发明创造名称：一种单分子定位装置
外观设计名称：
决定号：200736
决定日：2020-01-14
委内编号：1F263004
优先权日：
申请（专利）号：201510483297.6
申请日：2015-08-07
复审请求人：深圳市瀚海基因生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李晨
合议组组长：甘文珍
参审员：张焰
国际分类号：G06T7/00，G06T7/60
外观设计分类号：
法律依据：专利法第二十二条第三款
决定要点：如果一项权利要求相对于最接近的现有技术存在区别，部分区别是基于其他对比文件容易想到的，其余区别属于本领域的常用技术手段，并且现有技术整体上给出了将上述区别应用到该最接近的现有技术中以解决其技术问题的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510483297.6、名称为“一种单分子定位装置”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为深圳市瀚海基因生物科技有限公司。本申请的申请日为2015年08月07日，公开日为2016年02月03日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月16日对本申请发出了驳回决定，指出权利要求1-5相对于对比文件1（CN104156951A，公开日为2014年11月19日）、对比文件2（CN101751572A，公开日为2010年06月23日）和本领域常用技术手段的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年08月07日提交的摘要附图、说明书摘要；2015年12月14日提交的说明书第1-106段、说明书附图图1-7；2017年08月31日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种单分子定位装置，其特征在于，所述单分子定位装置包括：
确定模块，用于针对目标图片的每一像素点，确定与所述像素点对应的亮度值矩阵，所述亮度值矩阵为以所述像素点的亮度值为中心的拥有预设行数以及预设列数的像素点亮度值的矩阵；
第一计算单元，用于计算每一所述亮度值矩阵与预设矩阵的相似度值，得到相似度值矩阵；
比较单元，用于将所述相似度值矩阵中的每一相似度值与预设阈值进行比较，得到与每一所述相似度值对应的比较结果；
二值化单元，用于根据所述比较结果对所述相似度值矩阵中的每一相似度值进行二值化处理，以得到所述目标图片的二值化矩阵；
所述确定模块，还用于从所述二值化矩阵中确定顶点值为1的第一连通分量；
计算模块，用于通过预设算法求取所述第一连通分量的中心坐标作为单分子的二维位置坐标。
2. 根据权利要求1所述的单分子定位装置，其特征在于，所述二值化单元具体用于：
针对所述相似度值矩阵中的每一相似度值，当所述相似度值对应的比较结果为所述相似度值大于或等于所述预设阈值时，将所述相似度值二值化为1，当所述相似度值对应的比较结果为所述相似度值小于所述预设阈值时，将所述相似度值二值化为0，以得到所述目标图片的二值化矩阵。
3. 根据权利要求1或2所述的单分子定位装置，其特征在于，所述单分子定位装置还包括：
第一接收模块，用于在所述确定模块针对目标图片的每一像素点，确定与所述像素点对应的亮度值矩阵之前，接收用户输入的阈值设置指令，所述阈值设置指令携带阈值；
第一设置模块，用于响应所述阈值设置指令，将所述阈值设置指令携带的 阈值设置为预设阈值。
4. 根据权利要求1或2所述的单分子定位装置，其特征在于，所述计算模块包括：
确定单元，用于从所述第一连通分量中确定顶点数量大于预设数量的连通分量作为目标连通分量；
第二计算单元，用于通过预设算法求取所述目标连通分量的中心坐标作为单分子的二维位置坐标。
5. 根据权利要求1或2所述的单分子定位装置，其特征在于，所述预设算法包括质心法和高斯拟合法中的任意一种，所述单分子定位装置还包括：
输出模块，用于在所述计算模块通过预设算法求取所述第一连通分量的中心坐标作为单分子的二维位置坐标之前，输出定位算法选择界面；
第二接收模块，用于接收用户通过所述定位算法选择界面输入的定位算法选择指令；
第二设置模块，用于响应所述定位算法选择指令，将所述定位算法选择指令选择的质心法或高斯拟合法设置为预设算法。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月27日向国家知识产权局提出了复审请求，但没有修改申请文件。复审请求人认为所有的权利要求具备创造性，具体理由为：
（a）对比文件1目标物为细胞（白细胞），而权利要求1方案的目标物是单个或几个分子。对比文件1是基于白细胞的外形特征和大小，分类以及裁剪图像获得两类连通区域以获得两种细胞疑似区图像，进一步二值化处理以依据白细胞的形态特征进行白细胞检测，而权利要求1是依据目标物（单分子或少数几个分子）在图像上表现出的多个亮斑，通过将其转换成一组预定大小的亮度值矩阵，并与预设矩阵比较，二值化处理后，基于二值化矩阵中的连通分量来实现分子定位。即对比文件1披露的方案与权利要求1的方案思路完全不一致。
