发明创造名称：用于合成取代的γ内酰胺的方法
外观设计名称：
决定号：180547
决定日：2019-06-10
委内编号：1F245476
优先权日：2012-08-21
申请（专利）号：201380044353.5
申请日：2013-08-20
复审请求人：阿勒根公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张春艳
合议组组长：肖鹏
参审员：马进
国际分类号：C07D409/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及发明名称为“用于合成取代的γ内酰胺的方法”的第201380044353.5号发明专利申请（下称本申请），申请人为“阿勒根公司”，申请日为2013年08月20日，优先权日为2012年08月21日，公开日为2015年04月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月15日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-12不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定所依据的文本为申请人于2015年02月25日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书摘要，2016年11月15日提交的权利要求第1-12项以及2017年07月13日提交的说明书第1-17页（即第[0001]-[0108]段）（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于制备具有通式结构(1)的化合物的方法
其中：
R1是H、C1-C6烷基或羟乙基；
R2是C1-C10烷基；
Ar是C5-C10亚芳基或杂亚芳基；以及
m和n各自独立地是1-6；
所述方法包括：
a)使化合物(2)
其中p是0至5；
与具有结构R1-OH且其中R1不是H的醇在合适的酯化条件下反应以提供化合物(3)
(b)使化合物(3)与化合物(5)
其中Z是保护基，
在合适的条件下偶联以提供化合物(6)
(c)使化合物(6)经受充分的还原条件以提供化合物(7)
(d)使化合物(7)与化合物(8)
在合适的条件下偶联以提供化合物(9)
(e)使化合物(9)经受酸化条件，
从而提供通式结构(1)的化合物。
2. 如权利要求1所述的方法，其中Ar是亚苯基或亚萘基。
3. 如权利要求1所述的方法，其中Ar是亚苯基。
4. 如权利要求1所述的方法，其中R1是C3烷基。
5. 如权利要求1所述的方法，其中R1是异丙基。
6. 如权利要求1所述的方法，其中R2是直链C5烷基。
7. 如权利要求1所述的方法，其中m和n是1。
8. 如权利要求1所述的方法，其中所述保护基是R3R4R5SiCl，其中R3、R4以及R5各自独立地是C1-C4直链或支链烷基。
9. 如权利要求1所述的方法，其中在金属卤化物催化剂存在下进行偶联步骤(b)。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述催化剂是卤化铜。
11. 如权利要求9所述的方法，其中所述催化剂是CuI。
12. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(I)具有以下结构：
化合物A。 ”
驳回决定认为：
1、权利要求1请求保护一种制备式（1）化合物的方法。对比文件1（CN101137622A，公开日为2008年03月05日）是最接近的现有技术，其中公开了一种取代γ-内酰胺化合物28的制备方法（参见说明书47-55页，说明书附图5）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：反应路线和原料不同。此外，式（1）化合物还可以为权利要求1定义的通式化合物。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种采用不同路线合成式(1)化合物的方法。而对比文件2（WO2012031220A2，公开日为2012年03月08日）公开了一种取代γ-内酰胺的制备方法，并具体公开了以下反应步骤（参见附图4.1）：
。
