发明创造名称：用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法
外观设计名称：
决定号：180017
决定日：2019-05-20
委内编号：1F255563
优先权日：
申请（专利）号：201410609757.0
申请日：2009-04-21
复审请求人：奥德纳米有限公司 加利福尼亚大学董事会
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：傅晶
合议组组长：何瑜
参审员：周倩
国际分类号：A61K45/00,A61K47/34,A61K47/38,A61P27/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在创造性的判断中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域的技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，并且由此获得的技术效果也是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及母案专利申请号为200980114124.X的分案申请，分案专利申请号为201410609757.0，发明名称为“用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法”。分案专利申请（下称本申请）的申请人为奥德纳米有限公司、加利福尼亚大学董事会，申请日为2009年04月21日，最早优先权日为2008年04月21日，公开日为2015年04月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月23日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年11月03日提交的说明书摘要、摘要附图，2015年01月20日提交的说明书第1-174页、说明书附图第1-4页以及2017年11月29日提交的权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗耳部疾病或病况的医药组合物，所述组合物包含：
介于16重量％与21重量％之间的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物；
介于0.2重量％与6重量％之间的多颗粒并且未经涂布的活性剂，所述活性剂调节神经元或耳毛细胞变性或者促进神经元或耳毛细胞生长；
足量无菌水，其经缓冲以提供介于5.0与8.0之间的适合于外淋巴的pH值；
和所述活性剂的实质上少量降解产物；
其中所述医药组合物具有介于100mOsm/L与500mOsm/L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，每克组合物小于50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子，和每kg个体体重小于5个内毒素单位(EU)。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂为神经营养素。
3. 如权利要求2所述的组合物，其中所述神经营养素选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养因子-3、神经营养因子-4或其组合。
4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为适合于通过较细规格枕头或插管投与的液体。
6. 如权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，其中所述活性剂呈游离碱、盐、前药或其组合形式。
7. 如权利要求6所述的组合物，其中所述活性剂基本上呈微粉化颗粒形式。
8. 如权利要求1所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病(Meniere’s disease)、突发性感觉神经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病、眩晕或耳鸣。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种用于治疗耳部疾病或病况的医药组合物。对比文件2（WO2007/038949A1，公开日为2007年04月12日）公开了一种包含盐酸S-( )-克他命(Cristalia)（NMDA拮抗剂的下位概念，可调节神经元的活性剂的下位概念）的泊洛沙姆（聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物的下位概念）凝胶制剂，该制剂通过接有针的1ml注射器来施用，其通过以下方式来制备：缓慢将600mg Lutrol（普朗尼克，结合对比文件2公开上下文可知Lutrol为Lutrol F127，即泊洛沙姆407）粉末添加到3ml pH值为7.4的磷酸缓冲溶液中，混合16h，得到20％泊洛沙姆溶液（含量落在权利要求1的范围内），然后将克他命溶解于泊洛沙姆溶液中，浓度为1mM，该制剂一旦与豚鼠的中耳组织接触后，泊洛沙姆凝胶化并几乎变成固体（参见对比文件2说明书第25页实施例2）。