发明创造名称：微粒化的阿莫西林
外观设计名称：
决定号：193726
决定日：2019-10-28
委内编号：1F261702
优先权日：
申请（专利）号：201480048233.7
申请日：2014-09-01
复审请求人：灿盛制药有限公司荷兰公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵贞贞
合议组组长：刘桂明
参审员：解佳烨
国际分类号：C07D499/00，A61K9/20
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：虽然要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，但是所述区别是依据已知的技术容易实现的，且不能看出要求保护的技术方案具备任何优于现有技术的技术效果和技术进步，那么要求保护的技术方案相对于现有技术并未作出任何技术贡献，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480048233.7，发明名称为“微粒化的阿莫西林”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为灿盛制药有限公司荷兰公司（由中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司变更而来），申请日为2014年09月01日，最早优先权日为2013年09月03日，公开日为2016年04月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月29日发出驳回决定，以权利要求1-10不具备创造性驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为2016年03月01日提交的国际申请进入中国国家阶段的中文译文说明书第1-13页，说明书附图、说明书摘要和2018年03月27日提交的权利要求1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种组合物，所述组合物包含97.0％-99.99％(重量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面积为1.0-2.5m2.g-1，其特征在于：它还包含少于500ppm的二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺，和2ppm到500ppm的蛋白质，所述阿莫西林三水合物是由酶法生产的，其中D10为1μm-3μm，D50为5μm-15μm，D90为15μm-30μm且D100为30μm-100μm。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面积为1.3-2.2m2.g-1。
3. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物具备以下平均颗粒尺寸，其中D10为1.5μm-2.5μm，D50为8μm-12μm，D90为20μm-25μm且D100为35μm-50μm。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含2-35ppm的蛋白质。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物的纯度为99.4±0.5％。
6. 制备根据权利要求1-5中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使6-氨基青霉烷酸和D-4-羟基苯甘氨酸的酯或酰胺或其盐与酶在水中接触；
(b)分离和干燥在步骤(a)中形成的固态阿莫西林三水合物；
(c)减小在步骤(b)之后得到的固态阿莫西林三水合物的颗粒尺寸。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述减小颗粒尺寸通过微粒化来实现。
8. 根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中所述酶是青霉素酰化酶或α-氨基酸酯水解酶。
9. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物制造用于治疗细菌感染的药物组合物的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，所述用途是兽医的。”
驳回决定认为：1、本申请与对比文件1（CN102260278A，公开日2011年11月30日）皆可通过相同的酶法制备阿莫西林三水合物，而本申请后续的微粒化过程也不涉及对阿莫西林三水合物的进一步纯化。在此基础上，本领域技术人员难以区分对比文件1和本申请所获得阿莫西林三水合物中杂质的成分与含量有何不同，因此推定其组成与含量相同。权利要求1与对比文件1相比，区别是：权利要求1中限定了组合物表面积为1.0-2.5 m2? g-1和颗粒尺寸分布。权利要求1实际解决的技术问题是：如何提高酶法制备的阿莫西林三水合物的生物利用度。对于上述区别，对比文件2（“Comparison of blood concentration for oral administration of micronized and non-micronized amoxicillin in Sprague-Dawley rats”，Yong-Jae Ryu et al.，《J. Biomed. Res.》，第14卷，第1期，第8-12页，公开日2013年03月31日）公开了与使用未微粒化的药物相比，使用微粒化的阿莫西林三水合物由于药物的口服生物利用度提高，能够获得更高的血清浓度。虽然对比文件2中没有给出微粒化的阿莫西林三水合物的比表面积范围，但其明确地给出了微粒化将明显提高溶解速率且加快口服药剂吸收的技术启示。对比文件3（“Near-infrared reflection spectroscopy (NIRS) as a successful tool for simultaneous identification and particle size determination of amoxicillin trihydrate”，L.K.H. Bittner et al.，《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》，第54卷，第1059-1064页，公开日2010年 12月22日）公开了多个具备微米级颗粒尺寸的阿莫西林三水合物的粉末样品，其粒径小于50μm，其中样品1、2、5的上述颗粒尺寸分布特征D10、D50、D90均与本申请实施例微粒化的阿莫西林三水合物粒径尺寸分布相近，并记载了活性药物成分颗粒尺寸的调整和控制对于固体速释药品的制备方法中各个步骤而言是至关重要的，并且是对于得到可接受的药物性质而言最重要的参数之一。对比文件3中公开的样品1、2、5的D10、D50、D90分别为2.5（0.1）、2.6（0.0）、2.5（0.1）；6.3（0.1）、8.9（0.5）、6.3（0.1）；18.0（0.6）、21.7（0.1）、15.8（0.3），还公开了所述样品均小于50μm，即D100为50μm。由此可见，在对比文件1的基础上，结合对比文件2和对比文件3及本领域的惯用技术手段，权利要求1不具备创造性。2、类似的，从属权利要求2-3也不具备创造性。对比文件1还公开了其制备的阿莫西林三水合物包含优选少于35ppm的蛋白质，因此从属权利要求4也不具备创造性。本申请采用对比文件1所述方法制备阿莫西林三水合物，而后续处理也不包含纯化步骤。在此基础上，本领域技术人员能够预期二者产品纯度相同或相近，且本申请说明书中也未记载该特定纯度的产品能够取得预料不到的技术效果。因此从属权利要求5也不具备创造性。权利要求6与对比文件1相比，区别是还包含减小固态阿莫西林三水合物颗粒尺寸的步骤。实际解决的技术问题是如何提高酶法制备的阿莫西林三水合物的溶解度。类似的，本领域技术人员有动机在对比文件2和对比文件3的教导下，通过减小酶法制备的阿莫西林三水合物的颗粒尺寸提高其溶解度。因此权利要求6不具备创造性。对比文件2公开了通过微粒化和未微粒化阿莫西林三水合物的比较例，给出了微粒化将明显提高溶解速率且加快口服药剂吸收的技术启示，因此从属权利要求7也不具备创造性。对比文件1公开了所述酶可以是任何具备水解活性的酶，例如酰基转移酶、特别是青霉素G酰基转移酶，酰胺酶或者酯酶，而α-氨基酸酯水解酶属于本领域常见的水解活性酶，其所起作用与对比文件1中相同，本领域技术人员能够想到将其替换使用，因此从属权利要求8也不具备创造性。在其引用的权利要求所述组合物不具备创造性的基础上，权利要求9-10也不具备创造性。