在对比文件2的启示下，本领域技术人员能够想到由化合物(2)成酯后，还原得到化合物(7)，而对比文件1已经公开了将化合物与化合物反应得到化合物24的步骤，此外本领域技术人员能够选择先进行偶联反应还是先进行成酯还原反应，以及在对比文件1的基础上进一步与化合物(8)偶联后脱保护得到结构式(1)化合物。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2得出权利要求1的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2-8和12所限定的附加技术特征或者已经被对比文件1所披露、或者为本领域技术人员在对比文件1的基础上能够想到或通过公知常识获得的。权利要求9-11限定了偶联步骤(b)的催化剂，然而对比文件1已经公开了偶联反应在催化剂Pd2(dba)3存在条件下反应，而芳香卤代烃的氨解反应通常在铜或铜盐或钯等过渡金属络合物催化条件下反应(参见“新编有机合成化学”，黄宪等，化学工业出版社，第580-581页，2003年1月)，因此本领域技术人员能够想到选择CuI作为催化剂。由此可见，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于申请人陈述的意见，驳回决定认为：（1）本申请的化合物合成实际包括两个部分，一部分是氨基与卤素的取代反应，一部分是羟基与卤素的取代基反应，对于氨基与卤素的取代反应，对比文件1已经公开了该步骤，对于羟基和卤素的反应，对比文件1也公开了相应的反应步骤，二者仅步骤有所不同，根据产物，结合现有技术，通过逆合成分析，本领域技术人员能够确定得到权利要求1的合成路线以及其相应的起始原料此外本领域技术人员从对比文件2可以明确获得通过对内酰胺环上的羧基成酯后再还原制备得到羟基化合物的启示，并采用常见的羧酸和醇成酯的反应过程。
申请人“阿勒根公司”（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年02月26日向专利局复审和无效审理部提出了复审请求，其中未提交修改文件，仅在复审请求书中陈述了本申请具备创造性的理由：①对比文件1中没有任何信息会促使本领域技术人员改变起始材料；②对比文件2涉及不同化合物的制备，其并没有提及本发明要解决的技术问题；③复审请求人提交实验证据（请参见附件：实验证据）证明本发明实现了预料不到的技术效果；④本领域技术人员看到对比文件1的化合物28时，会看到许多可能的键断裂，因而会想到许多可能的逆合成路径。本领域技术人员在面对作为逆合成分析的一部分的许多可能的键断裂时难以1) 特定地选择出复审请求人公开的路径，并且2) 能够提前知晓该路径将以更大规模工作。
经形式审查合格后，专利复审委员会于2018年03月29日依法受理了该请求，并将本申请转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
在前置审查意见书中，国家知识产权局原审查部门坚持认为目前权利要求经意见陈述后仍存在驳回决定中指出的问题，其具体理由与驳回决定中相同。
随后，专利局复审和无效审理部组成合议组，对本复审请求案进行了审理。
合议组于2018年09月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：
1、权利要求1要求保护一种用于制备具有通式结构(1)的化合物的方法。对比文件1公开了一种可以治疗炎性肠病的化合物的用途，所述化合物具有结构，并具体公开了化合物，其中X1和X2独立地为CH、O或S，R7为包括3至7个碳原子的直链烷基（参见权利要求1-10），此外对比文件1还公开了化合物28的制备方法，其反应流程如下：
（参见说明书第47-55页，说明书附图5)。
与对比文件1公开的技术方案相比，权利要求1的区别在于：①起始原料不同；②权利要求1的式（8）结构化合物为溴代化合物，而对比文件1中与化合物25反应的噻吩化合物为氯代化合物；③权利要求1中将化合物（9）的OZ基团酸化为羟基，而对比文件1中将相应的化合物26的对应OMPM基团氧化脱保护为羰基。因此基于上述区别技术特征，合议组认定，本申请实际解决的技术问题是：提供一种对γ-内酰胺化合物胺的邻位侧基活泼氢保护方法不同的制备侧链带有羟基的γ-内酰胺化合物的方法。
然而，对于上述区别①：对比文件2公开了一种取代γ-内酰胺的制备方法，并具体公开了以下反应步骤（参见说明书附图4.1）：
。可见对比文件2给出了对于γ-内酰胺化合物邻位侧基的羧基可以通过酯化反应生成酯后得到保护的合成路线。
对于上述区别②：对比文件1中已经公开了使化合物25中的羟基氢与噻吩化合物的氯取代基共同脱去形成醚的反应过程，而溴和氯均为常用的脱除基团，因此本领域技术人员能够想到可以将对比文件1中噻吩化合物的氯取代基变为溴，所述脱除反应也能进行。
对于上述区别③：对比文件1还公开了以下制备方法：
（参见说明书附图3），即对比文件1中已经给出了可以通过使-OZ（其中Z是离去基团）中的离去基团离去来制备相应羟基化合物的技术启示。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以获得权利要求1的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2-8所限定的附加技术特征或者已经被对比文件1或2所披露、或者为本领域的常规技术手段，因此本领域技术人员能够在对比文件1和2公开内容的基础上结合本领域的普通技术知识获得权利要求2-8请求保护的技术方案。因此基于上述相同理由，权利要求2-8也不具备创造性。
