发明创造名称：荜茇酰胺在制备抗肿瘤转移药物中的运用
外观设计名称：
决定号：190913
决定日：2019-08-30
委内编号：1F258398
优先权日：
申请（专利）号：201310360539.3
申请日：2013-08-19
复审请求人：江苏靶标生物医药研究所有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张婷
合议组组长：张恺佳
参审员：王慧研
国际分类号：A61K31/4412，A61P35/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条、专利法第22条第3款
决定要点：如果通过修改，申请文件克服了修改超范围的缺陷，则修改后的文件符合专利法第33条的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310360539.3，名称为“荜茇酰胺在制备抗肿瘤转移药物中的运用”的发明专利申请。申请人为江苏靶标生物医药研究所有限公司。本申请的申请日为2013年08月19日，公开日为2015年03月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月03日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-2修改超范围，不符合专利法第33条的规定。具体来说，权利要求1中出现了“荜茇酰胺及其药用盐的浓度为1.25μM-5μM”，然而在说明书中仅记载了荜茇酰胺浓度为1.25uM，2.5uM ，5uM，10uM，且在浓度5uM，10uM下对癌细胞还有杀灭作用，因此，根据原说明书和权利要求书记载的内容，本领域技术人员无法直接地、毫无疑义地确定得出1.25μM-5μM这个范围中除两个端点值之外的浓度范围，即由本申请中的浓度点值无法获知浓度的范围值。因此，权利要求1修改超范围，同理，从属权利要求2也修改超范围。驳回决定所依据的文本为：申请日2013年08月19日提交的说明书附图图1C、说明书摘要、说明书第1-29段、摘要附图；2013年10月22日提交的说明书附图图1-A,图1-B,图2-A,图2-B,图3；2018年01月22日提交的权利要求第1-2项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 荜茇酰胺及其药用盐在制备抗肺癌细胞转移药物中的运用，其特征在于荜茇酰胺及其药用盐的浓度为1.25μM-5μM，5μM荜茇酰胺在仅导致细胞存活下降7％时，抑制肺癌细胞迁移活性在35-50％以上。
2. 如权利要1所述的荜茇酰胺及其药用盐在制备抗肺癌细胞转移药物中的运用，其特征在于，所述抗肺癌细胞转移药物的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、口崩制剂或注射剂。”
申请人江苏靶标生物医药研究所有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月15日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：(1)本申请说明书附图的图1-B定量统计结果柱状图中，对于荜茇酰胺及其药用盐的浓度，做了0-10μM的一个范围，并且包括了6个浓度值，而权利要求1中所述的1.2-5μm的浓度范围，只是从中筛选出的一个最佳浓度范围，但是这些点值的选用及其结果在说明书中是清楚记载的，但显然为审查意见所忽略。这些结果以及作者想表达的浓度范围及有效浓度，是本领域技术人员显而易见的可直接从图中读取的，所以不需在说明书中特地加以说明。(2)本申请“当荜茇酰胺的浓度达到1.25μM后，细胞迁移数目与溶剂对照组比较差异极显著”（说明书第3页，第5段，第10-12行），即本申请中给出了在大于1.25μM的浓度（包括1.25-5μM范围内）均有抑制癌细胞迁移的效果。(3)引用证据证明本申请通过有限点值来筛选和确定最适范围，这属于本领域的公知常识和常规做法。例1：《中华人民共和国药典》（2010年版， 二部，国家药典委员会编，中国医药科技出版社）的附录Ⅶ N合成多肽中的醋酸测定法，第四法（BCA法）中测定法部分也仅仅只是给出了0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mL六个点值（附录55页第6段），虽然给出的只有6个具有代表性的点值，但是可以通过它们来获得标准曲线、确定线性范围；例2：《分子生物学实用实验技术》（李燕等主编，第四军医大学出版社，2011年出版）第二章第2节蛋白定量中也是通过设定有限的点来确定最适范围；例3，《蛋白质技术手册》（汪家政、范明主编 科学出版社，2000.8）的第42页3.2节Bradford检测法中3.2.4.3节制作标准曲线中记载了制作标准曲线的方法、步骤，以及应用，其均是采用多组点值进行试验，最终将多组试验得到的结果在坐标系中标出相应的点，最终对各点进行拟合得到标准曲线)。本申请选取的点值较少，但是进行了总结性描述，说明了效果与给药量之间的呈反相关的关系。因此，1.25-5uM的范围没有超范围。
证据1：图1，《中华人民共和国药典》，2010年版 二部，国家药典委员会编，中国医药科技出版社,附录55页第6段。