3、针对申请人的意见认为：发明实际解决的技术问题，是根据与最接近的现有技术相比，区别技术特征所能达到的技术效果确定的。申请人所述的提高酶法制备的阿莫西林三水合物的接触角或使酶法制备的阿莫西林三水合物在标准应用条件下形成澄清溶液均是技术手段，根据本申请说明书第[0015]段记载的内容可知，通过上述技术手段获得的阿莫西林三水合物片剂更快溶解在体液（例如胃液）中，可更早地利用更高百分比的活性成分以知晓其药用功能，即本申请的目的在于如何提高所述阿莫西林三水合物的生物利用度，这也是前述区别技术特征所能达到的技术效果。因此，本申请相对于对比文件1，实际解决的技术问题是如何提高酶法制备的阿莫西林三水合物的生物利用度。虽然化学合成法与酶法制备的阿莫西林三水合物在所含杂质成分、溶解性上存在差异，但对比文件2公开了通常化合物的微粒化由于增加了接触溶剂的表面积从而提高溶解速率，而溶剂速率的提高会带来更快和完全的吸收，这与本申请说明书第[0015]段记载的发明目的是相同的，都是通过微粒化提高药物溶解速率，加快活性成分的吸收。则在对比文件2已经公开阿莫西林三水合物能够通过该方法提高生物利用度的启示下，本领域技术人员是有动机对酶法制备的阿莫西林三水合物采用相同或相似的处理过程的。而接触角作为微粒化过程中的一个参数特征，虽然对比文件2-3中并未具体测定，但本领域技术人员知晓微粒化过程伴随着接触角的扩大，增加了接触溶剂的表面积，从而提高溶解速率，其具体的数值可通过测量获得。申请人认为“使用自来水的标准应用条件”与“美国药典(USP)桨板法”的条件是不同的，而本申请实施例2表2-7仅是证明了通过(USP)桨板法测试，微粒化的酶法制备的阿莫西林三水合物没有显示溶解速率提高的性质，实施例3通过饮用水溶解试验，并未比较“使用自来水的标准应用条件”下微粒化与未微粒化的酶法制备的阿莫西林三水合物的溶解性的异同，仅是获得了微粒化的比未微粒化的阿莫西林三水合物形成清澈的溶液。对比文件2和对比文件3公开了使用微粒化的阿莫西林三水合物由于药物的口服生物利用度提高，能够获得更高的血清浓度，活性药物成分颗粒尺寸的调整和控制对于固体速释药品的制备方法中各个步骤而言是至关重要的。在对比文件2和对比文件3的基础上，虽然无法获得接触角与生物利用度之间的直接关系，但可以确定微粒化过程提高了阿莫西林三水合物的生物利用度，而微粒化过程又伴随接触角的改变。另外，对于本申请所述产品在标准应用条件下获得澄清溶液，其仅是微粒化后溶解速率增加产生的一种可观察到的现象，并不能证明在生物利用度等技术效果上超出本领域技术人员的预期。综上所述，申请人认为本申请具备创造性的理由不能成立。
申请人灿盛制药有限公司荷兰公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月27日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，相对于驳回决定涉及的权利要求1，进一步将颗粒尺寸限定至驳回决定中权利要求3的范围，删除了驳回决定中权利要求3，并对应调整了编号。复审请求人认为：1）根据本申请实施例中给出的客观存在的效果，本发明的技术问题可以被确定为如何提供在标准应用条件下形成澄清溶液的酶法制备的阿莫西林三水合物，不应将技术问题宽泛地认定为“如何提高酶法制备的阿莫西林三水合物的生物利用度”。因为实施例1-3示出了三种效果：实施例1微粒化的产品具备更高的接触角，实施例2 采用标准药理学溶解速度测定时，酶法生产、微粒化产品具备更低的溶解速率，实施例3在饮用水标准应用条件下，微粒化样品清澈，未微粒化样品浑浊。复审请求人认为可以通过两个效应，即小颗粒溶解度好，颗粒太小团聚效应降低溶解度来解释看似矛盾的结果。团聚效应依赖于温度、搅拌速度等条件。因此溶解速度是两种效应发生的结果，并且取决于测试条件。特定范围的边界主要由较小颗粒的团聚效应和较大颗粒的溶解性变差这两方面决定。换句话说，虽然在1.0-2.5 m2.g-1的范围内发生凝聚，导致在实施例2的条件下观察到溶解性差，但在标准应用的环境条件下表现出透明溶液（如实施例3中所示）。对于在1.0-2.5 m2.g-1范围之外的较小的颗粒，聚集效应变得不可接受；而对于1.0-2.5 m2.g-1范围之外的较大颗粒，在环境条件下测试时会形成混浊溶液（如实施例3所示）。使用饮用水的标准应用条件更易于实施，适用范围更广，反应快速。2）对比文件1-对比文件3均没有意识到在超纯化GA实验室用水的USP浆板法和使用自来水的标准应用条件下存在何种区别。