发明创造名称：药物组合物和乳腺炎的治疗
外观设计名称：
决定号：201872
决定日：2020-01-21
委内编号：1F266457
优先权日：2012-06-29
申请（专利）号：201380034010.0
申请日：2013-06-25
复审请求人：拜尔动物保健有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：肖晶
合议组组长：王冬
参审员：许钧钧
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380034010.0，名称为“药物组合物和乳腺炎的治疗”的发明专利申请。申请人为拜尔动物保健有限责任公司。本申请的申请日为2013年06月25日，优先权日为2012年06月29日，公开日为2015年02月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年08月14日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-9相对于对比文件7-12的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，并列举5篇现有技术文献证明磷霉素与抗菌药物具有协同作用。所涉及的对比文件和文献为：
对比文件7：“奶牛乳腺炎防治方法的研究进展”，朱文娟等，《中国兽药杂志》，第42卷，第3期，第40-45页，公开日为2008年12月31日；
对比文件8：“磷霉素钠与其他抗菌药物联用的协同作用及其临床应用”，连家建等，《国外医药抗生素分册》，第24卷第1期，第44-46页， 公开日2003年01月31日；
对比文件9：“Antimicrobial Activity of Amoxicillin and Other Penicillins against Clinical Isolates from Bovine Udders”，Seiichi ARAKI等，《Japanese Society of Veterinary Science》，第47卷第2期，第321-323页， 公开日1985年12月31日；
对比文件10：“盐酸吡利霉素治疗奶牛乳房炎临床药效学及对乳品质影响的研究”，徐鹏等，《中国奶牛》，第8卷，第48-51页， 公开日2011年12月31日；
对比文件11：“In vitro activity of fosfomycin in combination with various antistaphylococcal substances”,Katharina Grif等，《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》,第48卷，第209-217页， 公开日2001年12月31日；
对比文件12：“头孢唑啉钠治疗奶牛乳房炎效果观察”，赖天才，《云南畜牧兽医》，第1期，第17-18页， 公开日1993年12月31日。
文献1：“磷霉素与14种抗菌药物分别联用的体外抗菌活性研究”，佟金平等，《中国抗生素杂志》,第30卷第4期，第233-237页，公开日2005年04月30日；
文献2：“磷霉素与4种抗菌药物联用对大肠埃希菌的体外抗菌试验”，靳晓红等，《实用预防医学》,第13卷第3期，第769-770页，公开日2006年06月30日；
文献3：“磷霉素与9种抗菌药物分别联用对不动杆菌的体外抗菌活性研究”，杨莹莹等，《大连医科大学学报》，第33卷第3期，第294-296页，公开日2011年06月30日；
文献4：“左氧氟沙星与磷霉素联用对30株金黄色葡萄球菌的抗菌活性”，《中国临床药理学杂志》， 第25卷第6期，第505-508页，公开日2009年11月30日；
文献5：“Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria”, Antonia C等，《Eur J Clin Pharmacol》，第66卷, 第359-368页, 公开日2010年12月31日。
驳回决定所依据的文本为2014年12月26日国际申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-78段、说明书摘要，2018年04月10日提交的权利要求第1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 用于在非人哺乳动物中治疗或预防乳腺炎的乳房内药物组合物，其包括作为唯一活性成分的组合：每乳区剂量为500至2000mg的磷霉素和至少一种抗菌剂，其中所述抗菌剂选自恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素，其中所述恩诺沙星、头孢唑啉和阿莫西林的每乳区剂量为50至1000mg，所述吡利霉素的每乳区剂量为10至500mg，所述组合不是磷霉素和头孢唑啉。
2. 权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂是恩诺沙星。
3. 权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂是阿莫西林。