权利要求1与对比文件2相比，区别特征在于：权利要求1限定了1）活性物质为多颗粒，且是未经涂布的；2）所述组合物的渗透压、菌落和内毒素的量，活性剂的含量；3）限定了组合物缓冲后的pH值；4）活性剂还可以是调节耳毛细胞变性或促进神经元或耳毛细胞生长的活性物质。基于上述区别特征所能达到的技术效果，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种不易引发感染、刺激性小的耳用组合物。对于上述区别1），对比文件2并未将药物局限于克他命盐酸盐，还公开了可进一步包含一种或两种药物活性物质，如神经营养素，神经营养素多为蛋白类物质，部分也不溶于水。本领域技术人员基于治疗多种耳部疾病的需求有动机和能力将不同的活性剂替换对比文件2中的克他命盐酸盐，当选用不溶于水的药物时，药物在水凝胶中难以溶解，甚至需要微粉化促进溶出，其显然释放时间更长。且对比文件2还公开了优选的，该合成物的形成为，一旦施用到中耳，其可保持与至少一个中内耳接口组织机构接触，并提供药学活性剂延长释放到内耳（参见对比文件2摘要，说明书第5页第1段），因此对比文件2其目的也在于延长活性剂的释放。当本领域技术人员选用难溶药物制备耳用凝胶时，为了药物释放的需求，不难想到将其限定为微粉化、纳米级颗粒的状态，对于难溶性颗粒而言，粒径越小其比表面积越大，溶出越快，粒径大时比表面积小，溶出相对较慢，因此基于调控释放速度的考虑也不难想到将药物微粉成大小不同的多种粒径，这些颗粒的凝胶制剂相对于处于全部溶解状态的活性剂在溶出时具有更优的缓释效果也是可以合理预期的。至于颗粒是否经过涂覆，本领域技术人员可根据所要达到的释放曲线进行调整，在保证已经满足释放时间的条件下选择不涂覆上述颗粒。对于上述区别特征2），大多生物体的体液包括血浆渗透压平均为298mOsm/l（参见《兽药制剂工艺》，崔耀明主编，中国农业大学出版社，第120页，公开日为2007年08月31日，下称公知常识证据1），而渗透摩尔浓度属于注射凝胶剂的常规参数，本领域技术人员容易想到将该参数进行限定，并限定至适于外淋巴的容量渗透压范围内。另外，人用每千克体重每小时最大可接受的内毒素计量以EU/（kg?h）表示，注射剂的值为5EU/（kg?h）（参见《实用药学计算》，高鸿慈等，化学工业出版社，第85页，公开日为2007年03月31日，下称公知常识证据2）；BP和EuP对原料、制剂规定细菌总数1g或1mL不能超过102-104cfu，例如苯佐卡因耳用溶液还规定活菌总数1g或1mL小于102cfu（参见《药品微生物学检验技术》，苏德模等，华龄出版社，第283-284页，公开日为2007年01月31日，下称公知常识证据3）。因此对药物制剂尤其是耳用制剂控制细菌或内毒素的量是本领域技术人员的常规操作，基于降低对耳部环境刺激性、毒性等的考虑，容易想到限定制剂中微生物和内毒素的含量，并将其限定到特定标准之下。药物含量可基于不同的药物在现有技术中的常用剂量进行调整。对于上述区别特征3），对比文件2公开了磷酸盐缓冲液pH为7.4，本领域技术人员基于降低对耳部环境的刺激性等的考虑，容易想到将最终调配物的pH值进一步调整到适宜的中性范围之内。对于上述区别特征4），对比文件2还公开了本发明的组合物可进一步包含一种或两种药物活性物质，如神经营养素（例如GDNF或BDNF）（参见对比文件2说明书第17页第3段），上述物质本身是调节耳毛细胞变性或促进神经元或耳毛细胞生长的活性物质，由此给出了采用上述物质作为活性剂的教导。在对比文件2公开内容基础上结合本领域常规技术手段可以显而易见得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-8进一步限定的内容已被对比文件2公开或是常规选择可得，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人奥德纳米有限公司、加利福尼亚大学董事会（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月09日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页9项），修改后的权利要求书与驳回决定针对的权利要求书相比，修改在于：对权利要求1删去“多颗粒并且未经涂布的活性剂”的特征同时相应增加“未经微囊化的活性剂颗粒”的特征，将活性剂限定为神经营养素同时删去权利要求2；增加新的从属权利要求3，进一步限定神经营养素是BNNF；增加新的从属权利要求4，进一步限定神经营养素是神经营养因子-3；并对各权利要求的序号进行调整。复审请求人认为：1）对比文件2使用的是水溶性药物，未公开或提示包含未经微囊化的神经营养素颗粒的凝胶组合物，相反还教导通过被包囊在包括在凝胶剂型中的微球提供（通过包衣材料包囊）活性剂。2）对比文件2未能预期采用未经微囊化的活性剂颗粒实现缓释或控释效果。对比文件2教导的延长活性剂释放手段是基于交联聚合物的凝胶、具有生物可蚀解或侧链的聚合物、离子对复合物、包封活性剂的微球、植入物等，而未教导未经微囊化的颗粒。先前提供的额外实验显示本申请组合物能够提供7天以上的延长释放，而对比文件2的缓释效果未超过3天，本申请实现了预料不到的技术效果。由此认为本申请具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗耳部疾病或病况的医药组合物，所述组合物包含：
