发明创造名称：三环吲哚衍生物的结晶方法
外观设计名称：
决定号：194350
决定日：2019-11-07
委内编号：1F269601
优先权日：
申请（专利）号：201380062872.4
申请日：2013-11-28
复审请求人：通用电气健康护理有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：潘珂
合议组组长：王亦然
参审员：陈龙飞
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在发明和现有技术整体构思接近的前提下，区别技术特征的引入是否能取得预料不到的技术效果是判断发明是否具备创造性的关键因素。判断发明是否取得预料不到的技术效果时，如果用于比较的发明和现有技术之间技术效果的差异完全可能是由除了前述区别技术特征之外的其他因素所导致，则所述技术效果尚不足以构成预料不到的技术效果，不能证明发明具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380062872.4，名称为“三环吲哚衍生物的结晶方法”的发明专利申请。申请人为通用电气健康护理有限公司。本申请的申请日为2013年11月28日，最早优先权日为2012年11月30日，公开日为2015年08月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月20日以本申请权利要求1-5修改超范围，不符合专利法第33条的规定为由发出驳回决定驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2015年06月01日提交的说明书第1-64段、说明书摘要；2018年06月07日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 前体组合物，其包含以下化合物：
其中所述组合物包括不超过1%的所述化合物的不适合的异构体。
2. 得到权利要求1所定义的组合物的方法，其中所述方法包括使包含如在权利要求1中所定义的所述化合物和如在权利要求1中所定义的所述化合物的不适合的异构体的反应混合物结晶，其中所述结晶在合适的有机溶剂中在催化量的弱有机碱存在下进行以得到所述组合物，其中所述弱有机碱选自N,N-二异丙基乙胺或二乙胺。
3. 药物组合物，其包含权利要求1所定义的组合物以及适合哺乳动物给药的生物相容性载体。
4. 权利要求3中所定义的药物组合物在制备用于治疗病理状况的治疗剂中的用途。
5. 试剂盒，其包含权利要求1中所定义的组合物。”
驳回决定指出：修改的权利要求1删除了组合物中“不超过1%的化合物”的具体化学结构，改为不适合的异构体，修改的权利要求1中还删除了“每一个化合物作为外消旋混合物存在于所述组合物中”，上述修改均导致权利要求1修改超范围，不符合专利法第33条的规定，权利要求2-5因直接或间接引用权利要求1而存在相同缺陷。驳回决定的其他说明部分还指出，假如通过修改来限定异构体的具体结构以及外消旋以克服权利要求1-5修改超范围的问题，则权利要求1和对比文件1（CN102448933A，公开日为2012年05月09日）的区别技术特征为：权利要求1限定了组合物包括的杂质结构和含量，其实际要解决的技术问题是提供一种高纯度的组合物。本领域已知为了利于纯化后续终产物，通常会对中间体化合物进行纯化，或者当需要得到中间体化合物时，也会对中间体化合物进行纯化，使其某种杂质含量低于1%，如果需要分析杂质结构，采用本领域的常规技术手段即可获得。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。进而，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-5均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人通用电气健康护理有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年12月24日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，所作修改为将权利要求1中“所述组合物包括不超过1%的所述化合物的不适合的异构体”修改为“所述组合物包括不超过1%的式II化合物”，并对式II化合物的结构和取代基进行了定义，另外进一步限定了“所述式I化合物和所述式II化合物中的每一个作为外消旋混合物存在于所述组合物中”，对权利要求2中涉及所述式II化合物部分进行了相应修改。
