发明创造名称：利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗
外观设计名称：
决定号：180545
决定日：2019-06-10
委内编号：1F248225
优先权日：2012-09-12
申请（专利）号：201380051861.6
申请日：2013-09-12
复审请求人：克劳德伯纳德里昂第一大学 国家科研中心 里昂贝拉尔德中心 奈特里斯药物公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：盛倩
合议组组长：张婷
参审员：姚张欢
国际分类号：A61K31/513，A61K31/704，A61K39/395，A61K45/00，A61P35/00，A61K31/7105，A61K31/395
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380051861.6，名称为“利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗”的发明专利申请。原申请人为奈特里斯药物公司，2018年12月21日申请人变更为奈特里斯药物公司、克劳德伯纳德里昂第一大学、国家科研中心、里昂贝拉尔德中心。本申请的申请日为2013年09月12日，优先权日为2012年09月12日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月10日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年04月02日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-196段、说明书附图、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2017年08月10日提交的权利要求第1-7项。驳回决定针对的权利要求书如下：
“1. 化疗药物和netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体在制备用于治疗表达或过表达netrin-1并表达netrin-1受体的癌症的药剂中的用途，其中所述化疗药物为能够在被治疗的癌细胞中诱导netrin-1的表达或过表达的药物，其中所述netrin-1干扰药物选自结合netrin-1的抗体，包含netrin-1受体的胞外结构域的化合物或减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA并且其中所述netrin-1干扰药物促进netrin-1受体诱导的细胞凋亡。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为结合netrin-1的抗体。
3. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为包含netrin-1受体DCC、UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D的胞外结构域的化合物。
4. 根据权利要求3的用途，其中所述netrin-1干扰药物为包含所述netrin-1受体的胞外结构域和抗体Fc部分的融合蛋白。
5. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为包含肽部分的化合物，所述肽部分能够结合至netrin-1受体，所述结合能够阻止netrin-1通过netrin-1受体阻断细胞凋亡诱导的能力。
6. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA。
7. 根据权利要求1-6任一项的用途，其中所述化疗药物为多柔比星、5-氟尿嘧啶(5FU)、紫杉醇或顺铂。”
驳回决定指出，对比文件1（WO2010/059821A1，公开日为2010年05月27日）公开了一种治疗非正常血管生成的方法，包括施用有效量的抗Unc5B抗体，非正常血管生成疾病是癌症，包括结肠癌、肺癌，乳腺癌或恶性胶质瘤，进一步包括施用有效量的选自包括化疗药物的第二药剂（参见权利要求39-42、45）。对比文件1相当于公开了化疗药物和抗Unc5B抗体用于治疗结肠癌、肺癌，乳腺癌或恶性胶质瘤的制药用途；对比文件1公开的抗Unc5B抗体即一种netrin-1受体的抗体，“促进netrin-1受体诱导的细胞凋亡”是netrin-1受体的抗体的固有属性；同时，该抗体用于破坏netrin-1受体与netrin-1的结合，因此netrin-1及其受体必然在目标癌症中表达，因此，权利要求1中“表达netrin-1并表达netrin-1受体的癌症”与对比文件1公开的上述癌症无法区分。权利要求1与对比文件1所述技术方案相比，区别在于：（1）权利要求1限定了化疗药物为能够在癌细胞中诱导netrin-1的表达或过表达的药物；（2）权利要求1中限定的netrin-1干扰药物选自结合netrin-1的抗体，包含netrin-1受体的胞外结构域的化合物或减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA，而对比文件1中的netrin-1干扰药物为抗Unc5B抗体。根据上述区别可以确定，本发明实际解决的技术问题是提供一种新的治疗癌症的方案。