对比文件2和对比文件3均涉及是化学方法生产的阿莫西林，不涉及酶法制备的阿莫西林。本申请说明书中也提到只有酶法生产的未微粒化的阿莫西林存在溶液混浊的问题。对比文件2和对比文件3涉及的是化学方法，不能与对比文件1进行组合。修改后的颗粒尺寸与驳回决定中所引用的对比文件3中的样品1、2、5的颗粒尺寸分布特征明显不同，也不是驳回决定中所声称的“相近”的尺寸分布。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种组合物，所述组合物包含97.0％-99.99％(重量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面积为1.0-2.5m2.g-1，其特征在于：它还包含少于500ppm的二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺，和2ppm到500ppm的蛋白质，所述阿莫西林三水合物是由酶法生产的，其中D10为1.5μm-2.5μm，D50为8μm-12μm，D90为20μm-25μm且D100为35μm-50μm。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面积为1.3-2.2m2.g-1。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含2-35ppm的蛋白质。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物的纯度为99.4±0.5％。
5. 制备根据权利要求1-4中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使6-氨基青霉烷酸和D-4-羟基苯甘氨酸的酯或酰胺或其盐与酶在水中接触；
(b)分离和干燥在步骤(a)中形成的固态阿莫西林三水合物；
(c)减小在步骤(b)之后得到的固态阿莫西林三水合物的颗粒尺寸。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述减小颗粒尺寸通过微粒化来实现。
7. 根据权利要求5-6中任一项所述的方法，其中所述酶是青霉素酰化酶或α-氨基酸酯水解酶。
8. 根据权利要求1-4中任一项所述的组合物制造用于治疗细菌感染的药物组合物的用途。
9. 根据权利要求8所述的用途，所述用途是兽医的。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月08日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：1.本申请权利要求1中请求的产品与对比文件1相比，区别在于本申请明确了表面积，且粒径范围不同。由实施例1中接触角大小的变化，无法预期不同粒径阿莫西林三水合物产品溶解度、溶解速率的变化。实施例3依据主观视觉给出清澈或浑浊结论的实验，不能直接代表本申请阿莫西林三水合物产品的溶解度和溶解速率水平。在实验设计的权威性、标准性、重复性、测量数值可信度、测量取点时长上，实施例2均更有信服力，更能准确、科学地反映出本申请样品的溶解度和溶解速率水平，依据实施例2，本申请微粒化产品相对于对比文件1中非微粒化产品的溶解度略下降和溶解速率变慢。本申请实际解决的技术问题是如何使阿莫西林三水合物产品的溶解度和溶解速率达到1min释放在溶液中的阿莫西林平均值可达56.64~70.68%，3min的平均值可达77.11~79.56%，60min的平均值可达97.60~99.37%的程度。虽然本申请的产品通过表面积和颗粒尺寸可以和对比文件1中的产品区分开来，但并不能看出本申请的技术方案具备任何优于对比文件1的技术效果和技术进步，因此本申请权利要求1相对于现有技术并未作出任何技术贡献，不具备创造性。类似的，从属权利要求2-4对表面积、蛋白质含量或纯度进一步限定， 权利要求5-7请求保护制备根据权利要求1-4中任一项所述的组合物的方法，权利要求8-9分别请求保护根据权利要求1-4中任一项所述的组合物制造用于治疗细菌感染的药物组合物的用途。在本申请的微粒化产品相对于现有技术并未作出任何技术贡献的基础上，权利要求2-9也不具备创造性。2、对于复审请求人的意见，合议组认为：1）审查指南规定，说明书中要解决的技术问题应当按照“针对现有技术中存在的缺陷或不足，用正面的语言客观而有依据地反映了本申请要解决的技术问题，并进一步说明其技术效果”的方式撰写。