介于16重量％与21重量％之间的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物；
介于0.2重量％与6重量％之间的未经微囊化的活性剂颗粒，所述活性剂调节神经元或耳毛细胞变性或者促进神经元或耳毛细胞生长，其中所述活性剂是神经营养素；
足量无菌水，其经缓冲以提供介于5.0与8.0之间的适合于外淋巴的pH值；
和所述活性剂的实质上少量降解产物；
其中所述医药组合物具有介于100mOsm/L与500mOsm/L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，每克组合物小于50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子，和每kg个体体重小于5个内毒素单位(EU)。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述神经营养素选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养因子-3、神经营养因子-4或其组合。
3. 如权利要求2所述的组合物，其中所述神经营养素是BDNF。
4. 如权利要求2所述的组合物，其中所述神经营养素是神经营养因子-3。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。
6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为适合于通过较细规格枕头或插管投与的液体。
7. 如权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其中所述活性剂呈游离碱、盐、前药或其组合形式。
8. 如权利要求7所述的组合物，其中所述活性剂基本上呈微粉化颗粒形式。
9. 如权利要求1所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病(Meniere’s disease)、突发性感觉神经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病、眩晕或耳鸣。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1）原说明书中未有“未经微囊化的活性剂颗粒”的记载，该修改不符合专利法第33条的规定；2）对比文件2第13页倒数第1段指出活性成分还可以分散在聚合物中，并非一定是溶解的形式。对比文件2公开的活性成分并非均溶于水，基于治疗不同耳部疾病的需求有动机选用其他活性物质如神经营养素替换对比文件2中的氯胺酮盐酸盐，当活性物质不溶时采用对比文件2举例的分散于凝胶中的形式，此时可合理预期不溶的活性物质分散于凝胶中的状态是未经微囊化的颗粒。本领域技术人员可预期不溶于水的、呈颗粒形式的活性成分其缓释效果优。另外，本申请涉及泊洛沙姆凝胶的实施例也有完全溶解（非颗粒化）的制剂。且活性物质神经营养素在说明书中没有任何制剂和效果试验。可见目前修改后的权利要求也不具备创造性。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2公开的技术方案相比，区别特征在于：1）权利要求1限定了活性剂是未经微囊化的神经营养素颗粒，而对比文件2的活性剂是盐酸S-( )-克他命；2）权利要求1还限定了所述组合物的渗透压、菌落、内毒素限量、活性剂含量，以及经缓冲以提供介于5.0与8.0之间的适合于外淋巴pH值的足量无菌水。基于上述区别特征所能达到的技术效果，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种不易引发感染、刺激性小的耳用组合物。然而，对于上述区别特征1），对比文件2还公开了该组合物可进一步包含一种或多种其他的药物活性物质，例如神经营养素（参见对比文件2说明书第17页第3段），由此给出了活性剂还可以选择神经营养素的技术教导。同时，对比文件2还公开了活性剂的两种实施方式，在第一种实施方式中，活性剂形成核，该核由生物相容性聚合物所形成的惰性扩散屏障包覆，这些系统包括例如膜、囊、微囊、脂质体和中空纤维；在第二实施例中，组合物包括具有生物相容性的聚合物的溶液，其中活性剂溶解、乳化或分散（参见对比文件2说明书第17页第5-6段），由此可见，对比文件2既教导了例如微囊、脂质体的包覆型活性剂，也教导了直接分散于溶液中的活性剂，这两种方式都是可以的。而本申请所限定的未经微囊化的神经营养素颗粒实质也是一种直接分散于溶液中的活性剂，在对比文件2 教导了可以含有神经营养素并且活性剂可以直接分散于溶液中的情况下，本领域技术人员不难想到采用未经微囊化的神经营养素颗粒。对于上述区别特征2），本领域技术人员知晓大多生物体的体液包括血浆渗透压平均为298 mOsm/l（参见公知常识证据1），而渗透摩尔浓度属于注射凝胶剂的常规参数，本领域技术人员容易想到将该参数进行限定，并限定至适于外淋巴的容量渗透压范围内。另外，本领域技术人员知晓，人用每千克体重每小时最大可接受的内毒素计量以EU/（kg?h）表示，注射剂的值为5EU/（kg?h）（参见公知常识证据2）；BP和EuP对原料、制剂规定细菌总数1g或1mL不能超过102-104cfu，例如苯佐卡因耳用溶液还规定活菌总数1g或1mL小于102cfu（参见公知常识证据3）。