对于区别（1），对比文件1进一步公开了化疗药物包括多柔比星、5-氟尿嘧啶(5FU)、紫杉醇、顺铂等（参见说明书第112段），因此，本领域技术人员有动机将上述药物（与本申请实施例中使用的化疗药物相同）与抗Unc5B抗体联用用于治疗癌症；虽然对比文件1没有明确上述药物“能够在癌细胞中诱导netrin-1的表达或过表达”，但是上述药物的使用客观上必然产生“能够在癌细胞中诱导netrin-1的表达或过表达”这一现象，对是否发现这一现象不会对上述化疗药物本身带来不同；对于区别（2），对比文件1进一步公开了一种用于抑制个体中神经轴突导航因子-1(Netrin-1)蛋白与Unc5B蛋白结合的方法，包括施用有效量的权利要求1至14中任一项的抗-Unc5B抗体（参见权利要求32）；可见，对比文件1进一步公开了抗-Unc5B抗体的作用是用于抑制Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合；而所述“结合netrin-1的抗体，包含netrin-1受体的胞外结构域的化合物，减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA”都是本领域技术人员容易想到用于阻断Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合的抗Unc5B抗体的替代物，也即，用上述产品替代对比文件1的抗Unc5B抗体用作netrin-1干扰药物属于本领域的一般性选择。可见，在该对比文件的基础上得到该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。权利要求2-7进一步限定的附加技术特征是本领域技术人员容易想到的或者已被对比文件1公开，因此也不具备创造性。
申请人奈特里斯药物公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月04日向国家知识产权局提出了复审请求，同时未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件1仅在权利要求32和说明书第20段中记载了抗Unc5B抗体抑制受试者中Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合，并未教导或启示抗Unc5B抗体通过抑制Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合而起到抗癌的作用。（2）对比文件1的背景技术中记载了“使用netrin-1刺激表达Unc5B的新血管会抑制萌芽血管生成”，因此可以简单推理得出抗Netrin-1抗体不会抑制血管发生，显然，抗Netrin-1抗体的作用（不会抑制血管发生）和抗Unc5B抗体的作用（抑制血管发生）是相反的，故本领域技术人员没有动机将抗Unc5B抗体替换为结合netrin-1的抗体，即对比文件1存在相反的教导。（3）权利要求1的技术方案取得了预料不到的技术效果，在施用了诱导Netrin-1在癌细胞中过表达的化疗药物后，癌细胞对Netrin-1干扰药物的治疗更加敏感，由此产生了协同治疗效应。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件1全文探讨的是抗Unc5B抗体治疗或预防异常血管生成相关疾病，包括癌症（参见摘要，说明书第3，21段，权利要求39-42），并记载了抗Unc5B抗体干扰了Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合（参见图4-5，说明书第29-30段），可见，从对比文件1整体来看，权利要求32和说明书第20段中记载的“抗Unc5B抗体抑制受试者中Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合”，应理解为抗Unc5B抗体发挥抗癌作用的机理之一；此外，本申请背景部分（说明书第4段）记载了：“WO2010/059821（即对比文件1）公开了UNC5B在静息成人脉管系统中被下调，……该文献随后提出抑制UNC5B的活性或抑制netrin-1对该受体的结合的抗-UNC5B抗体用作抗血管生成剂和用作治疗特征在于异常血管发生的疾病诸如癌症的试剂的用途”，可见，复审请求人是认同对比文件1教导了抗Unc5B抗体通过抑制Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合而起到抗癌的作用；（2）对比文件1的背景技术中记载了“使用netrin-1刺激表达Unc5B的新血管会抑制萌芽血管生成”，意味着netrin-1对于抑制血管发生是有益的；但同时对比文件1的背景技术（参见说明书第4段）也记载了“Park等人提出神经突起导向因子-1刺激血管生成且加强VEGF之血管生成活性”，意味着netrin-1对于血管生成是有益的；可见，对比文件1背景技术部分列举的不同文献中提到的netrin-1对血管生成究竟是促进还是抑制作用是没有定论的，因此复审请求人认为对比文件1存在相反的教导缺乏说服力。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年11月19日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-7相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：权利要求1中限定的抗癌药物是netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体，对比文件1进一步公开了抗-Unc5B抗体的作用是抑制Netrin-1与Unc5B结合，同时还公开了抗-Unc5B抗体可以治疗癌症，在上述公开内容的基础上，本领域技术人员可以知道抗-Unc5B抗体通过抑制Netrin-1与Unc5B结合从而治疗癌症，从而容易想到采用其它可以阻断Netrin-1与Unc5B结合的物质以治疗癌症，因此权利要求1不具备创造性。权利要求2-6进一步限定的技术特征是本领域技术人员容易想到的能与Unc5B抗体起相同作用的替代形式，权利要求7进一步限定的化疗药物的种类已被对比文件1公开，因此权利要求2-7不具备创造性。