复审请求人认为：（1）修改后超范围的缺陷已经被克服。（2）修改后的权利要求具备创造性：本申请解决了从反应混合物中除去区域异构体的长期未解决的问题。如本申请表1中所公开的，用本发明的方法，可以看到在使用本发明的方法纯化的中间体10中不适合的异构体的量仅为0.2%。本申请说明书明确指出表1中提到的现有技术方法是对比文件1中描述的方法。具体参见说明书第63段，其具体参考对比文件1的实施例1(i)。对比文件1在整个说明书中没有教导或暗示采用二乙胺来促进结晶过程。本申请通过在乙醚中加入弱有机碱，步骤7预料不到地能够在一个结晶步骤中将不需要的区域异构体的量减少至0.2％。在没有本申请的教导的情况下，本领域技术人员不能预测这种预料不到的效果。基于以上理由，修改后的权利要求1-5具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 前体组合物，其包含以下式I化合物：
其中所述组合物包括不超过1%的式II化合物：
(II)
其中R2为羟基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基或C1-3氟烷氧基；
R3为-N-R7R8，其中R7和R8为氢、C1-6烷基、C7-10芳基烷基，或与R7一起形成含氮的C4-6脂族环；
R4为O、S、SO、SO2或CH2；
R5为CH2、CH2-CH2、CH(CH3)-CH2或CH2-CH2-CH2；
R6为-A1-R9，其中A1为键或C1-10亚烷基，且R9为离去基团；
并且其中所述式I化合物和所述式II化合物中的每一个作为外消旋混合物存在于所述组合物中。
2. 得到权利要求1所定义的组合物的方法，其中所述方法包括使包含如在权利要求1中所定义的所述式I化合物和如在权利要求1中所定义的所述式II化合物的反应混合物结晶，其中所述结晶在合适的有机溶剂中在催化量的弱有机碱存在下进行以得到所述组合物，其中所述弱有机碱选自N,N-二异丙基乙胺或二乙胺。
3. 药物组合物，其包含权利要求1所定义的组合物以及适合哺乳动物给药的生物相容性载体。
4. 权利要求3中所定义的药物组合物在制备用于治疗病理状况的治疗剂中的用途。
5. 试剂盒，其包含权利要求1中所定义的组合物。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）权利要求1-5修改仍超范围，不符合专利法第33条的规定。（2）即使通过修改克服修改超范围的缺陷，则权利要求1-5仍不具备创造性。（3）当需要得到中间体化合物时，本领域技术人员有动机对中间体化合物进行纯化；对比文件1进行了乙醚结晶，并未公开中间体的具体纯度，当需要获得较高纯度的中间体化合物时本领域技术人员有能力进行精细纯化，以获得满足纯度要求的化合物；关于纯化方法，对比文件1公开了使用二乙胺作为与羧基反应的原料，在乙醚中进行结晶，为了避免在结晶过程中二乙基胺基与连接的羧基水解，维持其平衡，本领域技术人员也有动机采用在结晶过程中使用一定量二乙胺，来维持平衡。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年09月04日向复审请求人发出复审通知书，其中指出：（1）修改后的权利要求1-5超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定。（2）假如复审请求人将权利要求1中所述中间体10的不超过1%的杂质化合物进一步限定为相应具体结构的杂质化合物，并以充足的理由和证据阐明其是根据原申请文件直接和毫无疑义地得出的，则本申请权利要求1-5相对于对比文件1也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（3）二乙胺是反应原料之一，选择在二乙胺存在下进行结晶是显而易见的，复审请求人所主张的预料不到的技术效果也不能成立，无法认可二乙胺的引入导致结晶纯度更高的结论。
复审请求人于2019年10月21日提交了意见陈述书和修改的权利要求书（共2页4项），所作修改为：（1）将权利要求1的主题由“前体组合物”修改为“组合物”，并将不超过1%的式II化合物的结构修改为按照方案2所示原理，对应于化合物10的特定异构体结构式；（2）删除原权利要求3-5并撰写新的权利要求3-4。复审请求人认为：对比文件1实施例1（i）使用二乙胺作为反应物，而本申请中弱有机碱(N,N-二异丙基乙胺或二乙胺用作结晶步骤的催化剂。对比文件1并未教导或暗示采用二乙胺来促进结晶过程，在二乙胺存在下进行结晶并非显而易见。表1显示本发明的方法通过在乙醚中加入弱有机碱，步骤7预料不到地能够在一个结晶步骤中将不需要的区域异构体的量减少至0.2％，本领域技术人员不会预期这样预料不到的效果。本申请原始说明书明确记载并明确教导，正是因为引入了二乙胺才赋予了本发明创造性，表1中两份现有技术之间存在较大差异，除了总体不良的杂质分布之外，现有技术方法的可靠性也较差。两份现有技术均来自WO 2010/109007实施例1，因此比较是有意义的。尽管两份现有技术在各步骤的纯度可能不同，但本发明中间体的纯度均远远高于两份现有技术的纯度，该效果是预料不到的。因此权利要求1-4符合专利法第22条第3款的规定。
修改后的权利要求1-4如下：
“1. 组合物，其包含以下式I化合物：
其中所述组合物包括不超过1%的以下式II化合物：
并且其中所述式I化合物和所述式II化合物中的每一个作为外消旋混合物存在于所述组合物中。