（b）对比文件1进行多次二值化和获取连通区域信息。首次进行二值化处理和获得连通区域是为原始图像去噪和获取原始图像上的连通区域的外形特征和大小来裁剪特定连通区域以获得目标细胞疑似区，后续对目标疑似区(裁剪得的连通区域)进一步进行二值化和获得连通域是为获取连通域的圆形度和所占面积等信息来进一步判定该连通区域是否来自目标白细胞；而权利要求1的装置是利用预设阈值对对应于原始图像的一组相似度值矩阵中的每个相似度值进行二值化，获得的相应的一组二值化矩阵上的连通区域即认为是对应目标检测分子(与连通区域的大小等无关联)，进而对连通区域进行定位以实现目标分子的定位。
（c）原审查部门未站位本领域技术人员进行方案整体对比来评判权利要求1的创造性，仅截取对比文件1的步骤7-9，这不是一个完整的技术方案。
（d）对比文件1同样也未揭示如权利要求1识别定位方案包括的“从所述二值化矩阵中确定顶点值为1的第一连通分量；通过预设算法求取所述第一连通分量的中心坐标作为单分子的二维位置坐标”的技术手段。该特征的实质并非是关于二值化前景和背景像素设置值的问题，也并非本领域的“惯用手段”。
（e）对比文件2公开的高斯矩阵等相关内容，其解决的问题是消除图像拍摄过程中产生的噪音、以及扩张/放大灰度值差异以利于后续准确二值化，与权利要求1与对比文件1的区别不等同也难以产生关联。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持了原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年10月24日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-5相对于对比文件1、2及本领域常用技术手段的结合不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
复审请求人于2019年12月09日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：
（a）对比文件2公开的高斯矩阵等相关内容，其解决的问题是消除图像拍摄过程中产生的噪音、以及扩张/放大灰度值差异以利于后续准确二值化，与权利要求1与对比文件1的区别不等同也难以产生关联。
（b）对比文件2未公开本申请中每个像素点都对应一个亮度值矩阵，而对比文件2对采集的图像进行灰度二值化处理，显然不是对每个像素转换成亮度值矩阵。对比文件2公开的是采用高斯低通滤波模板对采集的图像进行平滑滤噪处理的过程，即经过平滑滤噪处理提高像素点的质量而不是筛选待分析的像素点，而本申请利用像素点对应亮度值矩阵与预设矩阵的相似度得到相似度矩阵的过程含有双向筛选像素点的过程。
（c）权利要求1用于单分子图像分析领域，其中单分子图像不是分子本身的图像，而是与分子连接的荧光图像，不同位点分子反应后呈现的荧光值对应于图像中的像素点。对比文件2滤波之后得到的是各像素点的灰度值，然后对其进行二值化处理，而本申请是对相似度值矩阵中的相似度值进行二值化处理。
（d）对比文件1选取特定区域进行图像纠偏处理，而本申请针对整幅图像不涉及特征区域。
（e）合议组未站位本领域技术人员进行方案整体对比来评判权利要求1的创造性，仅截取对比文件1的步骤7-9，这不是一个完整的技术方案。
（f）对比文件1进行多次二值化和获取连通区域信息。首次进行二值化处理和获得连通区域是为原始图像去噪和获取原始图像上的连通区域的外形特征和大小来裁剪特定连通区域以获得目标细胞疑似区，后续对目标疑似区(裁剪得的连通区域)进一步进行二值化和获得连通域是为获取连通域的圆形度和所占面积等信息来进一步判定该连通区域是否来自目标白细胞；而权利要求1的装置是利用预设阈值对对应于原始图像的一组相似度值矩阵中的每个相似度值进行二值化，获得的相应的一组二值化矩阵上的连通区域即认为是对应目标检测分子(与连通区域的大小等无关联)，进而对连通区域进行定位以实现目标分子的定位。
（g）对比文件1同样也未揭示如权利要求1识别定位方案包括的“从所述二值化矩阵中确定顶点值为1的第一连通分量；通过预设算法求取所述第一连通分量的中心坐标作为单分子的二维位置坐标”的技术手段。该特征的实质并非是关于二值化前景和背景像素设置值的问题，也并非本领域的“惯用手段”。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在复审审查阶段没有提交过对申请文件的修改，因此，本复审决定所依据的审查文本与驳回决定针对的审查文本相同，即：申请日2015年08月07日提交的摘要附图、说明书摘要；2015年12月14日提交的说明书第1-106段、说明书附图图1-7；2017年08月31日提交的权利要求第1-5项。