复审请求人于2019年02月19日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求），所作修改主要是将从属权利要求3和7的附加技术特征限定到权利要求1中，将权利要求3修改为仅涉及UNC5B，删除了原权利要求7。复审请求人认为：（1）本发明发现了某些化疗药物自身可通过引导癌症表达netrin-1和可能的netrin-1受体或通过引导已表达netrin-1的那些癌症过度表达netrin-1和可能的netrin-1受体而产生抗性，因此，化疗剂不是任何一种治疗剂，它是能够使经处理的癌细胞表达或过表达netrin-1并可能上调netrin-1受体的化疗剂，修改后的权利要求1已经进一步限定了化疗剂的具体种类。当抗netrin-1抗体NP137与化疗剂组合时，它显著改善组合治疗的效果，这种协同作用是出乎意料的。（2）对比文件1一方面是抗Unc5B抗体用于治疗或预防以异常血管生成为特征的疾病如癌症，另一方面是抗Unc5B抗体阻断netrin-1与Unc5B结合（图4-5），然而，这两方面的关系并不明确。本领域技术人员不会将对比文件1视为癌症治疗领域的实际技术教导，因为在对比文件1的实施例中，netrin-1似乎可以减少血管生成；对比文件1没有说明阻止Unc5B-netrin-1相互作用的后果（根本没有数据）；对比文件1的主要目的是抑制血管生成，没有实验证据表明Unc5B-netrin-1相互作用会参与其中；Koch 2011文章将引导本领域的普通技术人员了解Robo4与Unc5B而不是netrin-1有关，因此，相同的本领域的普通技术人员将禁止施用阻断netrin-1的抗Unc5B抗体，因为这可能有利于血管生成。另外，Unc5B可能会干扰不同的配体或受体，包括Robo4、netrin-1、netrin-3和FLRT3，因此没有理由认为抗netrin-1抗体是对比文件1中抗-Unc5B抗体的常见替代物。因此权利要求1具备创造性。
答复复审通知书时提交的权利要求书如下：
“1. 化疗药物和netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体在制备用于治疗表达或过表达netrin-1并表达netrin-1受体的癌症的药剂中的用途，其中所述化疗药物能够在被治疗的癌细胞中诱导netrin-1的表达或过表达，其中所述netrin-1干扰药物选自结合netrin-1的抗体，包含netrin-1受体的胞外结构域的化合物或减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA并且其中所述netrin-1干扰药物促进netrin-1受体诱导的细胞凋亡，所述化疗药物选自多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶和紫杉醇，其中所述netrin-1受体选自DCC、UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为结合netrin-1的抗体。
3. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为包含netrin-1受体UNC5B的胞外结构域的化合物。
4. 根据权利要求3的用途，其中所述netrin-1干扰药物为包含所述netrin-1受体的胞外结构域和抗体Fc部分的融合蛋白。
5. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为包含肽部分的化合物，所述肽部分能够结合至netrin-1受体，所述结合能够阻止netrin-1通过netrin-1受体阻断细胞凋亡诱导的能力。
6. 根据权利要求1的用途，其中所述netrin-1干扰药物为减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求），经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。本决定依据的审查文本是：2015年04月02日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-196段、说明书附图、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2019年02月19日提交的权利要求第1-6项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
本案的权利要求1请求保护一种用途。对比文件1公开了一种治疗以非正常血管生成为特征的疾病的方法，包括施用有效量的抗Unc5B抗体，其中，非正常血管生成疾病是癌症，包括结肠癌、肺癌、乳腺癌或恶性胶质瘤，进一步包括施用有效量的选自包括化疗药物的第二药剂（包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、顺铂等）（参见权利要求39-42、45，说明书第112段）。可见，对比文件1公开了化疗药物（包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、顺铂等）和抗Unc5B抗体的组合可以用于治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌或恶性胶质瘤（属于“表达或过表达netrin-1并表达netrin-1受体的癌症”）。
权利要求1与对比文件1相比，区别在于：权利要求1中限定的抗癌药物是netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体，并且netrin-1干扰药物选自结合netrin-1的抗体，包含netrin-1受体（选自DCC、UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D）的胞外结构域的化合物或减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA并且其中所述netrin-1干扰药物促进netrin-1受体诱导的细胞凋亡，而对比文件1使用的抗癌药物是抗Unc5B抗体。根据上述区别技术特征可以确定，本发明实际解决的技术问题是提供一种可供选择的替代癌症治疗方案。