因此对药物制剂尤其是耳用制剂控制细菌或内毒素的量是本领域技术人员的常规操作，本领域技术人员基于降低对耳部环境刺激性、毒性等的考虑，容易想到限定制剂中微生物和内毒素的含量，并将其限定到特定标准之下。至于活性剂含量，本领域技术人员可根据治疗需要并基于不同活性剂在现有技术中的常用剂量进行尝试和调整。对于无菌水和pH值，在对比文件2公开了磷酸缓冲溶液以及耳用制剂的教导下想到使用无菌水来制备缓冲液是容易的，对比文件2公开了磷酸盐缓冲液pH为7.4，在此基础上基于降低对耳部环境的刺激性等的考虑，容易想到将最终调配物的pH值进一步调整到适宜的中性范围之内。可见，在对比文件2公开内容的基础上结合本领域公知常识和常规技术手段，可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，进而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-9进一步限定的内容已被对比文件2公开或是常规选择可得，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年03月19日提交了意见陈述书和权利要求书全文修改替换页（共1页9项），其中将权利要求1中PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物的重量范围由“16重量％与21重量％之间”修改为“16重量％与17重量％之间”。复审请求人认为：1）对比文件1或对比文件2均未公开或提示包含20重量%以下的泊洛沙姆的组合物，对比文件2明确要求所述泊洛沙姆的浓度在20重量%以上，其教导甚至与权利要求1的技术方案恰恰相反。2）对比文件1或对比文件2均未公开或提示权利要求1的包含未经微囊化的活性剂（更不用说神经营养素了）颗粒的凝胶组合物。对比文件2明确并反复强调在所述凝胶组合物中使用完全溶解的活性剂，其包括且仅包括的两个实施例均使用完全溶解的活性剂形式。对比文件2相反还教导通过被包囊在凝胶剂型中的微球提供（通过包衣材料包囊）活性剂。3）对比文件1或对比文件2均未能预期本申请的技术效果。根据本申请说明书的记载，采用颗粒形式相对于不包含活性剂颗粒的制剂能够取得更好的缓释和/或控释效果。对比文件2未公开或者教导采用未经微囊化的活性剂颗粒来实现该技术效果，对比文件2教导的延长活性剂释放手段是基于交联聚合物的凝胶、具有生物可蚀解或侧链的聚合物、离子对复合物、包封活性剂的微球、植入物等，而未教导未经微囊化的颗粒。先前提供的额外实验显示本申请组合物能够提供7天以上的延长释放，而对比文件2的缓释效果未超过3天，该在释放上的显著差异绝非仅仅是由于采用了不同的活性剂造成的，本申请实现了预料不到的技术效果。由此认为本申请具备创造性。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗耳部疾病或病况的医药组合物，所述组合物包含：
介于16重量％与17重量％之间的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物；
介于0.2重量％与6重量％之间的未经微囊化的活性剂颗粒，所述活性剂调节神经元或耳毛细胞变性或者促进神经元或耳毛细胞生长，其中所述活性剂是神经营养素；
足量无菌水，其经缓冲以提供介于5.0与8.0之间的适合于外淋巴的pH值；
和所述活性剂的实质上少量降解产物；
其中所述医药组合物具有介于100mOsm/L与500mOsm/L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，每克组合物小于50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子，和每kg个体体重小于5个内毒素单位(EU)。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述神经营养素选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养因子-3、神经营养因子-4或其组合。
3. 如权利要求2所述的组合物，其中所述神经营养素是BDNF。
4. 如权利要求2所述的组合物，其中所述神经营养素是神经营养因子-3。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。
6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为适合于通过较细规格枕头或插管投与的液体。
7. 如权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其中所述活性剂呈游离碱、盐、前药或其组合形式。
8. 如权利要求7所述的组合物，其中所述活性剂基本上呈微粉化颗粒形式。