复审请求人于2018年8月24日提交了复审无效宣告程序补正书,将复审请求人的名称由原来的“常州靶标生物医药研究所有限公司”变更为“江苏靶标生物医药研究所有限公司”，其提交的意见陈述内容则与2018年8月15日提交的复审请求书内容相同。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先请求人承认了本申请仅是做了部分点值的数据，且说明书
和权利要求书中也仅记载了0 uM 、0.625 uM、1.25uM、2.5uM、5uM、10uM六个点值的数据，请求人并未做并提及0-10 uM这个范围，根据原说明书和权利要求书记载的内容，本领域技术人员无法直接地、毫无疑义地确定得出1.25-5uM的范围内所有的数值。虽然请求人根据标准曲线的制作认为，1.25-5uM的范围是可以从曲线中获得的，但是制作标准使用的也是0 uM 、0.625 uM、1.25uM、2.5uM、5uM、10uM六个点值的数据，根据点值，并不能直接地，毫无疑义地确定得出1.25-5uM的范围，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年06 月06 日向复审请求人发出复审通知书，指出：首先，权利要求1-2修改超范围。《审查指南》2010版第二部分第八章5.2.2.1对权利要求书的修改这部分第（2）小节明确记载了“对于含有数值范围技术特征的权利要求中数值范围的修改，只有在修改后数值范围的两个端值在原说明书和／或权利要求书中已确实记载且修改后的数值范围在原数值范围之内的前提下，才是允许的。” 而原始说明书仅记载了荜茇酰胺浓度为1.25μM，2.5μM ，5μM，10μM这几个点值的相关内容，而没有记载这个范围，也没有记载包含这个范围的其它范围，因此，该修改属于超范围修改，不符合专利法第33条的规定。其次，假设请求人将权利要求1-2中的数值范围改成1.25μM，2.5μM ，5μM，10μM几个具体点值以克服修改超范围缺陷，权利要求1-2也是不具有创造性的。具体而言，对比文件1（WO2009114126A1，公开日2009年09月17日）公开了荜茇酰胺可抑制肿瘤的转移（参见说明书第23页第24行）。权利要求1与对比文件1相比的区别在于：活性成分还可为其可药用盐，肿瘤具体为肺癌，并限定了药物浓度，以及5μM荜茇酰胺抑制肺癌转移的效果。其实际所解决的技术问题是，如何得到荜茇酰胺具体的药用形式和治疗肿瘤的具体类型。而对比文件1也公开了荜茇酰胺治疗的肿瘤可以选自肺癌（参见说明书第25页第11行）。因此，权利要求1相对于对比文件1缺乏专利法第22条第3款创造性。类似的，从属权利要求2也缺乏创造性。
对于请求人的意见陈述，合议组认为：（1）请求人强调的上述三点均属于支持性范畴的讨论，而不是关于修改超范围的讨论，而支持性问题是在技术方案没有修改超范围问题的基础上进一步审查的问题，也就是说，请求人的意见陈述混淆了修改超范围和支持性之间的关系，所以，其陈述不能克服技术方案修改超范围的缺陷。（2）对于请求人在以前的意见陈述中曾经强调过的有关创造性的理由来说，由于对比文件1已经公开了荜茇酰胺可以抑制肿瘤迁移的作用,那么这就给本领域技术人员以技术启示。请求人强调的对比文件1的实施例不一定支持其技术方案并不影响本领域技术人员以对比文件1公开的明确内容作为技术启示。
复审请求人于2019 年07 月16 日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，共1页2项权利要求。复审请求人认为：(1)说明书中明确记载了荜茇酰胺可以抑制肺癌转移，同时也有具体的实施例支持。而对比文件1说明书34页虽然说到了荜茇酰胺有抑制肿瘤迁徙的作用，但从文中的实施例15中可以看出，作者仅对EJ细胞（膀胱癌细胞）作用，通过检测P120ctn的表达来证明荜茇酰胺可以抑制肿瘤的转移，而本领域技术人员公知不同细胞其作用的机制是完全不同的，同时作用的浓度达到了10μM，浓度较高。另外，对比文件1并没有证明/公开对肺癌细胞也有同样的作用，其中公开的对A549（肺癌细胞）的作用仅在实施例9中证明了荜茇酰胺对该细胞的生长具有抑制作用，而本领域技术人员公知生长抑制和抑制迁徙是完全不同的概念，其作用机理完全不同，因此，对比文件1中并没有给出荜茇酰胺能够抑制肺癌转移的技术启示。（2）虽然本申请中记载了荜茇酰胺对肺癌细胞也具有杀伤作用，但是相对比荜茇酰胺对肺癌细胞的杀伤作用，在低浓度下荜茇酰胺对肺癌细胞的迁移抑制率更为突出，正如本申请所记载的5μM荜茇酰胺仅导致细胞存活下降7%，而抑制肺癌细胞迁移的活性达到35～50%以上之高，这是对比文件1中所完全没有报道和技术启示的。虽然对比文件1中公开了低浓度的作用效果（药物浓度为2.5μmol的作用效果），但是其仅仅证明了荜茇酰胺对细胞的杀死作用，所证明的内容完全不涉及细胞迁徙；而且该实验所针对的细胞是HCT116细胞，与本发明中的细胞株完全不同。（3）即使如合议组所述“药物浓度对制药用途所涉及的疾病和制药过程均没有产生实质性的影响”，但是该药物浓度及其所达到的作用作为本申请权利要求1的技术方案所带来的技术效果，也是对比文件1所没有公开和技术启示的，即取得了预料不到的效果。
修改的权利要求书如下：
