发明创造名称：取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
外观设计名称：
决定号：188222
决定日：2019-08-27
委内编号：1F257603
优先权日：
申请（专利）号：201510389071.X
申请日：2012-04-20
复审请求人：西格诺药品有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：费嘉
合议组组长：周子文
参审员：李雪莹
国际分类号：C07D239/48,C07D405/12,A61K31/505,A61K31/506,A61P1/16,A61P29/00,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：权利要求所要求保护的化合物相对于最接近的已知化合物存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的化合物中以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的化合物能够产生有益的技术效果，则认为权利要求所要求保护的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步，具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510389071.X，名称为“取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法”的发明专利申请（下称本申请），本申请为第201280019861.3号发明专利申请的分案申请。申请人为西格诺药品有限公司。本申请的申请日为2012年04月20日，最早优先权日为2011年04月22日，分案递交日为2015年07月03日，公开日为2015年10月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月20日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-22不具备专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2015年07月03日提交的说明书摘要、说明书第1-1082段；2017年12月13日提交的权利要求第1-22项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式(IB)的化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中：
R3为取代或未取代的支链C1-8烷基、取代或未取代的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的环烷基、取代或未取代的选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌啶酮基或1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基的非芳族杂环基、取代或未取代的选自(C1-3烷基)环丙基、(C1-3烷基)环丁基、(C1-3烷基)环戊基或(C1-3烷基)环己基的烷基环烷基或取代或未取代的选自-(C1-4烷基)四氢呋喃基或(C1-4烷基)二氧杂环戊烷基的烷基-非芳族杂环基；
R4为取代或未取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基、叔戊基、异戊基、3-戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基或2,4-二甲基戊基的C1-8烷基、取代或未取代的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基或双环[2.2.1]庚基的环烷基或取代或未取代的选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌啶酮基或1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基的非芳族杂环基；
前提条件是所述化合物不是
(2S,2'S)-2,2'-(5-氰基嘧啶-2,4-二基)二(氮烷二基)二(4-甲基戊酸甲酯)；
(2S,2'S)-2,2'-(5-氰基嘧啶-2,4-二基)二(氮烷二基)二(3-甲基丁酸乙酯)；或
2-(3-(二乙基氨基)丙基氨基)-4-(4-甲基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈
其中当C1-8烷基基团被取代时，该C1-8烷基基团被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亚胺、酰亚胺、脒、胍、烯胺、氨基羰基、酰基氨基、膦酸基、膦、硫代羰基、磺酰基、砜、磺酰胺、酮、醛、酯、脲、尿烷、肟、羟胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、B(OH)2或O-烷基-氨基羰基取代；
其中当C1-8烷基基团以外的基团被取代时，该基团被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亚胺、酰亚胺、脒、胍、烯胺、氨基羰基、酰基氨基、膦酸基、膦、硫代羰基、磺酰基、砜、磺酰胺、酮、醛、酯、脲、尿烷、肟、羟胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、氧、B(OH)2、O-烷基-氨基羰基、环烷基或杂环基所取代。