（二）关于专利法第二十二条第三款
专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求相对于最接近的现有技术存在区别，部分区别是基于其他对比文件容易想到的，其余区别属于本领域的常用技术手段，并且现有技术整体上给出了将上述区别应用到该最接近的现有技术中以解决其技术问题的启示，则该权利要求不具备创造性。
本复审决定引用的对比文件与驳回决定和复审通知书中引用的对比文件相同，即：
对比文件1：CN104156951A，公开日为2014年11月19日；
对比文件2：CN101751572A，公开日为2010年06月23日。
其中对比文件1为权利要求1-5最接近的现有技术。
1、权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
权利要求1请求保护一种单分子定位装置。对比文件1公开了一种针对支气管肺泡灌洗涂片的白细胞检测方法，并具体公开了（参见说明书第5-15段）：
步骤7：找到步骤6中普通白细胞疑似区域在原灰度图中位置，并在灰度图中裁剪出普通白细胞疑似区域，得到若干裁剪图像；
步骤8：将步骤7中的裁剪图像转化为二值化图像（即获取所述目标图片的二值化矩阵）；
步骤9：将步骤8得到的二值化图像中连通区域（即从所述二值化矩阵中确定第一连通分量）进行标记，统计连通区域的面积和质心特征（即通过预设算法求取所述第一连通分量的中心坐标作为二维位置坐标），找到面积最大连通区域，并排除远离面积最大连通区域中心的其它连通区域；
该权利要求所要求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：
（1）确定模块，用于针对目标图片的每一像素点，确定与所述像素点对应的亮度值矩阵，所述亮度值矩阵为以所述像素点的亮度值为中心的拥有预设行数以及预设列数的像素点亮度值的矩阵；第一计算单元，用于计算每一所述亮度值矩阵与预设矩阵的相似度值，得到相似度矩阵；比较单元，用于将所述相似度值矩阵中的每一相似度值与预设阈值进行比较，得到与每一所述相似度值对应的比较结果；二值化单元，用于根据所述比较结果对所述相似度值矩阵中的每一相似度值进行二值化处理，以得到所述目标图片的二值化矩阵；
（2）权利要求1的定位装置用于单分子定位，而对比文件1是用于白细胞检测；
（3）确定模块在确定连通分量时，是从二值化矩阵中确定顶点值为1。
因此权利要求1的技术方案实际要解决的技术问题是：如何对单分子图像进行预处理，以生成被处理目标图像的二值化矩阵；以及如何将对比文件1公开的白细胞检测方法适用于检测其他的目标，例如单分子图像。
针对以上区别（1），对比文件2公开了（参见说明书第51-61、97-99段）以下内容：
步骤S501中，对采集的图像进行平滑滤噪处理，以消除图像拍摄过程中产生的噪音。采用3×3的高斯(Gauss)低通滤波模板（相当于预设矩阵）对采集的图像进行平滑滤噪处理。
本领域技术人员知晓，以上为对图像进行高斯滤波的平滑滤噪处理，其实质就是两个矩阵的相关运算，本质上等同于两个矩阵的相似度诸多算法中常见的一种。
归一化模块942对平滑滤噪模块941处理后的图像进行灰度归一化处理；二值化模块943对归一化模块942处理后的图像进行灰度二值化处理（即将所述相似度值矩阵中的每一相似度值与预设阈值进行比较，得到与每一所述相似度值对应的比较结果，根据所述比较结果对所述相似度值矩阵中的每一相似度值进行二值化处理，以得到所述目标图片的二值化矩阵）。
所以对比文件2公开了对于目标图像进行图像预处理的过程，而该预处理的过程，实质计算过程就是计算代表图像某点像素的邻域矩阵与高斯矩阵的相关性计算（计算相似值矩阵），然后再与预设阈值比较得到二值化目标矩阵。所以，对比文件2给出了在图像中定位查找目标之前，需要对图像进行预处理的启示，并且给出了具体的预处理方法。
对于区别（2），其限定了算法的应用场景和对象，对比文件1、2公开的算法被广泛的用于模式识别中的图像处理目标定位和图像预处理阶段。对于图像预处理阶段，任何应用对象的图像都被预处理算法视为强度数据，虽然对比文件1公开的是用于白细胞检测而不是单分子定位，但是对于对比文件1、2中的算法，本领域技术人员容易想到将其应用于单分子图像数据的单分子定位中，即区别技术特征（2）为惯用手段。
对于区别（3），对比文件1已经公开了将裁剪图像二值化并寻找其中的连通区域，而本领域技术人员将二值化后的前景区域的像素值设置为1，背景区域则设置为0，则属于本领域的惯用手段。
由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2公开的内容以及本领域的惯用手段，得出该权利要求的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。