实际解决的技术问题通过区别特征所能达到的技术效果确定。本申请说明书发明背景部分明确记载了现有技术中酶法产生的阿莫西林三水合物溶解度（的速率）降低的缺陷，并在实施例部分设计了相应的实验。可见本申请的技术问题针对的是阿莫西林三水合物产品的溶解度（的速率）。说明书实施例1记载了颗粒尺寸等参数，并未直接涉及溶解速率。实施例3仅是一个单独批次样品的，在一个时间点（2min）维度上，依据主观视觉给出清澈或浑浊结论的实验，不能直接代表本申请阿莫西林三水合物产品的溶解度和溶解速率水平，更不能代表现有技术中存在需要改善的“浑浊”问题，本申请说明书中并未记载上述两种效应及表面积与两种效应的对应关系。在实验设计的权威性、标准性、重复性、测量数值可信度、测量取点时长上，实施例2均更有信服力，更能准确、科学地反映出本申请样品的溶解度和溶解速率。因此确定本申请实际解决的技术问题是将阿莫西林三水合物溶解度（的速率）提高到说明书实施例2记载的水平。2）对比文件2、对比文件3中仅记载了阿莫西林三水合物的生产商，并未记载其获得方式是化学法还是酶法。实施例3中2min时溶液的混浊与清澈不代表阿莫西林三水合物的溶解度和溶解速率。对比文件3中微粒大小采用D10、D50、D90衡量，与本申请颗粒大小数值是同一数量级且数值相近，说明现有技术中对阿莫西林三水合物粒径的控制至本申请的水平均是依据已知的技术容易实现的。
复审请求人于2019年06月24日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）实施例2发现微粒化不仅没有使阿莫西林在超纯化GA实验室用水中的溶解速率大大提高，反而使溶解速率降低，从而使技术人员没有动机对阿莫西林进行微粒化。在实施例3确认了本发明的阿莫西林三水合物在使用自来水的标准应用条件下比未微粒化的阿莫西林三水合物更快速地形成清澈的溶液。实施例3和实施例2涉及不同的实验条件、不同的测试目标、不同的应用条件，不适宜将二者本身进行比较来讨论二者相对于彼此来说“谁更有信服力”、“谁更准确”、“谁更科学”。应当综合考虑实施例2和实施例3的实验目的和实验条件，而不应以二选一的方式否认实施例3的效果，而仅仅采信实施例2的效果。实际上，实施例3的清澈效果客观地反映了微粒化的和未微粒化的阿莫西林三水合物粉末在常见应用场景中的溶解外观。2）应当综合考虑实施例2和3的实验目的、实验结果、应用场景、应用范围，来判断本发明实际解决的技术问题，而不宜简单且笼统地归结为“溶解度（速率）”。本发明实际解决的技术问题是如何提供在标准应用条件下形成清澈溶液的酶法制备的阿莫西林三水合物。3）现有技术中均没有公开或教导本发明所关注的使用自来水的标准应用条件下溶液的清澈外观。对比文件1-3均不涉及使用自来水的标准应用条件下溶液的清澈外观，均没有意识到酶法制备的阿莫西林三水合物在使用超纯化GA实验室用水的USP桨板法条件下和在使用自来水的标准应用条件下存在何种区别，更没有公开或教导如何使酶法制备的阿莫西林三水合物在标准应用条件下形成澄清溶液。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求第1-9项，经审查，复审请求人所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本次复审通知书针对的文本是申请日2016年03月01日提交的国际申请进入中国国家阶段中文译文的说明书摘要、说明书第1-13页、说明书附图，2018年09月27日提交的权利要求第1-9项。
2、关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具备突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具备实质性特点和进步。