“1. 荜茇酰胺及其药用盐在制备抗肺癌细胞转移药物中的运用，其特征在于荜茇酰胺及其药用盐的浓度为1.25μM、2.5μM 或5μM，5μM荜茇酰胺在仅导致细胞存活下降7%时，抑制肺癌细胞迁移活性在35-50%以上。
2. 如权利要1所述的荜茇酰胺及其药用盐在制备抗肺癌细胞转移药物中的运用，其特征在于，所述抗肺癌细胞转移药物的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、口崩制剂或注射剂。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段提交的修改文件符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因
此，本复审决定所依据的文本为：2013年08月19日提交的说明书附图图1C、说明书摘要、说明书第1-29段、摘要附图；2013年10月22日提交的说明书附图图1-A,图1-B,图2-A,图2-B,图3；2019年07月16日提交的权利要求第1-2项 。
关于专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
如果通过修改，申请文件克服了修改超范围的缺陷，则修改后的文件符合专利法第33条的规定。
就本案而言，目前修改后的权利要求1-2将数值范围的表述形式删除了，改为1.25μM、2.5μM 或5μM三个点值，而这三个点值在原始文件中有明确记载，因此，目前的文本已经克服了修改超范围的缺陷，即驳回文本中存在的修改超范围的缺陷已经被克服，目前的文本符合专利法第33条的规定。
3、关于专利法第22条第3款规定的创造性
专利法第22条第3款规定,创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。
对权利要求1来说,对比文件1公开了荜茇酰胺可抑制肿瘤的转移（参见说明书第23页第24行）。权利要求1与对比文件1相比的区别在于：活性成分还可为其可药用盐，肿瘤具体为肺癌，并限定了药物浓度，以及5μM荜茇酰胺抑制肺癌转移的效果。而其中的药物浓度为细胞水平的给药浓度，对制药用途所涉及的疾病和制药过程均没有产生实质性影响，同时,效果特征对制药用途所涉及的疾病和制药过程也没有产生实质性影响，因此，权利要求1实际所解决的技术问题是，如何得到荜茇酰胺具体的药用形式和治疗肿瘤的具体类型。对于药用盐这一特征来说，将化合物制备成可药用盐，以增加稳定性和溶解度等，这属于本领域的常规做法。对于肺癌这一特征，对比文件1也公开了荜茇酰胺治疗的肿瘤可以选自肺癌（参见说明书第25页第11行）。因此，对本领域技术人员来说，在已知对比文件1的基础上，为了得到荜茇酰胺具体的药用形式和治疗肿瘤的具体类型，可以想到结合对比文件1公开的其他内容或常识，将荜茇酰胺制成常规的药用盐，具体用来抑制肺癌细胞的转移，从而得到权利要求1的技术方案，而不需花费创造性劳动，因此，权利要求1相对于对比文件1是显而易见的，不具有创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求2限定了药物的剂型，而这些剂型均是本领域常见的制剂，因此，在其引用的权利要求不具有
创造性的情况下，权利要求2相对于对比文件1也不具有创造性。
4、对复审请求人意见陈述的答复
合议组认为：（1）对比文件1只要公开了可以作为技术启示的内容，本领域技术人员即可在此基础上获得该技术启示，本领域技术人员并不需要对比文件1必须同时公开相关证明实验才能获得该技术启示。由于对比文件1已经公开了荜茇酰胺可以抑制肿瘤的转移，并且在另一部分公开了荜茇酰胺治疗的肿瘤可以选自肺癌，所以，对比文件1已经提供了技术启示使得本领域技术人员可以想到用荜茇酰胺抑制肺癌的转移。因此，本申请的权利要求1-2是显而易见的。请求人强调的对比文件1的实施例不一定支持其技术方案并不影响本领域技术人员以对比文件1公开的明确内容作为技术启示。（2）就技术效果而言，请求人强调荜茇酰胺在低浓度下对肺癌细胞的迁移有抑制作用。合议组认为，本领域技术人员根据现有技术已经可以得到荜茇酰胺抑制肺癌转移这个技术方案，那么其细胞水平的给药浓度和技术效果，这是本领域技术人员根据现有技术，通过有限的实验即可得到的。也就是说，这个技术效果是本领域技术人员在对比文件1的基础上，经过验证即可得到的，显然，这个效果不属于预料不到的技术效果。（3）如上述第1-2点所述，本申请权利要求1-2的技术方案是显而易见的，其技术效果也不属于预料不到的技术效果。请求人强调的药物浓度显然属于细胞水平的给药浓度，对制药用途技术方案没有产生实质性影响。而且退一步讲，即使考虑该特征给技术方案带来的技术效果，也如上述第2点所述，其技术效果不属于预料不到的技术效果。综上，请求人的陈述不具备说服力，本申请权利要求1-2缺乏创造性。
基于上述理由和证据，现作出审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年05 月03 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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