2、权利要求2-5不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
对于权利要求2：
如前所述对比文件2公开了：
二值化模块943对归一化模块942处理后的图像进行灰度二值化处理(参见图7中灰度二值化处理后的图像，即只包含黑白两色)。但是对比文件2并未公开二值化后的值为0或1。但是，本领域技术人员公知：图像二值化处理就是将256个亮度级别的灰度图像通过适当的阈值选取，并与阈值相比较而获得仍然可以反映图像整体和局部特征的二值化图像，即只含有黑0和白1两个灰度值。而且这种用来比较的适当阈值的选取，也是本领域技术人员根据需要可以自行设定的。
因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，该权利要求2也不具备创造性。
对于权利要求3-5：
其中权利要求3、5的附加技术特征为在图像处理设置参数时常规的人机交互的程序参数设置的常用界面和功能，属于本领域技术人员的常用技术手段。权利要求4的附加技术特征在利用连通区域标记算法中被广泛用于去除面积过大或过小的伪目标。即权利要求3-5的附加技术特征均为本领域的常用技术手段。
因此，在权利要求1-2不具备创造性的情况下，权利要求3-5也不具备创造性。
（三）关于复审请求人的意见陈述的评述
关于复审请求人的意见（参见案由部分），合议组认为：
1、对于观点（a）：对比文件2公开的高斯低通滤波模板，就对应于本申请的预设矩阵。复审请求人所述每个像素点都对应一个亮度矩阵，所谓亮度矩阵对应的是每一个像素点与其邻域共同构成的相关性计算的窗口，即与模板重合的区域。对比文件2公开了对于基准图像和目标图像进行图像预处理的过程，而该预处理的过程，实质计算过程就是计算代表图像某点像素的邻域矩阵与高斯矩阵的相关性计算（计算两个矩阵的相似值比较），然后再与预设阈值比较得到二值化目标矩阵。所以，对比文件2给出了在图像中定位查找目标之前，需要对图像进行预处理的启示。其实并不限于是对图像进行目标定位处理，而是指对于通用的图像处理之前，可普遍采用图像预处理步骤。对比文件2公开了对于基准图像和目标图像进行图像预处理的过程，因此合议组认为对比文件2给出了该启示。
2、对于观点（b）-（c）：在目前的权利要求中并未限定针对目标图片中像素点表达的含义不是单分子本身，也未限定像素点表达的含义是分子连接的荧光图像。其次，权利要求1的处理方法得到的结果，是针对目标图像的查找定位，只要目标图像的像素点具有指定特征即可以被筛选出来。复审请求人所谓的“双向筛选”在权利要求1中应为依据计算的相似度，来筛选区分像素点。但权利要求和说明书中并未限定具体的相似度计算方式，也未体现“双向筛选”的具体方式，权利要求1中的“相似度”计算涵盖了宽泛的保护范围。而对比文件2对于基准图像和目标图像进行图像预处理的过程，实质计算过程就是计算两个矩阵的相似值比较。
3、对于观点（d）：复审请求人陈述的该理由与本申请无关，复审请求人该意见不是针对本申请，应该是针对其他申请。
4、对于观点（e），合议组在复审通知书中已经对该问题进行了回应：对于评述中仅与对比文件1中的白细胞检测方法中的部分步骤(步骤7-9)进行方案对比的问题，合议组认为：对比文件1步骤7-9是对图像二值化并进行连通区域标记的过程，是对图像中目标定位的典型技术方案，这三个步骤作为一个整体，已经解决了如何对图像进行二值化处理并进行连通区域标记，从而对图像中的目标进行定位的问题，其已经构成了一个技术方案。
5、对于观点（f），合议组在复审通知书中已经对该问题进行了回应：对一幅图像二值化仅能进行一次，对比文件1仅在步骤8：将步骤7中的裁剪图像转化为二值化图像；而复审请求人所述步骤11）保留白细胞圆形度特征二值化图像，是对二值化图像中圆形的白细胞提取和识别过程，而非二值化过程。而连通区域的获得，作为图像模式识别领域中广泛使用的技术，也仅在二值化后进行。
6、对于观点（g），合议组在复审通知书中已经对该问题进行了回应：如何将图像进行预处理得到目标图像的二值化矩阵，已经在对比文件2中公开了相应内容并给出了启示。至于特征“从所述二值化矩阵中确定顶点值为1的第一连通分量；通过预设算法求取所述第一连通分量的中心坐标作为单分子的二维位置坐标”，因为对比文件1已经公开了将裁剪图像二值化后，并获得其中连通区域，以及统计连通区域的面积和质心特征。因此，只有在确定第一连通分量时，连通分量对应的二值化矩阵的像素值是多少构成了权利要求1与对比文件1的区别技术特征。该区别技术特征的实质就是关于二值化前景和背景像素设置值的问题，其属于本领域的常用技术手段。
综上，合议组对以上意见陈述不予支持。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第四十一条第二款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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