3、权利要求9-11限定了偶联步骤(b)的催化剂。芳香卤代烃的氨解反应通常在铜或铜盐或钯等过渡金属络合物催化条件下反应（参见“新编有机合成化学”，黄宪等，化学工业出版社，第580-581页，2003年1月），因此本领域技术人员能够想到在偶联反应过程中选择合适的铜盐例如CuI作为催化剂。因此从属权利要求9-11所请求保护的技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4、从属权利要求12进一步将权利要求1中的化合物（1）限定为具有特定异构构型的化合物。然而对于化合物的异构特性，本领域技术人员可以通过已知的异构体分离和合成技术获得相应的异构体化合物。因此权利要求12 请求保护的技术方案不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对于复审请求人的意见陈述，复审通知书指出：（1）虽然对比文件1中没有公开由本申请化合物（2）作为起始原料进行合成反应的技术内容，但当需要设计其他合成γ内酰胺化合物的方法时，本领域技术人员有动机在现有技术中寻找其它结构相近的化合物的合成方法。（2）本申请说明书中仅记载本申请提供了用于制备多种明确限定的取代的γ内酰胺的方法，并具体公开了部分γ内酰胺化合物，但并未记载反应的收率或产品的纯度或其他技术效果（参见说明书第1页第12-18行）。如果仅为了获得一种不同的化合物制备方法，本领域技术人员能够想到可以将对比文件1与现有技术中其他有关的化学反应方法，例如对比文件2中公开的方法进行结合。（3）合议组考虑了复审请求人补交的实验证据，但该证据不能够用于证明本申请请求保护的技术方案相对于对比文件1和2取得了预料不到的技术效果。（4）虽然本领域技术人员看到对比文件1的化合物28时，会看到许多可能的键断裂，因而会想到许多可能的逆合成路径，但本领技术人员能够想到只要其能够合成γ内酰胺化合物，即可利用其合成γ内酰胺化合物。由于本申请并未记载所述反应路线取得了何种技术效果，因此本领域技术人员也可认为其仅在众多可能的合成γ内酰胺化合物的路线中选择了一种。
复审请求人于2018年12月03日提交了意见陈述书并提交了修改的权利要求1-11，其中将权利要求8的技术特征加入权利要求1中并删除了权利要求8，此外将权利要求重新编号。其提交的权利要求书如下：
“1. 一种用于制备具有通式结构(1)的化合物的方法
其中：
R1是H、C1-C6烷基或羟乙基；
R2是C1-C10烷基；
Ar是C5-C10亚芳基或杂亚芳基；以及
m和n各自独立地是1-6；
所述方法包括：
a)使化合物(2)
其中p是0至5；
与具有结构R1-OH且其中R1不是H的醇在合适的酯化条件下反应以提供化合物(3)
(b)使化合物(3)与化合物(5)
其中Z是保护基，
在合适的条件下偶联以提供化合物(6)
(c)使化合物(6)经受充分的还原条件以提供化合物(7)
(d)使化合物(7)与化合物(8)
在合适的条件下偶联以提供化合物(9)
以及
(e)使化合物(9)经受酸化条件，
从而提供通式结构(1)的化合物，
其中所述保护基是R3R4R5SiCl，其中R3、R4以及R5各自独立地是C1-C4直链或支链烷基。
2. 如权利要求1所述的方法，其中Ar是亚苯基或亚萘基。
3. 如权利要求1所述的方法，其中Ar是亚苯基。
4. 如权利要求1所述的方法，其中R1是C3烷基。
5. 如权利要求1所述的方法，其中R1是异丙基。
6. 如权利要求1所述的方法，其中R2是直链C5烷基。
7. 如权利要求1所述的方法，其中m和n是1。
8. 如权利要求1所述的方法，其中在金属卤化物催化剂存在下进行偶联步骤(b)。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述催化剂是卤化铜。
10. 如权利要求8所述的方法，其中所述催化剂是CuI。
11. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(I)具有以下结构：
”
在意见陈述中，复审请求人认为：①对比文件1的反应环境与本发明不同，对比文件1的原料1上的OH基需要保护不意味着本申请权利要求1的化合物（2）上的COOH基也需要保护。②对比文件2实际并不意在通过将COOH转化为酯基而保护COOH；相反，对比文件2的上述反应方案的目的是使NH基团甲基化；酯基COOCH3只是在这个过程中偶然附带形成的，因此对比文件2既没有教导COOH应当被保护，也没有教导保护方法。③本申请由化合物（9）制备化合物（1）是在酸化条件下进行的，而对比文件1中由化合物26制备化合物28的反应是在氧化条件下进行的。对比文件1在形成产物28的同时，不得不产生副产物27（其产率高达7%，参见对比文件1的实施例10的步骤4），相反在本申请权利要求1中，通过简单的氧化反应，化合物（1）只能是由化合物（9）形成的唯一产物，因此更适合工业生产。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1．关于审查文本