9. 如权利要求1所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病(Meniere’s disease)、突发性感觉神经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病、眩晕或耳鸣。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年03月19日提交了权利要求的修改替换页，相对于驳回决定针对的权利要求书，修改在于：将权利要求1中PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物的重量范围由“16重量％与21重量％之间”修改为“16重量％与17重量％之间”，将权利要求1删去“多颗粒并且未经涂布的活性剂”的特征同时相应增加“未经微囊化的活性剂颗粒”的特征，将活性剂限定为神经营养素同时删去权利要求2；增加新的从属权利要求3，进一步限定神经营养素是BNNF；增加新的从属权利要求4，进一步限定神经营养素是神经营养因子-3；并对各权利要求的序号进行调整。经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定针对的文本为：分案申请递交日2014年11月03日提交的说明书摘要、摘要附图，2015年01月20日提交的说明书第1-174页、说明书附图第1-4页以及2019年03月19日提交的权利要求第1-9项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在创造性的判断中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域的技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，并且由此获得的技术效果也是能够预期的，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种用于治疗耳部疾病或病况的医药组合物，所述组合物包含：介于16重量％与17重量％之间的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物；介于0.2重量％与6重量％之间的未经微囊化的活性剂颗粒，所述活性剂调节神经元或耳毛细胞变性或者促进神经元或耳毛细胞生长，其中所述活性剂是神经营养素；足量无菌水，其经缓冲以提供介于5.0与8.0之间的适合于外淋巴的pH值；和所述活性剂的实质上少量降解产物；其中所述医药组合物具有介于100mOsm/L与500mOsm/L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，每克组合物小于50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子，和每kg个体体重小于5个内毒素单位(EU)。
对比文件2公开了一种包含盐酸S-( )-克他命(Cristalia)（即可调节神经元的活性剂）的泊洛沙姆（相当于本申请中的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物）凝胶制剂，该制剂通过接有针的1ml注射器来施用，其通过以下方式来制备：缓慢将600mg Lutrol（普朗尼克，结合对比文件2公开上下文可知Lutrol为Lutrol F127，即泊洛沙姆407）粉末添加到3ml pH值为7.4的磷酸缓冲溶液中，混合16h，得到20％泊洛沙姆溶液，然后将克他命溶解于泊洛沙姆溶液中，浓度为1mM，该制剂一旦与豚鼠的中耳组织接触后，泊洛沙姆凝胶化并几乎变成固体（参见对比文件2说明书第25页实施例2）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2公开的技术方案相比，区别特征在于：1）权利要求1中PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物的重量范围为16%-17%，而对比文件2为20%泊洛沙姆；2）权利要求1限定了活性剂是未经微囊化的神经营养素颗粒，而对比文件2的活性剂是盐酸S-( )-克他命；3）权利要求1还限定了所述组合物的渗透压、菌落、内毒素限量、活性剂含量，以及经缓冲以提供介于5.0与8.0之间的适合于外淋巴pH值的足量无菌水。基于上述区别特征所能达到的技术效果，权利要求1请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种不易引发感染、刺激性小的耳用组合物。然而，对于上述区别特征1），在对比文件2教导的泊洛沙姆浓度下进行略微调整即可得到权利要求1的重量范围。从本申请说明书记载来看，16-21重量％范围的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物均可以用于制备该医药调配物，看不出目前选择的16%-17%重量范围与例如20%或21%重量相比有何特别之处，是本领域技术人员常规调整可得的。对于上述区别特征2），对比文件2还公开了该组合物可进一步包含一种或多种其他的药物活性物质，例如神经营养素（参见对比文件2说明书第17页第3段），由此给出了活性剂还可以选择神经营养素的技术教导。同时，对比文件2还公开了活性剂的两种实施方式，在第一种实施方式中，活性剂形成核，该核由生物相容性聚合物所形成的惰性扩散屏障包覆，这些系统包括例如膜、囊、微囊、脂质体和中空纤维；在第二实施例中，组合物包括具有生物相容性的聚合物的溶液，其中活性剂溶解、乳化或分散（参见对比文件2说明书第17页第5-6段），由此可见，对比文件2既教导了例如微囊、脂质体的包覆型活性剂，也教导了直接分散于溶液中的活性剂，这两种方式都是可以的。