对于上述区别，对比文件1进一步公开了抗-Unc5B抗体可以阻断Netrin-1蛋白和Unc5B蛋白结合（参见权利要求32，说明书第20、29-30段，图4-5）。可见，对比文件1进一步公开了抗-Unc5B抗体的作用是抑制Netrin-1与Unc5B结合，同时对比文件1还公开了抗-Unc5B抗体可以治疗癌症，在上述公开内容的基础上，本领域技术人员可以知道抗-Unc5B抗体通过抑制Netrin-1与Unc5B结合从而治疗癌症，从而容易想到采用其它可以阻断Netrin-1与Unc5B结合的物质以治疗癌症，而所述“netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体，所述netrin-1干扰药物选自结合netrin-1的抗体，包含netrin-1受体（选自DCC、UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D）的胞外结构域的化合物，减少编码netrin-1的基因的表达的siRNA并且其中所述netrin-1干扰药物促进netrin-1受体诱导的细胞凋亡”都是本领域技术人员容易想到用于阻断Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合的抗Unc5B抗体的替代物，也即，用上述产品替代对比文件1的抗Unc5B抗体用于阻断Netrin-1蛋白和Unc5B蛋白结合，从而治疗癌症，这是本领域技术人员容易想到、并通过常规实验方法予以验证的。可见，在对比文件1的基础上结合本领域的常规手段得到权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-6进一步限定了netrin-1干扰药物的种类，其中限定的都是本领域技术人员容易想到的能与Unc5B抗体起相同作用，即阻断Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合的替代形式。可见，权利要求2-6也是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为，（1）虽然本发明发现了某些化疗药物自身可通过引导癌症表达netrin-1和可能的netrin-1受体或通过引导已表达netrin-1的那些癌症过度表达netrin-1和可能的netrin-1受体而产生抗性，从而选择一些能够使经处理的癌细胞表达或过表达netrin-1并可能上调netrin-1受体的化疗剂与netrin-1干扰药物联用而提出了本发明，然而，这属于联合用药作用机理的发现，在对比文件1已明确教导了化疗药物和抗Unc5B抗体的组合可以用于治疗结肠癌、肺癌，乳腺癌或恶性胶质瘤，并且多柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、顺铂等又是本领域最常用的化疗药物的情况下，对于作用机理的发现不能认为构成预料不到的技术效果。（2）对比文件1全文探讨的是抗Unc5B抗体治疗或预防异常血管生成相关疾病，包括癌症（参见摘要，说明书第3、21段，权利要求39-42），并记载了抗Unc5B抗体干扰了Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合（参见图4-5，说明书第20、29-30段，权利要求32），可见，从对比文件1整体来看，对比文件1记载的“抗Unc5B抗体抑制受试者中Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合”，应理解为抗Unc5B抗体发挥抗癌作用的机理之一。即使对比文件1没有十分明确地记载二者之间的关系，本领域技术人员在阅读对比文件1以后，也有动机采用常规实验手段对二者的关系进行验证，而不会由于对比文件1没有提供实验证据说明阻止Unc5B和netrin-1相互作用的后果、表明Unc5B和netrin-1相互作用会参与抑制血管生成、对比文件1的实施例7netrin-1似乎可以减少血管生成，而无视对比文件1的上述公开内容，甚至认为对比文件1提供了相反教导。事实上，本申请背景技术部分（说明书第4段）就记载了“WO2010/059821（即对比文件1）公开了UNC5B在静息成人脉管系统中被下调，……该文献随后提出抑制UNC5B的活性或抑制netrin-1对该受体的结合的抗-UNC5B抗体用作抗血管生成剂和用作治疗特征在于异常血管发生的疾病诸如癌症的试剂的用途”，可见，复审请求人是认同对比文件1教导了抗Unc5B抗体通过抑制Netrin-1蛋白与Unc5B受体结合而起到抗癌的作用。另外，虽然Koch 2011文章提及Robo4与Unc5B有关，但在复审请求人引用的部分中也明确提及“除了Robo4和netrin-1以外，Unc5B还与netrin-3和FLRT3结合”，因此不能认为该文章教导了Unc5B与netrin-1无关。虽然Unc5B可能会干扰不同的配体或受体，包括Robo4、netrin-1、netrin-3和FLRT3，但是，在本领域技术人员已知抗-Unc5B抗体通过抑制Netrin-1与Unc5B结合从而治疗癌症的情况下，显然容易想到采用其它可以阻断Netrin-1与Unc5B结合的物质以治疗癌症，而抗netrin-1抗体显然是可以阻断Netrin-1与Unc5B结合的常见替代物。综上，复审请求人的意见陈述不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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