虽然要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，但是所述区别是依据已知的技术容易实现的，且不能看出要求保护的技术方案具备任何优于现有技术的技术效果和技术进步，那么要求保护的技术方案相对于现有技术并未作出任何技术贡献，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种组合物，所述组合物包含97.0％-99.99％(重量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面积为1.0-2.5m2.g-1，其特征在于：它还包含少于500ppm的二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺，和2ppm到500ppm的蛋白质，所述阿莫西林三水合物是由酶法生产的，其中D10为1.5μm-2.5μm，D50为8μm-12μm，D90为20μm-25μm且D100为35μm-50μm。
对比文件1公开了一种通过酶法（固定化青霉素酰基转移酶）制备的三水羟氨苄青霉素（即本申请的阿莫西林三水合物）结晶粉末，包含至少98wt%（落入本申请权利要求1的97.0％-99.99％重量/重量范围）的三水羟氨苄青霉素，含有相对于三水羟氨苄青霉素少于50ppm（落入本申请权利要求1的2ppm到500ppm范围）的蛋白质。对比文件1说明书表1显示其实施例I-V的晶体粉末d50为37.0~61μm（参见对比文件1说明书第10段，实施例I-V，表1）。对比文件1中虽未直接提到二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺的含量，依据本申请说明书第4、35、52段的记载，上述溶剂和辅助化学物质主要是化学方法引入的，本申请中根据已知程序如WO2004082661（即对比文件1的同族）酶法制备阿莫西林三水合物，且未经进一步纯化，直接经喷射式磨机微粒化设备微粒化，因此可以合理预期对比文件1中的二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺的含量水平和本申请的阿莫西林三水合物产品相当，符合小于500ppm的水平。因此本申请权利要求1中请求的产品与对比文件1相比，区别在于本申请明确了表面积，且粒径范围不同。
本申请说明书针对现有技术中存在的缺陷或不足，进一步说明其技术效果。其中具体记载了“有机污染物通常对主要组分如阿莫西林溶解在水性环境中的程度和速率有着积极的影响。随着酶法产生的阿莫西林三水合物的纯度提高，溶解度降低。本发明通过控制表面积的范围，不含有机污染物的阿莫西林三水合物可被调节为具备最佳的溶解度”（参见本申请说明书第7、9段）。“本发明的阿莫西林三水合物的组合物包含少于50ppm蛋白质，纯度高，传统化学合成中已知的杂质含量空前低，而且实质上不含任何其它污染物”（参见本申请说明书12-13段）。“相对于它们被研磨、微粒化或粉碎之前的同类物展示出改善的效力，改善的稳定性曲线，更快地溶解，更早地利用更高百分比的活性成分”（参见本申请说明书15段）。“特别适合兽医用途。饲料团粒的生产通常在相对高的温度下进行。当使用这种传统化学生产的阿莫西林的小(微粒化的)颗粒时，由于高温而迅速崩解需加入过量阿莫西林。本发明的阿莫西林三水合物不展示出崩解且具备高得多的稳定性，因此在饲料团粒生产中的用量可以低得多”（参见本申请说明书24段）。“尺寸类似于其它片剂成分通常可得到的尺寸，相容性提高了片剂的均匀性，改善了溶解曲线使制剂也具备改善的溶解性、悬浮性和均匀性”（参见本申请说明书25段）。可见本申请要解决的技术问题是提供在水中溶解度高，溶解速率快，纯度高，杂质含量低，高温不崩解、尺寸类似于其他片剂成分相容性均匀性好的酶法阿莫西林三水合物产品。
采用的技术方案是通过本申请权利要求1所述的阿莫西林三水合物产品实现上述技术效果。说明书记载了三个实施例。实施例1记载了三个不同批次（条目4-6）的酶法制备的阿莫西林三水合物微粒化的纯度为99.4±0.3％，其不含二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺，表面积（1.69~2.03m2·g-1）、平均颗粒尺寸（D50 10.0~10.1μm）和接触角（97.89~110.68）（参见本申请实施例1，表1）。虽未直接测蛋白含量，由于本申请中根据已知程序如WO2004082661（即对比文件1的同族）未进一步纯化直接微粒化得到产品，因此可以合理预期本申请微粒化产品中蛋白质含量与对比文件1相当。可见实施例1测量了本申请请求保护的阿莫西林三水合物产品的纯度、溶剂含量、表面积、平均颗粒尺寸和接触角的参数特征，表明依据实施例1的方法可以获得本申请权利要求1所述参数限定的产品。其中接触角的大小代表了液体对固体的润湿性，接触角越小润湿性能越好。没有证据表明水在阿莫西林三水合物表面的接触角大小与溶解度、溶解速率具备正向或反向的相关关系。因此由接触角大小的变化，无法预期不同粒径阿莫西林三水合物产品溶解度、溶解速率的变化。
