发明创造名称：一种抗缺氧的药物组合物及其应用
外观设计名称：
决定号：195823
决定日：2019-11-25
委内编号：1F271282
优先权日：
申请（专利）号：201310162336.3
申请日：2013-05-06
复审请求人：常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘鹏
合议组组长：张婷
参审员：张恺佳
国际分类号：A61K31/495，A61K31/4375，A61P9/10，A61P9/04，A61P1/08，A61P25/00，A61P39/00，A61K31/205，A61K31/221
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术中不存在将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并解决相同的技术问题的技术启示，则所述技术方案不是显而易见的，同时所述技术方案取得了有益的技术效果，因此所述技术方案具备突出的实质性特点和显著的进步。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310162336.3，名称为“一种抗缺氧的药物组合物及其应用”的发明专利申请。申请人为常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司。本申请的申请日为2013年05月06日，公开日为2014年11月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年10月15日发出驳回决定，以权利要求1-18不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2013年05月06日提交的说明书第1-111段（即说明书第1-25页）、说明书摘要，2017年11月14日提交的权利要求第1-18项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种抗缺氧的药物组合物，其特征在于该药物组合物包含长春西汀和左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐；其中长春西汀与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的重量比 1:300。
2. 权利要求1的药物组合物，其特征在于所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
3. 权利要求1的药物组合物，其中所述的左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
4. 权利要求1的药物组合物，其特征在于所述组合物中还包含曲美他嗪或其可药用盐，其中长春西汀与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的的重量比为1:3-30000:0.03-60。
5. 权利要求8的药物组合物，其特征在于所述组合物中还包含曲美他嗪及其可药用盐，其中长春西汀与左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐的重量比为1:33-1800:0.5-12。
6. 权利要求9的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含长春西汀、左卡尼汀和盐酸曲美他嗪，其中长春西汀与左卡尼汀与盐酸曲美他嗪的重量比为1:300:2。
7. 一种药物制剂，其特征在于所述制剂由权利要求1－10中任一项的药物组合物的成分一起或者分别作为活性成分和一种或多种可药用的载体辅料制备而成。
8. 权利要求11的药物制剂，其特征在于其中所述的药物制剂是口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式。
9. 权利要求12的药物制剂，其特征在于其中所述口服给药形式包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂。
10. 权利要求12的药物制剂，其特征在于其中所述注射给药形式是无菌注射的水溶液或无菌注射的水包油微乳液或注射用无菌粉末。
11. 权利要求12的药物制剂，其特征在于其中所述局部给药形式是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。
12. 权利要求11的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂是组合包装。
13. 权利要求1-10中任一项的药物组合物在制备用于抗缺氧以及预防和治疗由缺氧导致的各种疾病和病症的药物中的用途。
14. 权利要求17所述的用途，其特征为所述的缺氧是低张性缺氧和循环性缺氧。
15. 权利要求18所述的用途，其特征在于所述低张性缺氧包括高原缺氧、坑道缺氧、高空缺氧、潜水缺氧，密闭舱缺氧，所述的循环性缺氧包括血管堵塞性缺氧、血管狭窄性缺氧、心功能不全性缺氧。
16. 权利要求17所述的用途，其特征为所述的缺氧导致的疾病和病症包括头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等临床表现以及高原病、心肌梗死、心绞痛、心功能不全、心力衰竭、休克、外呼吸功能障碍、视神经损伤、脑神经损伤、脑卒中、脑梗塞后遗症、脑出血后遗症和脑动脉硬化症。
17. 权利要求17-20所述的用途，其特征在于其中所述的药物以口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式给药。
18. 权利要求17-20所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，长春西汀0.05-0.5mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0.1-1.5mg/kg。”