4. 权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂是吡利霉素。
5. 磷霉素和至少一种抗菌剂在制备用于治疗或预防非人哺乳动物乳腺炎的乳房内药物组合物中的用途，其中所述抗菌剂选自恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素，其中所述磷霉素的使用剂量为每乳区500至2000mg，其中所述恩诺沙星、头孢唑啉和阿莫西林的每乳区剂量为50至1000mg，所述吡利霉素的每乳区剂量为10至500mg。
6. 权利要求5的用途，其中所述抗菌剂是恩诺沙星。
7. 权利要求5的用途，其中所述抗菌剂是头孢唑啉。
8. 权利要求5的用途，其中所述抗菌剂是阿莫西林。
9. 权利要求5的用途，其中所述抗菌剂是吡利霉素。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月19日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求。复审请求人认为：（1）对比文件8没有公开磷霉素可用于治疗乳腺炎，没有提供将磷霉素与特定药物按照特定比例进行组合治疗乳腺炎的技术启示。对比文件8、对比文件11及所述的5篇文献并没有公开磷霉素与其他抗菌剂一定会产生协同效果。（2）对比文件中有关组合使用的实验大多是体外实验，并不能预期本发明要求保护的特定剂量的特定组合物对于非人哺乳动物乳腺炎的具体临床效果如何。（3）本发明发现权利要求1要求保护的药物组合物具有治疗乳腺炎的协同效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年06 月05 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的组合物与对比文件8相比，权利要求1进一步限定的“每乳区剂量”为治疗过程中的给药剂量，是药物使用方法特征，属于获得药物后，将药物施用的具体方法，与药物的成分组成结构没有直接、必然的关联性。因此，权利要求1和对比文件8的区别在于：⑴权利要求1中磷霉素配合用于治疗或预防乳腺炎的恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素在对比文件8中没有公开；⑵权利要求1所述组合物用于乳房内给药。在此基础上，结合上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是确定与磷霉素联用治疗乳腺炎具有协同作用的具体抗菌剂种类，并确定适合的给药方式。对比文件8已经明确教导了磷霉素与β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类药物联用，显示协同作用，本领域技术人在此教导下将属于上述大类的具体抗菌剂与磷霉素联合用于抗菌治疗。本领域技术人员在对比文件8的教导下，容易想到将对比文件7、9-11中公开的抗菌剂种类与磷霉素联合使用治疗乳腺炎，将磷霉素与上述抗菌剂的组合物用于乳房内给药也是常规的给药方式，将药物用于病患部位是本领域技术人员在药品使用过程中的常见选择，由以获得权利要求1请求保护的组合物是显而易见的，而且根据对文件8的教导，能够预期其具备协同作用，并能够过一般性实验进行验证。权利要求5请求保护的制备药物的用途与对比文件8相比，权利要求5进一步限定的“每乳区剂量”为治疗过程中的给药剂量，是药物使用方法特征，属于获得药物后，将药物施用的具体方法，与药物的制备过程没有直接、必然的关联性。因此，权利要求5和对比文件8的区别在于：⑴权利要求5中磷霉素配合用于治疗或预防乳腺炎的恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素在对比文件8中没有公开；⑵权利要求5所述组合物用于乳房内给药。在对比文件7至11和公知常识的基础上得到权利要求5的技术方案是显而易见的，权利要求5不具备专利法22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4、6-9分别进一步限定了抗菌剂的具体种类，该附加技术特征已被对比文件7、11、9和10分别公开，同理，权利要求2-4、6-9不具备创造性。
复审请求人于2019年09 月19 日提交了意见陈述书和证据1（“Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria”,Antonia C.Kastoris等，《Eur J Clin Pharmacol》,第66卷，第359-368页，2010年），未修改申请文件。复审请求人认为：⑴关于程序，①驳回决定和第二次、第三次审查意见通知书所使用的证据组合方式不同，②复审通知书将对比文件8作为最接近的现有技术，与驳回决定不同，③复审通知书中引用了新对比文件《女人关心自己同样重要》。