……
15. 药物组合物，包含有效量的权利要求1或14的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
16. 权利要求1或14的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药在制备用于抑制表达激酶的细胞中的所述激酶的药物中的用途。
……”
驳回决定认为：（1）对比文件1（CN1678321A，公开日2005年10月05日）公开了一类2,4-嘧啶二胺化合物、包括其盐（参见对比文件1说明书第3页16-18行），并具体公开了符合通式结构的化合物N2，N4-双(1-甲氧羰基-3-甲基丁基)-5-氰基-2,4-嘧啶二胺（参见对比文件1说明书第155页7.3.109）。对比文件1进一步公开其发明的2,4-嘧啶二胺化合物可用于治疗或预防自体免疫性疾病与/或此类疾病的症状（参见对比文件1说明书第12页第8-21行）。权利要求1请求保护的式(IB)化合物与对比文件1公开的上述具体化合物相比较，二者母体结构相同，区别技术特征是二者2,4-嘧啶二胺中氨基取代基不尽相同。权利要求1实际解决的技术问题是：提供更多具有上述治疗活性的替代2,4-嘧啶二胺化合物。对比文件1已经给出其结构式(I)中氨基取代基可以是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环基的技术启示。在此基础上，为了获得更多具有相同治疗活性的替代2,4-嘧啶二胺化合物，本领域技术人员有动机保持二氨基甲腈嘧啶的母核不变，而通过本领域化合物修饰常规实验手段采用不同的烷基、环烷基、杂环基对氨基上取代基进行调整和替换；因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-13对权利要求1的取代基的进一步限定，权利要求14请求保护若干具体化合物，仍然在权利要求1的范围内，因此，基于相同理由，权利要求2-14不具备创造性。（2）对比文件1公开了一种包含其发明的一种或多种化合物与/或药物前体的医药成分以及一种适当的载体、赋形剂或稀释剂（参见对比文件1说明书第7页1-2行）。因此，在对比文件1的基础之上，权利要求15不具备创造性。对比文件1公开其发明的2,4-嘧啶二胺化合物可用于治疗原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎（参见对比文件1说明书第12页第8-21行）。因此，将对比文件1进行结构改造后的化合物用于肝炎发面的用途也是可以预期的，在对比文件1的基础之上，权利要求16-22不具备创造性。（3）对比文件1公开的是Syk激酶抑制剂，本申请请求保护的是JNK激酶抑制剂，虽然两者的作用机制不同，但是治病机理或是作用机制仅是对疾病治疗原因的发现，无法成为争辩本申请具备创造性的理由，在对比文件1公开化合物与本申请化合物范围交叉重叠，适应症交叉重叠的前提下，难以界定本申请对现有技术做出贡献达到创造性的要求。本申请说明书实施例表格C记载了65个具体化合物分析，其结构相对比较固定，化合物活性并不在同一水平，活性水平A的化合物7个，活性水平B的化合物3个，活性水平C的化合物19个，活性水平D的化合物36个，活性水平D的化合物占绝大多数。取代基R3和R4仍然限定宽泛的范围，在权利要求1限定如此宽泛的范围下，本申请也没有提供更多的实施例以及活性水平，本领域技术人员无法预期这些化合物也具有申请人声称的技术效果，可以解决本发明的技术问题。
申请人西格诺药品有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月03日向专利复审委员会提出了复审请求，同时修改了权利要求书，对R3和R4的定义进一步限定，并对其余权利要求进行适应性修改。复审请求人认为：（1）修改后的权利要求化合物与对比文件1的化合物范围不存在交叉；（2）一方面，本发明化合物可用于治疗未与对比文件1“交叉重叠”的“新”适应症，仅从这一点来看，本发明的化合物解决了新的技术问题，对现有技术形成了贡献，因而具备创造性；另一方面，即使对于所谓的“交叉重叠”的适应症(即，审查员所指的原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎)，本发明采用了具有新化学结构的化合物通过抑制不同的激酶来治疗该适应症，代表了用于解决类似技术问题的技术构思不同的技术方案，对现有技术形成了贡献，因而具备创造性；（3）对比文件1公开的是Syk激酶抑制剂，本申请请求保护的是JNK激酶抑制剂，对比文件1并未教导将一种Syk激酶抑制剂如化合物7.3.109修饰成为JNK激酶抑制剂。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R3为取代或未取代的支链C3-8烷基；
R4为取代或未取代的环己基；
其中当支链C3-8烷基基团被取代时，该支链C3-8烷基基团被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亚胺、酰亚胺、脒、胍、烯胺、氨基羰基、酰基氨基、膦酸基、膦、硫代羰基、磺酰基、砜、磺酰胺、酮、醛、酯、脲、尿烷、肟、羟胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、B(OH)2或O-烷基-氨基羰基取代；