实施例2记载了依据USP/NF桨板法检测本申请微粒化产品的溶解度及溶解速率，500mg样品溶解于超纯水900ml中，37.0±0.5℃下，75rpm下，在第0、1、3、5、10、15、30、60、90min收集测量。合议组查明，由图1和表5-7可以看出，本申请微粒化产品（条目4-6）1min释放在溶液中的阿莫西林平均值可达56.64~70.68%，3min的平均值可达77.11~79.56%，60min的平均值可达97.60~99.37%，这样的溶解度及溶解速率相对于未微粒化的对比文件1的产品，反而属于溶解度及溶解速率的下降。
实施例3记载了视觉标准判断清澈度的实验，3.0g阿莫西林三水合物加入1000ml饮用水，搅拌2min观察到本申请微粒化样品清澈，未微粒化的样品浑浊。通常认为清澈代表溶解，浑浊代表部分溶解。可见实施例2和实施例3针对产品溶解度及溶解速率的实验结果并不一致。
在此基础上，考虑到实施例3仅是一个单独批次样品的，在一个时间点（2min）维度上，依据主观视觉给出清澈或浑浊结论的实验，不能认为是一种具备重现性的客观的稳定结果，只能认为是在特定的时间点的基于测试者主观感受的偶然现象，不能认为实施例3可以直接代表本申请阿莫西林三水合物产品的溶解度和溶解速率水平。即在实验设计的权威性、标准性、重复性、测量数值可信度、测量取点时长上，实施例2均更有信服力，更能准确、科学地反映出本申请样品的溶解度和溶解速率水平。
本申请说明书中没有相关的实验及数据证实本申请的微粒具备声称的高温不崩解、相容均匀性的效果。
复审请求人希望将技术问题确定为如何形成“澄清”溶液，合议组认为并不合理。因为首先，“澄清”是一种表观现象，并非现有技术中需要解决的技术问题，现有技术中并不存在阿莫西林三水合物产品“浑浊”的问题。其次，需要考虑这种表观现象对应的成药性研究的本质问题。“阿莫西林溶液中的混浊外观一般很容易导致使用者产生“不太纯”、“效果不太好”、“含有不溶或难溶性杂质”等不利的评价和印象”，可见使用者将澄清或浑浊的表观现象对应理解为对产品的纯度和溶解度的简便判断标准，因此无论是本领域技术人员还是“使用者”，本质上关注的还是阿莫西林三水合物的溶解度，并不是抛开溶解度问题只为了追求“澄清”的表观现象。
因此根据区别特征所能达到的技术效果确定本申请实际解决的技术问题是如何使阿莫西林三水合物产品的溶解度和溶解速率达到1min释放在溶液中的阿莫西林平均值可达56.64~70.68%，3min的平均值可达77.11~79.56%，60min的平均值可达97.60~99.37%的程度。
合议组查明，一般在生产中能够得到的阿莫西林三水合物平均粒径（即D50）为10μm~30μm，80%为4μm ~80μm，1%~5%>125μm（例如对比文件1中引证的在先专利申请WO9733564A中的记载），数值大小与本申请请求保护的颗粒尺寸大小（D50 8~12μm）非常相近。且在药物加工、制剂的过程中，由于粒径、表面积等指标与流动性、溶解性、可压性非常相关，因此本领域技术人员会常规性关注粒径、表面积等指标。且粒径的控制（如喷射式磨机、喷漆筛分）和测量均是依据已知的技术容易实现的。比如既可以通过压实、团聚等工艺得到平均粒径大于100μm的阿莫西林三水合物产品（参见对比文件1说明书第5段），也可以微粒化得到与本申请产品颗粒尺寸D50 8~12μm相近甚至更小的阿莫西林三水合物产品（参见对比文件3 “Near-infrared reflection spectroscopy (NIRS) as a successful tool for simultaneous identification and particle size determination of amoxicillin trihydrate”，L.K.H. Bittner et al.，《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》，第54卷，第1060页第2.2节、第1061页Table 1，公开日：2010年12月22日）。