沙康唑，两性霉素B，氟胞嘧啶，阿尼芬净，米卡芬净，或者卡泊芬净。
23. 权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物在制备用于为有此需要的宿主抑制(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的药物中的用途。
24. 权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物在制备用于为有此需要的宿主治疗或者预防真菌性感染的药物中的用途。
25. 根据权利要求24所述的用途，其中所述的化合物依次或者同时与第二种治疗制剂进行结合给药，其中所述的第二种治疗制剂能够有效的作用于真菌/细菌感染。
26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述的第二种治疗制剂是唑类、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制剂，纽莫康定或者棘球康定衍生物，蛋白质延长因子抑制剂，几丁质抑制剂，甘露聚糖抑制剂，杀菌/渗透诱导(BPI)蛋白质产物，或者是免疫调节制剂。
27. 根据权利要求26所述的用途，其中所述的第二种治疗制剂是伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，氟康唑，伏立康唑，泊沙康 唑，两性霉素B，氟胞嘧啶，阿尼芬净，米卡芬净，或者卡泊芬净。
28. 权利要求16到19中任一权利要求所述的药物组合物或者权利要求20到22中任一权利要求所述的组合在制备用于为有此需要的宿主抑制(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的药物中的用途。
29. 权利要求16到19中任一权利要求所述的药物组合物或者权利要求20到22中任一权利要求所述的组合在制备用于为有此需要的宿主治疗或者预防真菌性感染的药物中的用途。
30. 权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗需要的病人体内真菌感染的药物中的用途。
31. 根据权利要求30所述的用途，其中，所述真菌感染是由隐球菌、念珠菌、或者曲霉菌真菌引起的。
32. 用于治疗真菌感染的药物的制备，包括使用有效量的权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物。 ”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为: 1.权利要求15的修改不符合专利法第33条的规定。修改后的结构式I涉及以不同立体异构体存在的一组化合物。而本申请说明书中仅仅记载了上述多种立体异构体中的一个化合物，即(1S，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R)-15-[[(2R)-2-氨基-2，3，3-三甲基丁基]氧]-8-[(1R)-1，2-二甲丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氢-1，6a，8，10a-四甲基-4H-1，4a-丙醇-2H-菲并[1，2-c]吡喃-7-羧酸，即实施例173的化合物。除该实施例173化合物外，目前结构式I所包含的其他立体异构体在原始申请文件中并无文字记载。同时由于不同立体异构体对制备条件的要求不同，有些立体异构体由于自身结构不稳定而很难被制成或纯化，因此也不能从原始申请文件提供的制备方法等信息中直接、毫无疑义地得到其他立体异构体的存在。可见，权利要求1修改后的内容超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。2.申请人所陈述的具有优于对比文件1的活性化合物具有特定的立体构型，不同构型的立体异构体可能具有不同甚至相反的生物活性，而修改后的权利要求1涵盖了不同构型的异构体结构，本领域技术人员无法预期权利要求1所请求保护的整体范围的所有化合物都具有活性化合物相同的优于对比文件1的IC50值，本申请预料不到的技术效果不能在权利要求1整体范围内实现，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：1. 修改后的权利要求15要求保护一种结构式I所示的具体结构的化合物，该化合物仅对R2取代基上的立体构型做了具体限定。而本申请说明书或者实施例中并未公开该化合物，与其结构最接近的实施例173的化合物存在多个手性中心，即本申请原始说明书和权利要求书中并未记载新修改的权利要求15的化合物。权利要求15修改后的内容超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。2. 权利要求1要求保护一种结构式I所示的化合物。权利要求1对Re的限定中，出现如下内容：“v）杂芳基，其中……所述杂芳基还可以在环氮原子上被任选的取代……”。“任选的取代”的限定方式包含了结构和差异很大的取代基，由此构成了结构差异很大的权利要求1化合物。对比文件1没有给出权利要求1化合物具有抗真菌作用的技术启示，对于本申请的新化合物，由于所属技术领域中的现有技术没有启示和教导，同时鉴于药物化学领域中药物构效关系的复杂性，当化合物中取代基结构差异巨大时，会对化合物的活性产生影响。在此情况下，判断权利要求1包括的“任选的取代”化合物是否均能解决本申请的技术问题并获得预期的技术效果，应当重点考虑申请文件中足以证明化合物活性的效果例。本申请说明书中制备了多个具体化合物，并且在说明书第66-68页给出了大部分实施例化合物对白色念珠菌GS的IC50值。对于权利要求1中限定的内容：“v）杂芳基，其中……所述杂芳基还可以在环氮原子上被任选的取代……”。本申请说明书中给出了实施例207化合物（参见说明书第343页），其中在咪唑基的环氮原子上有一个甲基取代。本申请说明书中并未给出该化合物对白色念珠菌GS的IC50值。当权利要求1中“任选的取代”方式限定的取代基与说明书中给出的化合物中取代基为甲基的结构差异巨大时，所获得的权利要求1化合物是否能够制备得到并具有抗真菌活性是本领域技术人员难以确信的。因此，权利要求1不具备创造性。