⑵关于创造性，①权利要求1中每乳区用量能够体现组合物中磷霉素与至少一种抗菌剂的重量比例,对于药物组成有限定；②对比文件7和9至11没公开与磷霉素组合在非人哺乳动物中治疗或预防乳腺炎，没有公开组合的具体用量，也没有启示；③说明书实施例7-12和第0006段等及表1表明本申请组合物在非人哺乳动物中治疗乳腺炎具协同作用，需要验证的协同效果亦是预料不到的；④现有技术没有公开磷霉素与其它抗菌剂一定产生协同效果，例如文献2和文献5仅公开与头孢菌素有协同作用；⑤证据1提到磷霉素主要用于泌尿系，难以得到在体外实验中磷霉素与其他抗菌剂有协同作用。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求时没有提交修改文件，因此本复审决定依据的审查文本为驳回决定所针对的审查文本，即2014年12月26日国际申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-78段、说明书摘要，2018年04月10日提交的权利要求第1-9项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护用于在非人哺乳动物中治疗或预防乳腺炎的乳房内药物组合物，其包括作为唯一活性成分的组合：每乳区剂量为500至2000mg的磷霉素和至少一种抗菌剂，其中所述抗菌剂选自恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素，其中所述恩诺沙星、头孢唑啉和阿莫西林的每乳区剂量为50至1000mg，所述吡利霉素的每乳区剂量为10至500mg，所述组合不是磷霉素和头孢唑啉。
权利要求1请求保护的组合物组成，包括除了仅磷霉素和头孢唑啉两种组分之外，磷霉素和其他抗菌剂的组合。
对比文件8公开了由于磷霉素抑制细菌细胞壁合成，破坏其完整性，有利于其他抗菌药物进入细菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，磷霉素与其他抗菌药物无交叉耐药性，且有很好的协同作用。还公开了磷霉素与其他抗菌药物联合用药的理论依据是由于磷霉素化学结构简单而独特，不易被细菌转化为菌体内有用的物质，与其它抗菌药无交叉耐药性；分子小，渗透性强，细菌改变膜通透性，对其作用影响不大；在体内不降解，原型排出，细菌的灭活酶对其作用甚微；抑制细胞壁，使其失去完整性，有利于联用药物的进入（参见对比文件8第44页左栏第2-3段）。磷霉素与多种β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类药物联用，显示协同作用（参见对比文件8第44页左栏最后1行至右栏第1段）。
可见，对比文件8已经公开了权利要求1中的活性成分磷霉素，且公开了磷霉素可以与抗菌药物联合使用，尽管权利要求1中还限定了该药物组合物“用于在非哺乳动物中治疗或预防乳腺炎”，但该用途限定并未体现权利要求1所述药物组合物与对比文件8所述药物结构和/或组成之间的差别，且权利要求1限定的“每乳区剂量”为治疗过程中的给药剂量，是药物使用方法特征，属于获得药物后，将药物施用的具体方法，与药物的成分组成结构没有直接、必然的关联性。因此，权利要求1与对比文件8相比，区别在于：⑴权利要求1中磷霉素配合抗菌剂恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素，对比文件8中没有公开抗菌剂的具体种类；⑵权利要求1所述组合物用于乳房内给药。
本申请说明书实施例1-5制备了包含磷酸和抗菌剂的制剂，磷酸为磷酸素钠或磷霉素氨丁三醇，抗菌剂为头孢唑啉钠、恩诺沙星、吡利霉素。实施例6至12为协同作用实验。在此基础上，结合上述区别技术特征，权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是确定与磷霉素联用治疗乳腺炎具有协同作用的具体抗菌剂种类，并确定适合的给药方式。
对于该技术问题，如上文，对比文件8已经教导了磷霉素与其他抗菌药物无交叉耐药性，且有很好的协同作用。可与多种β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类药物联用，显示协同作用（参见对比文件8第44页左栏最后1行至右栏第1段）。在此基础上：
对于具体治疗乳腺炎的抗菌剂，对比文件7公开了用恩诺沙星治疗大肠杆菌性乳腺炎，明显限制了牛奶中细菌的增长，并不会引起内毒素重吸收的增加，混合感染时首选抗菌谱广、安全、疗效高、疗程短、低残留的盐酸林可霉素和恩诺沙星（参见对比文件7第41页左栏第2段）。
对比文件9公开了阿莫西林用于治疗奶牛乳腺炎，对从牛乳腺炎乳房中分离出的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等均有很高的抗菌活性（参见对比文件9摘要、第321页左栏第2段、第323页右栏第1段）。
对比文件10公开了盐酸吡利霉素可用于治疗由革兰氏阳性致病菌引起的临床型或亚临床型奶牛乳房炎，主要治疗金黄色葡萄球菌、无乳链球菌等引起的乳房炎（参见对比文件10第48页第1段）。
对比文件11公开了磷霉素与头孢唑啉合用具有协同抗金黄色葡萄菌的作用（参见对比文件11第211页表2）。
对于权利要求1中不包含头孢唑啉的组合方式：
由于对比文件7、9、10已经分别公开了β-内酰胺类抗菌剂阿莫西林，喹诺酮类抗菌剂恩诺沙星，大环内酯类抗菌剂盐酸吡利霉素可用于治疗乳腺炎，并且这些抗菌剂均属于对比文件8教导的能够与磷霉素联用的抗菌剂范畴。