复审请求人于2018年12月03日在答复复审通知书时，提交了权利要求书替换页（共11项权利要求）。其修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审请求审查决定所针对的文本为：2018年12月03日提交的权利要求第1-11项，2015年02月25日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书摘要；2017年07月13日提交的说明书第1-17页（即第[0001]-[0108]段）（下称复审决定文本）。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
2.1、就本申请而言，权利要求1要求保护“一种用于制备具有通式结构(1)的化合物的方法”（具体参见案由部分）。
对比文件1公开了一种可以治疗炎性肠病的化合物所述化合物具有结构，其中Y可为有机酸官能团或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；A可为-(CH2)m-Ar-(CH2)O-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可以被O或S取代，B可以为芳基或杂芳基，其中所述化合物可为，其中X1和X2独立地为CH、O或S，R7为包括3至7个碳原子的直链烷基（参见权利要求1-10），此外对比文件1还公开了所述取代γ-内酰胺的制备方法，并具体公开了化合物28的制备方法，其反应流程如下：
，以上从化合物1制备化合物26的反应过程相当于权利要求1中由化合物（3）制备化合物（9）的反应过程（参见说明书第47-55页，说明书附图5)。
与对比文件1公开的技术方案相比，权利要求1的区别在于：①起始原料不同，权利要求1是以γ-内酰胺的羧酸衍生物为起始原料经酯化后与卤代芳烃反应制备芳胺，而对比文件1是以羟基保护的γ-内酰胺的醇衍生物为起始原料与卤代芳烃反应制备芳胺；②由于反应原料不同继而导致后续反应中，本申请化合物（3）和（6）各自带有被R1保护的羧基，而对比文件1化合物1和24各自带有被TBS保护的OH基；本申请由化合物（6）制备化合物（7）的反应是在还原条件下进行的，而对比文件1由化合物24制备化合物25的反应并非还原条件；③权利要求1的式（8）结构化合物为溴代化合物，而对比文件1中与化合物25反应的噻吩化合物为氯代化合物；④权利要求1中将化合物（9）的OZ基团酸化为羟基，而对比文件1中将相应的化合物26的对应OMPM基团氧化脱保护为羰基；⑤权利要求1中限定所述保护基为硅烷类保护基，而对比文件1中采用的均为MPM保护基。
根据本申请说明书的记载，本申请提供了用于制备多种明确限定的取代的γ内酰胺的方法，所述γ内酰胺化合物可以治疗眼部疾病和肠易激病（参见说明书第1页第12-18行），并在实施例部分具体公开了部分γ内酰胺化合物的制备方法。然而本申请说明书并未记载权利要求1所请求保护的制备方法在例如收率、产品纯度等方面取得了何种技术效果。
因此基于上述区别技术特征，合议组认定，本申请实际解决的技术问题是：提供一种对γ-内酰胺化合物胺的邻位侧基活泼氢保护方法不同的制备侧链带有羟基的γ-内酰胺化合物的方法。
对于上述区别①：由于目标化合物中含有-O-健，这通常需要含-OH基团与其他反应原料进行反应获得。对比文件1中直接采用带有-OH基团的原料进行反应，而本申请采用将带有-COOH基团原料中的-COO基团还原而获得-OH。然而，对比文件2公开了一种取代γ-内酰胺的制备方法，并具体公开了以下反应步骤（参见说明书附图4.1）：。因此，对比文件2已经给出了γ-内酰胺化合物邻位侧基羧基可以经酯化后再还原为-OH的技术启示。在对比文件2的技术启示下，本领域技术人员能够想到可以以γ-内酰胺的羧酸衍生物为起始原料经酯化后与卤代芳烃反应制备芳胺。
对于上述区别②：本申请从化合物（2）到化合物（3），反应目的是将γ-内酰胺邻位侧基上的活泼氢替换为R1基团，以避免活泼氢与化合物（5）发生反应。对比文件1中虽然没有公开上述酯的形式，但其采用的原料化合物1中γ-内酰胺的侧基为-CH2-OTBS，即对比文件1实际已经给出了需要对γ-内酰胺邻位侧基上的活泼氢进行替换，以避免在进行卤代芳烃与胺催化反应制备相应的芳香胺过程中在-OH氢处发生副反应的技术启示。此外由于羟基和氨基均具有反应活性较高的氢，本领域技术人员能够想到在反应过程中需要对不期望发生反应的氢进行替换以提高反应的选择性。
对于替换-OH中氢原子的方法，参见上面对区别技术特征①的评述可知，对比文件2已经给出了γ-内酰胺化合物邻位侧基羧基上的氢可以通过酯化反应被替代的反应方式。在对比文件2的技术启示下结合对比文件1，本领域技术人员能够想到可以先由邻位侧基带有羧基的γ-内酰胺形成邻位侧基带有酯基的γ内酰胺，来避免所述羟基活泼氢在后续反应中发生不必要的副反应。对于由羧基形成酯基的方法，本领域技术人员能够想到可以采用本领域已知的任何成酯方法进行尝试，例如可以采用与相应的醇进行酯化的反应，从而获得权利要求1中以γ-内酰胺的羧酸衍生物为起始原料经酯化后与卤代芳烃反应制备芳胺的步骤。