2. 得到权利要求1所定义的组合物的方法，其中所述方法包括使包含如在权利要求1中所定义的所述式I化合物和如在权利要求1中所定义的所述式II化合物的反应混合物结晶，其中所述结晶在合适的有机溶剂中在催化量的弱有机碱存在下进行以得到所述组合物，其中所述弱有机碱选自N,N-二异丙基乙胺或二乙胺。
3. 权利要求2所述的方法，其还包括将所述式I化合物转化为包含以下结构的前体化合物的组合物：
4. 权利要求3所述的方法，其还包括将所述前体化合物与[18F]氟化物源反应以得到包含18F-标记化合物的组合物：
”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改的权利要求书(共4项)，经审查，其中所作修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定，本复审决定所针对的审查文本为：2015年06月01日提交的说明书第1-64段、说明书摘要；和2019年10月21日提交的权利要求第1-4项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在发明和现有技术整体构思接近的前提下，区别技术特征的引入是否能取得预料不到的技术效果是判断发明是否具备创造性的关键因素。判断发明是否取得预料不到的技术效果时，如果用于比较的发明和现有技术之间技术效果的差异完全可能是由除了前述区别技术特征之外的其他因素所导致，则所述技术效果尚不足以构成预料不到的技术效果，不能证明发明具备创造性。
本申请权利要求1要求保护一种组合物，并限定了其中包含式I化合物以及不超过1%的式II化合物。
对比文件1公开了放射化学纯度≥99％（即杂质含量低于1%）的体内成像剂5：9-(2-[18F]氟-乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺及其制备过程；所述前体化合物5（对应于本申请的中间体化合物13）及成像剂5（对应本申请的终产物化合物14）均为消旋对映异构体（参见实施例1、实施例13、14）；本申请说明书中明确本发明的合成和纯化方法按照对比文件1的方法进行，对比文件1实施例1中记载了化合物的具体合成方法，和本申请的合成基本相同（参见对比文件1实施例1，尤其是实施例1（e）至实施例1（m）），即对比文件1已经公开了终产品化合物14（参见实施例1(m)），也公开了中间体化合物10（参见实施例1(i)），同时还公开了终产品化合物14中的杂质（包括不适合的异构体）含量小于1%的所述消旋化合物，而将其作为具体成像剂使用则隐含公开了该化合物客观上可以作为组合物应用。对比文件1中公开了实施例1的前体化合物5是外消旋形式的（参见实施例13），本领域技术人员能够根据常识合理确定其中间产物的化合物10同样是外消旋形式的。
本申请与对比文件1上述技术方案的区别技术特征在于对比文件1未公开中间体化合物10的杂质结构和/或含量。基于所述区别技术特征，实际所解决的技术问题是提供一种包含较高纯度中间体化合物10的组合物。对于所述区别技术特征，由于高纯度化合物是本领域的一贯追求目标，同时纯化手段是本领域技术人员所公知的，因此为了得到高纯度化合物，本领域技术人员有动机对其中间体化合物进行提纯，使其杂质处于较低水平，以得到纯度较高的终产品，例如选择将杂质含量控制在小于1%以达到放射化学纯度≥99％；而对于杂质结构，也是通过常规检测技术即可确定的。由此，在对比文件1的基础上结合上述公知常识以获得本发明的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的。因此，本申请权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2请求保护一种得到权利要求1所定义组合物的方法，如前所述，对比文件1实施例1中公开了所述化合物的制备工艺，且本申请说明书中明确本发明引用对比文件1的路线，权利要求2和对比文件1的区别在于：（1）对化合物I（中间体化合物10）进行结晶，且结晶是在有机溶剂中在N,N-二异丙基乙胺或二乙胺以催化量存在下进行；（2）对比文件1未公开中间体化合物10的杂质结构和/或含量。其实际所解决的技术问题是提供一种包含较高纯度中间体化合物10的组合物的结晶工艺。对于区别技术特征（1），首先，对比文件1公开了化合物，9-（2-苄基氧基-乙基）-8-氯-5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺从乙醚结晶，此外，且该化合物在制备过程中涉及使用二乙胺作为与羧基反应的原料（参见对比文件1实施例1（i））；为了避免在结晶过程中二乙基胺基与连接的羧基水解，维持其平衡，本领域技术人员有动机在结晶过程中使用一定量二乙胺，来维持平衡；因此，为了提高结晶时产率和纯度，本领域技术人员有动机得到区别技术特征（1）的在有机溶剂中二乙胺以催化量存在下进行结晶。对于区别技术特征（2），参见前文评述，其也是本领域技术人员容易得到的。因此，在其引用的权利要求的组合物不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人的意见，合议组认为：