并且依据本申请说明书实施例2的记载，与未微粒化的阿莫西林（条目1-3，相当于对比文件1中的产品）相比（1min 释放在溶液中的阿莫西林平均值可达59.73~85.98%，3min 的平均值97.65~99.69%，60min的平均值99.25~100.16%），本申请微粒化产品（条目4-6，1min的平均值56.64~70.68%，3min的平均值可达77.11~79.56%，60min的平均值可达97.60~99.37%）的溶解度略下降和溶解速率慢。因此虽然本申请的产品通过表面积和颗粒尺寸可以和对比文件1中的产品区分开来，但并不能看出本申请的技术方案具备任何优于对比文件1的技术效果和技术进步，因此本申请权利要求1相对于现有技术并未作出任何技术贡献，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-4对表面积、蛋白质含量或纯度进一步限定，粒径的控制和测量均是依据已知的技术容易实现的，本申请的微粒化产品由对比文件1中的酶法制备直接微粒化得到，因此蛋白质含量和纯度水平相当。依据类似的理由，从属权利要求2-4相对于现有技术并未作出任何技术贡献，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5-7请求保护制备根据权利要求1-4中任一项所述的组合物的方法，对比文件1公开了其中的步骤（a）、（b）：6-氨基青霉酸和D(-)-对羟苯基甘氨酸甲酯与固定化青霉素酰基转移酶在水中反应；分离和干燥所获得的固态阿莫西林三水合物（参见对比文件1说明书第[0101]-[0108]段）。权利要求5-7与对比文件1相比，区别分别在于本申请还包括了步骤（c）减小颗粒尺寸制备得到所述微粒化产品。综上所述，粒径的控制和测量均是依据已知的技术容易实现的，本申请的微粒化产品相对于现有技术并未作出任何技术贡献，因此其制备方法权利要求5-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8-9分别请求保护根据权利要求1-4中任一项所述的组合物制造用于治疗细菌感染的药物组合物的用途。对比文件1公开了阿莫西林三水合物，且本领域公知阿莫西林可用作治疗人类或兽类细菌感染。在本申请的微粒化产品相对于现有技术并未作出任何技术贡献的基础上，其制药用途权利要求8-9也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。对复审请求人相关意见的评述
3、针对复审请求人的意见。
合议组认为：1）判断本申请阿莫西林三水合物产品是否具备创造性的关键在于是否解决了优化阿莫西林三水合物产品的溶解度（的速率）的技术问题。实施例2表明微粒化反而降低了溶解度和溶解速率。实施例2-3，其实验结论并不一致。因此综合考虑下认为，在实验设计的权威性、标准性、重复性、测量数值可信度、测量取点时长上，实施例2均更有信服力，更能准确、科学地反映出本申请样品的溶解度和溶解速率水平。实施例3不能用于得出微粒化之后溶解度和溶解速率变化规律的结论，因其是通过肉眼主观性地判断，给出的是澄清或浑浊的判定，不同观察者、不同光线下观感不同，澄清或浑浊是相对的、不明确的观感，与溶解度或溶解速率之间没有明确的对应关系。不能无视通过标准实验的实施例2的实验结论，而基于无重现性主观实验的实施例3得出任何科学可信的结论。2）复审请求人希望将“澄清”当做技术问题。“阿莫西林溶液中的混浊外观一般很容易导致使用者产生“不太纯”、“效果不太好”、“含有不溶或难溶性杂质”等不利的评价和印象”，可见使用者将澄清或浑浊对应理解为产品的纯度和溶解度的简便判断标准，本质上关注的还是阿莫西林三水合物的溶解度。因此技术问题也不是解决产品是否“澄清”的问题。本申请说明书发明背景部分明确记载了现有技术中酶法产生的阿莫西林三水合物溶解度（的速率）降低的缺陷，并在实施例部分设计了相应的实验。可见本申请的技术问题针对的是阿莫西林三水合物产品的溶解度（的速率）。3）澄清或浑浊是产品应用时对其纯度和溶解度的简单判断标准，因此想要解决技术问题不是追求澄清，而本质上是提升产品的溶解度（的速率）和纯度。本申请微粒化产品相对于非微粒化的溶解度略下降和溶解速率慢，不能看出本申请的技术方案具备任何优于对比文件1的技术效果和技术进步，相对于现有技术并未作出任何技术贡献，不具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月29日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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