其中当支链C3-8烷基基团以外的基团被取代时，该基团被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亚胺、酰亚胺、脒、胍、烯胺、氨基羰基、酰基氨基、膦酸基、膦、硫代羰基、磺酰基、砜、磺酰胺、酮、醛、酯、脲、尿烷、肟、羟胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、氧、B(OH)2、O-烷基-氨基羰基、环烷基或杂环基所取代。
……
9. 药物组合物，包含有效量的权利要求1或8的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
10. 权利要求1或8的化合物在制备用于抑制表达JNK1或JNK2激酶的细胞中的所述JNK1或JNK2激酶的药物中的用途。
11. 权利要求1或8的化合物在制备用于治疗或预防肝脏纤维化疾病或导致肝脏纤维化疾病的代谢综合症的药物中的用途。
……”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1实际包含了大量结构各异的化合物，本领域技术人员所熟知的是，化学是一门实验科学，其许多实验结果和相应的结论需要有一定的数据支持，尤其是在药物化学领域，在缺少结构特征以及活性相互关系的基础上，任何结构修饰预期都有可能破坏初始结构的药理活性性质。而就本发明涉及的式IB化合物而言，无论在本申请的说明书还是在现有技术中，均没有任何教导揭示式IB化合物的结构特征与药理活性之间的相互关系，因此，本领域技术人员无法预期与效果例化合物的结构存在较大差异的通式1中的其他化合物也具有相同的效果。换言之，本领域技术人员无法预期权利要求1范围内的所用通式化合物均具有本申请所述的JNK抑制活性，即权利要求1中包含了无法解决技术问题的技术方案，因此，权利要求1请求保护的技术方案实际上相对于现有技术仅仅是提供一种类似结构的新化合物。对比文件1公开了类似结构的通式，且L1和L2可以为直接键（即本申请R3和R4可与NH直接相连），R2为被一个或多个R8取代的C1-C6烷基（对应于本申请R3），R4可为一个或多个R8取代的C3-C8环烷基（对应于本申请R4），R5可以为氰基（参见权利要求1），在对比文件1的基础上，本领域技术人员能够根据对比文件1得到权利要求1请求保护的化合物。权利要求1不具备创造性。权利要求2-7同样涉及上述过于宽泛的范围，权利要求9-15涉及权利要求1的组合物或化合物用途，因而权利要求2-7,9-15同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。因而坚持驳回。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1请求保护的化合物与对比文件1公开的化合物R925815和R925814（参见对比文件1说明书第3页第17行，第155页7.3.109-7.3.110）相比，区别在于N4位置上的取代基（相应于本申请权利要求1通式（IB）中R4基团）不同，本申请为取代或未取代的环己基，对比文件1相应位置上为甲氧羰基或乙氧羰基取代的支链烷基。根据本申请说明书的记载，本申请提供用于治疗或预防肝脏纤维化疾病的方法，例如原发性胆汁性肝硬变、肝炎，也提供用于治疗或预防通过抑制JNK途径可治疗或可预防的病症的方法（参见本申请说明书第3页最后1段-第4页第1段）。对于本申请权利要求1而言，仅有表3中化合物C-7、C-59落入权利要求1的范围内，其对于JNK1的抑制活性水平均为C（IC50介于200nM和800nM之间）。仅根据表3中公开的化合物C-7、C-59并不能够代表权利要求1限定的式（IB）的范围，不能够认为权利要求1限定的式（IB）化合物均具有JNK1抑制活性。此外，由于本申请说明书中对于细胞模型与动物模型测定的结果仅记载了表1-表3中某些化合物的活性，据此也不能认为权利要求1的式（IB）化合物均具有相应的药效活性。因此，权利要求1请求保护的技术方案实际解决的技术问题为提供更多具有针对蛋白激酶有活性，潜在可能对JNK有活性的嘧啶二胺类化合物，或是潜在可能治疗或预防肝脏纤维化疾病例如原发性胆汁性肝硬变、肝炎的嘧啶二胺类化合物。对比文件1公开了一类对蛋白激酶有活性的嘧啶二胺类化合物，这类化合物对Syk激酶有抑制活性，同时对JNK具有抑制活性。同时，对比文件1教导了相应于本申请式（IB）化合物R4取代基选择的范围，因此，本领域技术人员在对比文件1公开的信息的基础上获得权利要求1请求保护的化合物是显而易见的。因此权利要求1不具备专利法第22第3款规定的创造性。基于权利要求1不具备创造性的理由，权利要求2-7也不具备专利法第22第3款规定的创造性。2）对比文件1公开了一类嘧啶二胺类化合物，同时公开了所述化合物的药物组合物（参见对比文件1说明书第75页第9-20行），所述化合物对JNK具有抑制活性，所述化合物能够用于治疗或预防原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎等疾病。因此，基于权利要求1不具备创造性的理由，权利要求9-15也不具备专利法第22第3款规定的创造性。3）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为，对比文件1公开了式（I）结构的嘧啶二胺类化合物，对于本申请R3和R4取代基结构的选择范围给出了教导和启示。对于本申请化合物的适应症，由于本申请在动物模型的测试方法中仅记载了表1-3中某些化合物具有活性，并不能表明权利要求1-7中的化合物均能够预防和治疗本申请所声称的适应症。对比文件1对于化合物活性采用对Syk激酶IC50值测定进行表征，但同时也公开了所述化合物对于Syk激酶下游蛋白质（包括JNK）同样具有抑制作用。