对于权利要求1中包含头孢唑啉和其它抗菌剂的组合方式：
对比文件9、10公开了金黄色葡萄球菌是乳腺炎常见的致病菌（参见对比文件9第321页左栏第2段、对比文件10第48页第1段），对比文件11公开了磷霉素与头孢唑啉合用具有协同抗金黄色葡萄菌的作用，因此本领域技术容易想到使用对比文件11中头孢唑啉、磷霉素和其它抗菌剂的组合物用于治疗乳腺炎，本领域技术人员在对比文件8磷霉素与抗菌剂联合使用具有协同效果的教导下，容易想到将对比文件7、9-11中公开的抗菌剂种类与磷霉素联合使用治疗乳腺炎。
将药物用于病患部位是本领域技术人员在药品使用过程中的常见选择，即将磷霉素与上述抗菌剂的组合物用于乳房内给药是治疗乳腺炎，是通过一般技术手段实现的常规给药方式，由此获得权利要求1请求保护的组合物是显而易见的，而且根据对文件8的教导，能够预期其具备协同作用。
综上，本领域技术人员在对比文件7至11的教导下，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-4分别进一步限定了抗菌剂的具体种类，该附加技术特征已被对比文件7、9和10分别公开，在权利要求1不具备创造性的基础上，同理，权利要求2-4也不具备创造性。
权利要求5请求保护磷霉素和至少一种抗菌剂在制备用于治疗或预防非人哺乳动物乳腺炎的乳房内药物组合物中的用途。对比文件8公开了的内容如针对权利要求1的评述。权利要求5请求保护的制备药物的用途与对比文件8相比，权利要求5限定的“每乳区剂量”为治疗过程中的给药剂量，是药物使用方法特征，属于获得药物后，将药物施用的具体方法，与药物的制备过程没有直接、必然的关联性。因此，权利要求5和对比文件8的区别在于：⑴权利要求5中磷霉素配合抗菌剂恩诺沙星、头孢唑啉、阿莫西林和吡利霉素，对比文件8中没有公开抗菌剂的具体种类；⑵权利要求5所述组合物用于乳房内给药。权利要求5实际解决的技术问题是提供了磷霉素和具体抗菌剂联用协同治疗乳腺炎的用途。对于区别⑴和区别⑵，参见针对权利要求1的评述。对比文件7、9和10已经公开了恩诺沙星、阿莫西林和吡利霉素用于治疗奶牛乳腺炎，将上述抗菌剂和磷霉素的组合物用于治疗或预防非人哺乳动物乳腺炎也是本领域技术人员容易想到的；金黄色葡萄球菌是乳腺炎常见的致病菌，因此本领域技术容易想到使用对比文件11中头孢唑啉和磷霉素的组合物用于治疗或预防非人哺乳动物乳腺炎。综上，在对比文件7至11的基础上得到权利要求5的技术方案是显而易见的，权利要求5不具备专利法22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6-9分别进一步限定了抗菌剂的具体种类，该附加技术特征已被对比文件7、11、9和10分别公开，在权利要求5不具备创造性的基础上，同理，权利要求6-9不具备创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为，（1）关于程序，驳回和复审通知书中使用的对比文件均在实质审查阶段通知书中使用过，请求人以上对比文件的公开内容已经知晓，并没有超出申请人的预期，根据《审查指南》第四部分第二章第4.1节的规定，对于与驳回决定所指出缺陷性质相同的缺陷，合议组可以对与之相关的理由及其证据进行审查，而且已经通过复通告知了所使用的证据组合，给予了陈述意见的机会，满足了听证原则。对于请求人主张复审通知书涉及的证据（《女人关心自己同样重要-调治妇科病》（吴纯清，刘馨主编，吉林科学技术出版社, 2003年03月第一次印刷）属于新的对比文件，合议组认为该书讲述了介绍女性各个时期的解剖生理特点以及每种疾病的病因、症候，如何防治，属于公知常识证据范畴，并不属于新的对比文件。
（2）关于创造性，①权利要求1所记载的“每乳区剂量”为每乳区所用的药物剂量，属于给药方式，据此不能确定药物组合物中活性成分之间相对确定的数量关系，不能使药物组合物有实质改变。对于②③④，参见针对权利要求1的评述，在对比文件8已经教导了“磷霉素与其他抗菌药物无交叉耐药性，且有很好的协同作用。可与多种β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类药物联用，显示协同作用”的基础上，对比文件7、9-10已经分别公开了β-内酰胺类抗菌剂阿莫西林，喹诺酮类抗菌剂恩诺沙星，大环内酯类抗菌剂吡利霉素可用于治疗乳腺炎，这些抗菌剂均属于对比文件8教导的能够与磷霉素联用的抗菌剂范畴。对于⑤，证据1的摘要中写明本文的结论为磷霉素和其他抗生素联用的协同作用可能作为治疗革兰氏阳性或阴性可选用治疗方案。且第365页右栏第1段原文为：“旧的体外实验没有提供……”，该表述方式表明证据1的研究发现与“旧实验”不尽相同，证据1中第365页右栏第2、3段也记载了磷霉素和其他抗菌素协同作用的潜力非常重要。因此，证据1并不能带来相反教导。综上，请求人的意见不成立。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年08 月14 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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