驳回决定认为，对比文件2（CN1723896A，公开日2006年01月25日）公开了长春西汀能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害（参见对比文件2的说明书第1页第3段）。权利要求1与对比文件2相比，区别特征为：该权利要求还包含左卡尼汀或其衍生物，并限定了二者的重量比。对比文件3（CN101356972A，公开日2009年02月04日）公开了左卡尼汀能够用于抗疲劳、耐缺氧（参见对比文件3的摘要）。对比文件2和对比文件3分别公开了长春西汀和左卡尼汀具有抗缺氧的作用。本领域技术人员为了丰富现有技术中药物的用途，有动机将对比文件1中包含有长春西汀和左卡尼汀的组合物用于抗缺氧的药物中，并通过有限的试验，例如单因素法等即可确定二者合适的配比。权利要求1要求保护的技术方案对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-6的附加技术特征属于本领域常规技术手段，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-6同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求7-12请求保护一种药物制剂。权利要求13-18请求保护一种制药用途。基于上述针对权利要求1-6的评述，口服给药等为常见的给药形式，乳剂、注射用无菌粉末和贴剂等分别为常规的口服、注射和局部给药形式。低张性缺氧和循环性缺氧等为常见的缺氧类型。口服给药等为常见的给药方式，而给药剂量通常与医生对治疗方案的选择有关，其对制药用途不产生限定作用。由此可知，在对比文件2的基础上结合对比文件3以及本领域的公知常识，得出上述权利要求的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的。因此权利要求7-18所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月15日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书（共1页，13项）。复审请求人认为本申请权利要求具备创造性的理由为：1）本发明权利要求1公开了长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪重量比为1:300:2的药物组合物具有抗缺氧作用，本药物组合物既能够保证机体供氧，保障机体能量代谢正常运转，提高缺氧耐受力，又具有保护缺氧受损的组织和细胞的作用。与对比文件2和3所公开的作用相比，具有更加显著和全面的药效。2）复方制剂开发的原则在于“复方制剂与单方制剂相比，应具有起效迅速、疗效更好、或疗效相同但更安全的优势”。本专利实施例中，证实复方制剂比单方制剂具有更好的药效作用，并不是简单的根据具有类似的药理药效作用而进行组合成复方。审查意见中根据“对比文件2、3公开的左卡尼汀、长春西汀具有类似的抗缺氧作用就能预见左卡尼汀、长春西汀能够复方作为抗缺氧的复方制剂”的论述违背了复方制剂的组方原则。3）本发明权利要求1公开的左卡尼汀、长春西汀、盐酸曲美他嗪的重量比为300:1:2是通过科学实验研究得出的最佳配比，药效显著优于单方，显著优于其他配比组合。
复审请求时新修改的权利要求1、2、8、13如下：
“1. 一种抗缺氧的药物组合物，其特征在于该药物组合物包含长春西汀、左卡尼汀和盐酸曲美他嗪，其中长春西汀与左卡尼汀与盐酸曲美他嗪的重量比 1:300:2。
2. 一种药物制剂，其特征在于所述制剂由权利要求1的药物组合物的成分一起或者分别作为活性成分和一种或多种可药用的载体辅料制备而成。
8. 权利要求1的药物组合物在制备用于抗缺氧以及预防和治疗由缺氧导致的各种疾病和病症的药物中的用途。
13. 权利要求8-11所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为：左卡尼汀10-500mg/kg，长春西汀0.05-0.5mg/kg，盐酸曲美他嗪0.1-1.5mg/kg。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件2公开了长春西汀能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害；对比文件3公开了左卡尼汀能够用于抗疲劳、耐缺氧；且本领域公知盐酸曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定（参见“临床骨科药物学”，宋修军，第756页，科技文献出版社，2010年05月），即长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪具有抗缺氧的功效均是本领域已知的。本请请求保护长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪重量比为1:300:2的药物组合物，仅在说明书第0063段表4中检测了“左卡尼汀1350 长春西汀4.5 盐酸曲美他嗪9”的组合物对于小鼠常压耐氧存活时间的影响。对于特定的重量比，根据说明书表4，“左卡尼汀1350 长春西汀4.5 盐酸曲美他嗪9”组合存活时间为40.2±4.9，虽然该组存活时间绝对值最高，但是一方面与其他的重量比组相比并不具备统计学差异，如“左卡尼汀450 长春西汀4.5 盐酸曲美他嗪9组合存活时间为39.3±5.2；另一方面，说明书表4没有进行单独给药组的对照试验，即使参考说明书中其他实验，如说明书实施例五表5结果，由于联合给药组客观上给药剂量高于单一成分对照组，因此在现有技术公开了长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪均具有改善缺氧的作用的基础上，该效果也是可以预期的，本申请没有实验结果表明特定的重量比具有协同增效等预料不到的技术效果。综上，复审请求人所陈述的理由不具备说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年01月15日提交复审请求时提交了权利要求书替换页（共1页，13项），所作修改为：将原权利要求6合并至权利要求1，删除原权利要求2、3、4和5，将原权利要求18中的“左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐”修改为“左卡尼汀”，“曲美他嗪及其可药用盐”修改为“盐酸曲美他嗪”。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定所依据的文本是：申请日2013年05月06日提交的说明书第1-111段（即说明书第1-25页）、说明书摘要，2019年01月15日提交的权利要求第1-13项。