复审请求人于2019年04月11日提交了意见陈述书和权利要求书的全文替换页（共4页，14项），在提出复审请求时提交文本的基础上，进一步限定R3和R4的定义，删除原权利要求7，并对其他权利要求进行适应性修改。修改后的权利要求书如下：
“1. 式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R3为未取代的支链C3-8烷基；
R4为未取代的环己基或被OH和C1-6烷基中一个或多个所取代的环己基。
2. 权利要求1的化合物，其中R3为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁基、异戊基、2-甲基戊基、新戊基、叔戊基或3-甲基戊基。
3. 权利要求2的化合物，其中R3为异丁基。
4. 权利要求1的化合物，其中R4为被一个OH和一个甲基取代的环己基。
5. 权利要求4的化合物，其中R4‘为3-羟基-4-甲基环己基。
6. 权利要求4的化合物，其中R4为(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基。
7. 化合物，其选自：
2-((1r,4S)-4-乙氧基环己基氨基)-4-((1S,3R)-3-羟基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈；
……
2-(环丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)嘧啶-5-甲腈，
或其药学上可接受的盐。
8. 药物组合物，包含有效量的权利要求1或7的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
9. 权利要求1或7的化合物在制备用于抑制表达JNK1或JNK2激酶的细胞中的所述JNK1或JNK2激酶的药物中的用途。
10. 权利要求1或7的化合物在制备用于治疗或预防肝脏纤维化疾病或导致肝脏纤维化疾病的代谢综合症的药物中的用途。
11. 权利要求9的用途，其中所述肝脏纤维化疾病是脂肪变性、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌或肝纤维化同时伴有长期或反复酒精摄入、伴有感染、伴有肝脏移植或伴有药物诱发的肝损伤。
12. 权利要求9的用途，其中所述肝脏纤维化疾病是脂肪变性、肝炎或肝硬化。
13. 权利要求9的用途，其中所述肝脏纤维化疾病是非酒精性脂肪性肝炎。
14. 权利要求9的用途，其中所述代谢综合症是糖尿病。”
复审请求人认为：首先，对比文件1并未公开R4基团为修改后的权利要求所述未取代的环己基或被OH和C1-6烷基中一个或多个所取代的环己基。同时，对比文件1也没有教导将酯取代的烷基基团修饰成为权利要求1所述的R4基团。其次，关于化合物的用途，一方面，可用于治疗未被对比文件1披露的“新”适应症，另一方面，对于对比文件1公开的原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎，本发明采用了具有新化学结构的化合物通过抑制不同的激酶来治疗该适应症，代表了用于解决类似技术问题的技术构思不同的技术方案，对现有技术形成了贡献，因而具备创造性。再次，将对比文件1的化合物7.3.109修饰为本发明化合物也是非显而易见的。对比文件1并未教导将一种Syk激酶抑制剂如化合物7.3.109修饰成为JNK激酶抑制剂。综上所述，修改后的权利要求1-14的技术方案未被对比文件1所披露或启示，相对于对比文件1具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月11日提交了权利要求书的全文替换页（共4页，14项）。经审查，上述修改文本符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，故本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年04月11日提交的权利要求1-14项，分案申请递交日2015年07月03日提交的说明书摘要、说明书第1-1082段（下称复审决定文本）。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
权利要求所要求保护的化合物相对于最接近的已知化合物存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的化合物中以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的化合物能够产生有益的技术效果，则认为权利要求所要求保护的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步，具有创造性。
（1）就本案而言，权利要求1请求保护式(IB)的化合物： R3为未取代的支链C3-8烷基； R4为未取代的环己基或被OH和C1-6烷基中一个或多个所取代的环己基。
对比文件1公开了一类用于治疗自体免疫性疾病的2,4-嘧啶二胺类化合物（参见对比文件1说明书第3页第17行），并具体公开了化合物N2，N4-双(1-甲氧羰基-3-甲基丁基)-5-氰基-2,4-嘧啶二胺（R925815）和N2，N4-双(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)-5-氰基-2,4-嘧啶二胺（R925814）（参见对比文件1说明书第155页7.3.109-7.3.110）。权利要求1请求保护的化合物与对比文件1公开的化合物相比，区别在于N2和N4位置上的取代基（相应于本申请权利要求1通式（IB）中R3和R4基团）不同，本申请R3为未取代的支链C3-8烷基以及R4为未取代的环己基或被OH和C1-6烷基中一个或多个所取代的环己基，对比文件1相应位置上均为甲氧羰基或乙氧羰基取代的支链烷基。