而本申请所限定的未经微囊化的神经营养素颗粒实质也是一种直接分散于溶液中的活性剂，在对比文件2 教导了可以含有神经营养素并且活性剂可以直接分散于溶液中的情况下，本领域技术人员不难想到采用未经微囊化的神经营养素颗粒。对于上述区别特征3），本领域技术人员知晓大多生物体的体液包括血浆渗透压平均为298 mOsm/l（参见公知常识证据1），而渗透摩尔浓度属于注射凝胶剂的常规参数，本领域技术人员容易想到将该参数进行限定，并限定至适于外淋巴的容量渗透压范围内。另外，本领域技术人员知晓，人用每千克体重每小时最大可接受的内毒素计量以EU/（kg?h）表示，注射剂的值为5EU/（kg?h）（参见公知常识证据2）；BP和EuP对原料、制剂规定细菌总数1g或1mL不能超过102-104cfu，例如苯佐卡因耳用溶液还规定活菌总数1g或1mL小于102cfu（参见公知常识证据3）。因此对药物制剂尤其是耳用制剂控制细菌或内毒素的量是本领域技术人员的常规操作，本领域技术人员基于降低对耳部环境刺激性、毒性等的考虑，容易想到限定制剂中微生物和内毒素的含量，并将其限定到特定标准之下。至于活性剂含量，本领域技术人员可根据治疗需要并基于不同活性剂在现有技术中的常用剂量进行尝试和调整。对于无菌水和pH值，在对比文件2公开了磷酸缓冲溶液以及耳用制剂的教导下想到使用无菌水来制备缓冲液是容易的，对比文件2公开了磷酸盐缓冲液pH为7.4，在此基础上基于降低对耳部环境的刺激性等的考虑，容易想到将最终调配物的pH值进一步调整到适宜的中性范围之内。可见，在对比文件2公开内容的基础上结合本领域公知常识和常规技术手段，可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-4进一步限定了神经营养素的具体种类；从属权利要求5进一步限定PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物为泊洛沙姆407；从属权利要求6进一步限定组合物的物理形态和递送方式；从属权利要求7-8进一步限定活性剂的化学或物理形态；从属权利要求9进一步限定具体的耳部疾病。对此，对比文件2公开了神经营养素例如GDNF或BDNF（参见对比文件2说明书第17页第3段），并公开了Lutrol F127即泊洛沙姆407，以及公开了该制剂通过接有针的1ml注射器来施用，相当于公开了其适合于通过较细规格针头或插管投与的液体（参见权利要求1的评述部分）。此外，睫状神经营养因子(CNTF)、神经营养因子-3、神经营养因子-4也是常见的神经营养因子，游离碱、盐、前药是活性药物的常用化学形式。在对比文件2教导了分散于溶液的情形下想到微粉化颗粒是容易的。对比文件2还公开了药剂用于治疗耳鸣、听力丧失、内耳炎或感染、自身免疫系统疾病、眩晕或梅尼埃病（参见对比文件2说明书第18页第4段），而突发性感觉神经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失也是常见耳病，本领域技术人员容易想到选用具体活性剂制备相应治疗用途的耳用调配物。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人陈述意见的答复
对于复审请求人的意见，合议组认为：对比文件1并非驳回决定所针对的证据。本申请与对比文件2相比：1）从本申请说明书记载来看，16-21％重量范围的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物均可以用于制备本申请的医药调配物。虽然对比文件2指出采用20%以上浓度的泊洛沙姆，但并没有指出低于20%浓度是不可取的，本申请也未证明进一步选择16%-17%重量范围后与例如20%或21%重量相比有相同或更好的效果。2）对比文件2不仅公开了水溶性药物，还公开了可进一步包含一种或多种其他的药物活性物质，例如神经营养素。同时，对比文件2不仅教导了通过包衣材料包囊的活性剂，也教导了直接分散于溶液中的活性剂，这两种方式都是可以的。而本申请所限定的未经微囊化的神经营养素颗粒实质也是一种直接分散于溶液中的活性剂。从本申请的记载来看，例如本申请说明书在0842段末尾记载了“通过使用常用技术对医药活性成份进行微囊化可形成微球体”，在0733段记载了“微粉化耳用药剂包含微粉化颗粒、经涂布（例如，具有延长释放涂层）微粉化颗粒或其组合”，在0732段记载了“经涂布颗粒（例如纳米颗粒、脂质体、微球体）的组合来制备脉冲释放耳用调配物”，可见对于本申请而言，微囊化或者未经微囊化，也都是可以的。3）本申请未证明采用未经微囊化的活性剂颗粒能实现更好的缓释或控释效果。本申请实施例1-60、65-67是采用不同活性剂或辅料的制备例，实施例61-64、68-114记载了对各种工艺参数的测定实验、体外释放实验、体外活性实验直至临床实验，但都仅记载了实验过程而未给出实验结果。复审请求人所称“先前提供的额外实验”是在实审过程中提交的补充实验数据，其以未经涂布的BDNF和NT3颗粒经16%的泊洛沙姆407溶液制备成耳用凝胶，测量了该凝胶在豚鼠耳中7天内的药物浓度。然而，本申请说明书中并未记载关于BDNF和NT3的实施例，上述补充实验及其结果并非根据申请文件所记载的内容并结合申请日前的现有技术就可以直接得知的信息，也难以说明本申请以未经微囊化的方式相比对比文件2取得了预料不到的技术效果。综上，复审请求人关于本申请具有创造性的意见不具有说服力。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