专利法第22条第3款规定
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术中不存在将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并解决相同的技术问题的技术启示，则所述技术方案不是显而易见的，同时所述技术方案取得了有益的技术效果，因此所述技术方案具备突出的实质性特点和显著的进步。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种药物组合物。对比文件2公开了长春西汀能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害（参见对比文件2的说明书第1页第3段）。权利要求1与对比文件2相比，区别特征为：权利要求1还包含左卡尼汀和盐酸曲美他嗪，并限定了三者的重量比。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种抗缺氧的药物组合物。
驳回决定认为，对比文件3公开了左卡尼汀能够用于抗疲劳、耐缺氧（参见对比文件3的摘要）。本领域技术人员为了丰富现有技术中药物的用途，有动机将对比文件1中包含有长春西汀和左卡尼汀的组合物用于抗缺氧的药物中，曲美他嗪为本领域常见可用于调节心肌代谢的活性成分，根据具体制备的需要，通过有限的试验，例如单因素法等即可确定合适的配比。因此，在对比文件2的基础上结合对比文件3以及本领域的公知常识，得出权利要求1的技术方案对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
前置审查意见进一步指出，本领域公知盐酸曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定（参见宋修军主编，《临床骨科药物学》，科技文献出版社，2010年05月第1版第1次印刷，第756页），即长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪具有抗缺氧的功效均是本领域已知的。本领域技术人员为了丰富现有技术中药物的用途，有动机将组合这些药物并用于抗缺氧，根据具体制备的需要，通过有限的试验，例如单因素法等即可确定合适的配比。
对此，合议组认为，首先，对比文件3公开了一种运动保健品，由活性成分西洋参提取物和L-肉碱组成。动物实验证实，本品属于药味少、成分明确、无毒、无兴奋剂作用的抗疲劳、耐缺氧的保健品（参见对比文件3摘要）。由此可知，对比文件3公开的是抗疲劳、耐缺氧的保健品，其由活性成分西洋参提取物和L-肉碱组成，对比文件3并未公开L-肉碱（即左卡尼汀）使所述保健品具备抗缺氧功能。
其次，对比文件2和对比文件3都没有给出有关长春西汀与左卡尼汀组合比例的技术启示。即使考虑对比文件1（US6572899B1，公开日2003年06月03日）公开的内容，对比文件1公开的健康记忆和神经保护组合物包含1000 毫克乙酰左旋肉碱、120毫克银杏叶、300毫克硫辛酸、100毫克蓝莓提取物、100毫克菠菜提取物、15毫克长春西汀、60毫克辅酶Q10、300毫克磷脂酰丝氨酸和200毫克磷脂酰胆碱（参见对比文件1权利要求2）。经换算，对比文件1中长春西汀：乙酰左旋肉碱约为1:66.7，本申请权利要求1限定了长春西汀与左卡尼汀的重量比为1:300，对比文件1没有启示将两者比例调整至权利要求1限定的比例并用于抗缺氧。现有技术也没有启示盐酸曲美他嗪用于抗缺氧时与长春西汀与左卡尼汀组合的比例。同时，本申请说明书表4显示，给药“左卡尼汀1350 长春西汀4.5 盐酸曲美他嗪9”（即长春西汀：左卡尼汀：盐酸曲美他嗪重量比（1:300:2））时，延长小鼠常压耐缺氧时间的效果最优，即权利要求1请求保护的技术方案取得了有益的技术效果。
综上，对比文件3没有公开左卡尼汀具备抗缺氧功能，也就不能提供将左卡尼汀与其他两种活性成分组合用于抗缺氧药物组合物的启示，现有技术也没有给出将三者的比例调整至权利要求1限定的比例的启示。因此，本领域技术人员在面对权利要求1实际解决的技术问题时，没有动机将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并解决相同的技术问题，所述技术方案不是显而易见的，并且取得了有益的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1-3具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
前置审查意见还认为，在现有技术公开了长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪均具有改善缺氧的作用的基础上，该效果也是可以预期的，本申请没有实验结果表明特定的重量比具有协同增效等预料不到的技术效果。对此，合议组认为，首先，长春西汀、左卡尼汀、盐酸曲美他嗪以所述比例制成抗缺氧药物组合物不是显而易见的，其次，关于技术效果，本申请说明书表4虽然没有提供各治疗组间的显著性差异数值，但是“左卡尼汀1350 长春西汀4.5 盐酸曲美他嗪9”组的效果最优，证实权利要求1请求保护的抗缺氧药物组合物取得了有益的技术效果，权利要求1符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2请求保护所述药物制剂，权利要求8请求保护所述用途，当权利要求1的药物组合物相对于现有技术非显而易见时，权利要求2、8及其从属权利要求3-7、9-13也都是非显而易见的，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
综上所述，驳回决定和前置审查意见指出的权利要求1-13不具备创造性的结论不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年10月15日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在在本复审决定依据文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