根据本申请说明书的记载，本申请提供用于治疗或预防肝脏纤维化疾病的方法，例如原发性胆汁性肝硬变、肝炎，也提供用于治疗或预防通过抑制JNK途径可治疗或可预防的病症的方法（参见本申请说明书第3页最后1段-第4页第1段）。实施例1-62记载了具体化合物的制备方法以及结构和表征数据。实验部分中记载了生物化学实验、细胞模型、动物模型的测定方法，其中生物化学实验中记载了三种不同的测定JNK激酶活性的方法。本申请说明书在表1-3中记载了具体化合物对JNK1的活性水平。其中表3的化合物C-7（相应于R3位叔丁基，R4为3-羟基环己基）和C-59（相应于R3位叔丁基，R4为3-羟基-3-甲基环己基）落入权利要求1的范围内，该化合物具有JNK1抑制活性。复审决定文本中权利要求1中R3定义为未取代的支链C3-8烷基，R4定义为未取代的环己基或被OH和C1-6烷基中一个或多个所取代的环己基，本领域公知烷基同系物的取代基具有类似的性质，该取代基之间相互替换或是改变取代位置可以获得类似活性的化合物。因此，复审决定文本中权利要求1所概括的化合物与本申请说明书中公开的化合物C-7和C-59在结构上接近，本领域技术人员可以预期权利要求1所概括的化合物在对JNK抑制活性的强弱可能不同，但能够具有JNK的抑制活性。因此，权利要求1实际解决的技术问题是寻找具有JNK抑制活性的化合物。
对比文件1公开了一类嘧啶二胺类化合物，，其中L1和L2可以为直接键，R2可以选自被一个活多个相同或不同的R8基取代的C1-C6烷基，R4选自相同或不同的R8取代的环己基（参见对比文件1说明书第3页第17、19-20行第4页第3行），所述化合物能够对Syk扮演某种角色的信号转导级联提供调节方法，尤其是抑制方法。此方法可以用来调节（尤其是抑制）下游过程，或者由特定Syk依赖信号转导级联之激活而诱导的细胞反应（参见对比文件1说明书第11页第25行-第12页第4行）。在采用肥大细胞的活体外检定中，十六个化合物全部抑制Syk激酶基质(例如，PLG-γ1、LAT)和Syk激酶下游的蛋白质(例如JNK、p38、Erk1/2和PKB，在试验时)的磷酸化作用（参见对比文件1说明书第71页第1-4行）。即对比文件1公开的化合物对于对Syk扮演某种角色的信号转导级联提供调节方法，部分化合物对Syk激酶或与Syk激酶相关的下游蛋白具有抑制活性，并没有教导将相应于本申请R3基团修饰为未取代的支链C3-8烷基以及R4修饰为未取代的环己基或被OH和C1-6烷基中一个或多个所取代的环己基时，所得到的化合物具有JNK激酶抑制活性。并且这种结构修饰也并非本领域的惯用手段。
因此，权利要求1相对于对比文件1具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）权利要求2-6直接或间接限定权利要求1中的取代基，基于权利要求1具备创造性的理由，权利要求2-6的化合物具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（3）权利要求7请求保护具体化合物。对比文件1公开了一类用于治疗自体免疫性疾病的2,4-嘧啶二胺类化合物（参见对比文件1说明书第3页第17行），并具体公开了化合物N2，N4-双(1-甲氧羰基-3-甲基丁基)-5-氰基-2,4-嘧啶二胺（R925815）和N2，N4-双(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)-5-氰基-2,4-嘧啶二胺（R925814）（参见对比文件1说明书第155页7.3.109-7.3.110）。权利要求7请求保护的化合物与对比文件1公开的化合物相比，区别在于N2和N4位置上的取代基7不同。本申请说明书在表1-3中记载了具体化合物对JNK1的活性水平。其中表3中记载了5位为氰基取代的二氨基嘧啶类化合物对JNK1的抑制活性。权利要求7实际解决的技术问题是寻找具有JNK抑制活性的化合物。如前所述，对比文件1并没有教导将N2和N4取代基的结构修饰为本申请权利要求7中相应的结构，所得化合物具有JNK激酶抑制活性。并且这种结构修饰也并非本领域的惯用手段。因此，权利要求7相对于对比文件1具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
（4）权利要求8请求保护组合物，权利要求9-14请求保护化合物的制药用途，在权利要求1或7具备创造性的基础上，权利要求8-14也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
对驳回决定以及前置意见的评述
如前所述，复审决定文本中的权利要求1-6所概括的化合物与本申请说明书中公开的化合物C-7和C-59在结构上接近，本领域技术人员可以预期权利要求1-6所概括的化合物在对JNK抑制活性的强弱可能不同，但也能够具有JNK的抑制活性。同时，对比文件1并没有教导如何进行结构改造以获得对JNK激酶具有直接抑制活性的本申请化合物结构。因此，本申请权利要求1-14具备创造性。驳回决定、前置意见中所指出的权利要求不具备创造性的缺陷已被克服。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年04月20日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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