复审请求人于2019年05月29日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：删除原权利要求15和从原权利要求1中删除Re为环氮原子被任选取代的杂芳基的定义，由此不再涉及复审通知书中指出的各种问题。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改的权利要求书（共8页31项权利要求）。复审请求人删除了原权利要求15，复审通知书中指出的权利要求15修改超范围的缺陷已经被克服。因此，本复审决定针对的文本是：分案申请递交日即2015年04月17日提交的说明书第1-435页，说明书摘要，2019年05月29日提交的权利要求书第1-31项（下称复审决定文本）。
（1） 专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而且现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的要求。
权利要求1要求保护一种结构式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是
Re独立的选自下列基团所组成的组中：
a)H；
u)芳基，其中，芳基是苯基，并且所述芳基是未被取代的或者被1个取代基取代的，所述取代基选自由杂环基和C1-C6烷基中，其中所述烷基被1个N(R0)2取代，且所述杂环基是4-到6-元不饱和的非芳香族环，其具有1个N杂原子；
v)杂芳基，其中，所述杂芳基是6-元单环芳香环，具有1或者2个N杂原子，通过环碳原子附着，并在不是附着位点的环碳原子上任选的被1个取代基所取代，其中，所述取代基独立的选自卤素和OR0；
R2是具有如下结构的基团：
m是0；
n是0；
p是0；
T是NR6R7；
R5是H；
R6是H；
R7是H；
R8是未被取代的C1-C6烷基；
R9是未被取代的C1-C6烷基；
R3是C(O)R14；
R14是OH；
X是H，H；
每个R0独立的是H或者C1-C6烷基。
对比文件1公开了一种（1,3）-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂，并公开了式I化合物的结构（参见对比文件1第[0005]-[0018]段）。对比文件1说明书中制备了多个具体化合物（实施例1-179），并且公开了其中多个化合物的抗真菌活性（参见第42页表格）。本申请权利要求1与对比文件1通式的区别在于：权利要求1中R1为Re取代的三唑基，对比文件1为OH等取代基。
对比文件2是唑类抗真菌药物结构修饰的综述文章，其中公开了具有多种二唑和三唑的取代的抗真菌药物，其作用靶点为真菌P450酶，但并未公开具有本申请权利要求1中通式I中母核结构的化合物。
由此可见，对比文件1公开的具体化合物和通式化合物均未给出本申请权利要求1的化合物R1可以为Re取代的三唑基的技术启示，对比文件2也未给出如权利要求1的通式I母核结构上R1可以为Re取代的三唑基的技术启示，权利要求1化合物相对于对比文件1和2具有突出的实质性特点。
合议组查明，本申请说明书中记载了本申请想要解决的技术问题是：“本发明涉及安麻吩金(enfumafungin)衍生物。这些化合物或者其药学上可接受的盐能够有效的用于(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的抑制作用中，并且因此能够有效的用于真菌性感染的预防或者治疗中……”。本申请说明书中制备了多个具体化合物，并且在说明书第66-68页给出了大部分实施例化合物对白色念珠菌GS的IC50值，其中化合物199、202、208、239、264、268分别为0.4、0.2、0.7、0.8、0.1、0.3、0.3ng/ml。
从技术效果来看，对比文件1在第0379-0382段给出了与本申请相同的小鼠体内抗念珠菌生物学实验，表格中化合物IC50最小为9ng/ml，最大为391ng/ml。本申请的抗念珠菌效果与对比文件1相当，部分化合物获得了比对比文件1更好的抗念珠菌效果。对比文件2公开了多种不同母核结构化合物的抗真菌作用，本申请化合物的抗真菌作用与其相比效果相当甚至部分化合物更优。
对比文件1公开的化合物母核结构与本申请相同，对比文件2公开的化合物母核结构与对比文件1化合物显著不同，且对比文件1与对比文件2为通过不同作用机制发挥抗真菌作用的抗真菌药物，对比文件1涉及（1,3）-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂，对比文件2的唑类抗真菌药物是以真菌细胞色素P450酶作为靶向目标进行抑制作用，对比文件2并未公开（1,3）-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂化合物，因此对于本领域技术人员而言，对比文件1和2并没有结合的动机或启示。
因此，本领域的技术人员在对比文件1和2的基础上得到权利要求1请求保护的式(I)化合物是非显而易见的，权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述相同的理由，权利要求2-31同样具有创造性。
（2）针对驳回决定和前置意见，合议组认为：1）关于修改超范围，复审请求人删除了原权利要求15，复审通知书中指出的权利要求15修改超范围的缺陷已经被克服。2）本申请说明书中已经公开了实施例化合物的抗真菌效果，并没有证据表明本申请实施例中公开的具体化合物相反构型的化合物具有抗真菌的相反效果，即没有证据表明实施例化合物的消旋体化合物不具有抗真菌作用。对本领域技术人员而言，在本申请说明书公开的技术效果基础上，通常情况下认为本申请通式I化合物的外消旋化合物同样具有抗真菌效果。对比文件1和2并未给出通式I母核结构上R1可以为Re取代的三唑基的技术启示，权利要求1化合物相对于对比文件1和2具有突出的实质性特点，在此基础上，可以认可其外消旋体化合物的创造性。
综上所述，本申请权利要求书具有创造性。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年02月01日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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