（1）对比文件1实施例1（i）虽然未公开使用二乙胺或者N,N-二异丙基乙胺作为催化剂来促进结晶，仅公开使用二乙胺作为反应物。但整体来看，对比文件1公开了具体的制备路线和原理，其中使用二乙胺作为与羧基反应的原料，由此本领域技术人员容易想到使其过量来确保化合物9充分反应来得到化合物10，而在得到化合物10之后，不完全去除反应底物的情况下也可以对反应产物直接进行下一步操作；并且鉴于化合物10本身具有酯键，在乙醚中进行结晶时，为了避免在结晶过程中二乙基胺基与连接的羧基之间的酯键水解，维持其平衡，本领域技术人员也能够想到可以采用在结晶过程中使用一定量二乙胺，来维持反应平衡，避免化合物10在结晶时可能重新转化为二乙胺等反应原料，以提高化合物10的纯度和产率。因此虽然对比文件1没有公开用二乙胺作为催化剂，但本领域技术人员有动机选择在二乙胺存在下进行结晶。鉴于本申请说明书既未定义也未公开二乙胺的具体催化原理、催化量和催化条件，说明书仅简单记载了反应路线的原理示意图，未公开具体的反应条件和结晶参数，本领域技术人员根据说明书的记载无法确认二乙胺的催化量等具体结晶参数，因此前述在二乙胺存在下进行结晶与本申请所述的以二乙胺作为催化剂，二者实质上是相同的，是本领域技术人员基于对比文件1的内容能够显而易见得到的。
（2）复审请求人用于争辩的关键点在于本申请说明书中记载的本申请说明书表1中记载的化合物6-8、10、12-13的纯度比较，认为本申请相较现有技术取得了预料不到的更高纯度。
分析本申请说明书表1可知，其中记载了两份用作对照的现有技术工艺路线，并认为本发明和两份对照的方法差异仅在于在乙醚结晶步骤进一步引入了二乙胺。进一步研究本申请所引用的对照来源的对比文件1可知，其中仅公开了一种具体的制备工艺，但从表1来看，仅依据对比文件1的现有技术就存在两种相差甚远的技术效果。在给出工艺、参数相同的情况下终产物的性质却差距较大，由此无法确认对终产物具有关键影响的参数。复审请求人认为这说明现有技术除了总体不良的杂质分布外，也说明现有技术可靠性较差，然而，如复审请求人所述，本申请说明书中仅公开了反应原理和方程式，未公开具体工艺路线，具体工艺路线采用了引用对比文件1的方式，具体来说本申请的工艺路线除了化合物10的结晶过程外，大部分都和现有技术相同，如果现有技术的工艺路线不可靠，那么本发明将无疑也具有同样问题。鉴于表1本身反应的数据表明，除结晶步骤之外的其他步骤（乃至技术参数）对终产物的性质具有显著影响，因此，无法直接确认所获得的有益效果是由引入了结晶步骤而实现的，不能据此认为本申请由于引入了二甲胺作为催化剂进行结晶，在结晶纯度方面取得了预料不到的技术效果。
从另一角度分析本申请说明书表1，可以看出，从中间体6至中间体13的过程中，每个步骤的原料中间体纯度、产物中间体纯度均不相同，例如从化合物6至化合物7的反应过程中，本发明的纯度从95.00降至84.00，而现有技术1则从95.10降至78.20，现有技术2则从91.28降至77.97，而从化合物7至化合物8的反应过程中，本发明的纯度从84.00提高至87.27，而现有技术1则从78.20升至90.40，现有技术2则从77.97升至82，可见每个步骤产物的纯度升高还是降低，以及具体程度的不确定性较大；另外，虽然就化合物8的纯度而言，现有技术1最高，现有技术2最低，而本发明居中，但由于表1各步骤数据变化的不确定性较大，由此无从推导出化合物8至化合物9的反应过程以及化合物9的纯化过程中化合物9的纯度，中间体10的原料即中间体9的纯度在表1中也并未记载，由此无从确定本发明和两份现有技术的中间体9纯度是否相当。在作为化合物10的反应原料的中间体9的纯度不明的前提下，从本领域技术人员的角度推测，复审请求人所强调的步骤7中利用中间体9生产中间体10时和现有技术相比纯度更高也很可能是中间体9本身纯度更高等因素所导致，无法确定比较中本发明化合物10的纯度最高的原因仅是由于结晶过程中二乙胺的引入所导致的，即不能明确得出前述二乙胺的引入导致结晶纯度更高的结论。
综上，尽管表1显示本发明化合物6、7、8、10、的纯度均高于两份现有技术，但鉴于本申请说明书实施例1中仅简单记载了各步骤的反应式，未明确反应和纯化条件这些和中间产物、终产物纯度密切相关的影响因素，本领域技术人员尚无法重复实施本发明的制备和纯化过程，重现表1的过程，从而得到纯度更高的化合物14；尤其是，某些结晶可能是一个复杂且对结晶条件要求较高的反应过程，溶剂体系、结晶温度、结晶条件等均会对结晶过程造成较大影响，在除了溶剂和存在二乙胺之外其他结晶条件均未记载和公开的前提下，无法依据复审请求人声称的因二乙胺作为催化剂，从而实现了更少杂质、提高结晶效率的技术效果认定本申请具备创造性。
因此，复审请求人的意见不成立，本申请不符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月20日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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