另外，对于反应的条件，对比文件2中明确公开了应在还原条件下进行，即对比文件2已经对在还原条件下将酯基转化为亚烷基羟基给出了技术启示。
对于上述区别③：对比文件1中已经公开了使化合物25中的羟基氢与噻吩化合物的氯取代基共同脱去形成醚的反应过程，由于溴和氯均为卤素基团，均为化合物反应中常用的脱除基团，因此在对比文件1的基础上，本领域技术人员能够想到可以将对比文件1中噻吩化合物的氯取代基变为溴，所述脱除反应也能进行。
对于上述区别④：虽然对比文件1中将相应的化合物26的对应OMPM基团氧化脱保护为羰基，但对比文件1还公开了含有羟基的化合物：，并具体公开了其制备方法：
（参见说明书附图3），其中对比文件1中公开了对于与化合物26结构相似的化合物14，通过控制反应条件而使PMB基团离去脱保护，生成带有羟基的化合物15；此外通过使TBS基团离去脱保护，可以由化合物12生成具有羟基的化合物13， 可见对比文件1中已经给出了可以通过使-OZ（其中Z是离去基团）中的离去基团离去来制备相应羟基化合物的技术启示。因此本领域技术人员在对比文件1上述技术启示的基础上能够想到可以使离去基团Z离去而制备相应的含羟基化合物（1）。
对于上述区别⑤：本领域技术人员已知的是，保护基的作用是先与被保护基团发生反应，使被保护基团在某些条件下失去反应活性，从而避免发生不期望的副反应等，因此本领技术人员能够根据保护基的作用和被保护基团的性质以及反应流程的反应原理确定适宜的保护基团。而权利要求1中限定的R3R4R5SiCl，其中R3、R4以及R5各自独立地是C1-C4直链或支链烷基是一种可用的已知保护基团，根据对比文件1公开的反应流程，本领域技术人员能够选择适宜的保护基团例如权利要求1中限定的保护基来保护所述羟基避免其发生副反应。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以获得权利要求1的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2 从属权利要求2-7对权利要求1所述的方法进行了进一步的限定。其中：
①从属权利要求2和3对Ar基团进行了进一步的限定，从属权利要求6对R2基团进行了进一步的限定，从属权利要求7对m和n进行了进一步的限定。然而参见意见2.1可知，对比文件1中公开的化合物26以及化合物15均属于Ar为亚苯基的情况，其公开的化合物24-26中与本申请R2基团对应的基团为正戊基，其公开的化合物26对应于所述m和n均为1的情况。可见从属权利要求2、3、6和7的附加技术特征已经被对比文件1所公开。
②从属权利要求4和5对R1基团进行了进一步的限定，然而参见意见2.1可知，对比文件1中公开的化合物26即对应于本申请权利要求化合物（9）和（1）中R1为异丙基的情况，对于本申请化合物（3）和（6）中的R1基团的选择，对比文件2已经公开了可以采用甲基酯还原生成醇的技术内容，由于C3烷基以及其中的异丙基均为常用的成酯烷基基团，其可以在后续的还原反应中脱去形成醇，因此本领域技术人能够想到可以采用C3烷基醇以及其中的异丙基醇与γ-内酰胺的侧基羧基成酯后再经后续反应脱除形成醇。因此权利要求4和5中的附加技术特征或已经被对比文件1公开，或本领域技术人员可以在对比文件2的基础上获得。
综上所述，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求2-7所请求保护的技术方案对本领域技术人员来说也是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.3 权利要求8-10限定了偶联步骤(b)的催化剂。对比文件1已经公开了偶联反应在催化剂存在条件下进行，即从属权利要求8的附加技术特征已经被对比文件1所公开。而芳香卤代烃的氨解反应通常在铜或铜盐或钯等过渡金属络合物催化条件下反应（参见“新编有机合成化学”，黄宪，等，化学工业出版社，第580-581页，2003年1月），因此本领域技术人员能够想到在偶联反应过程中选择合适的铜盐作为催化剂，此外卤代铜，特别是CuI为常见的可用铜盐催化剂。因此在上述公开内容的基础上，本领域技术人员能够想到可以采用卤代铜，例如CuI作为催化剂。综上所述，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求8-10所请求保护的技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.4 从属权利要求11进一步将权利要求1中的化合物（1）限定为具有特定异构构型的化合物。虽然对比文件1中并没有公开具有所述异构体结构的化合物，但其已经公开了结构近似的化合物26，其与权利要求11请求保护的化合物A的区别仅在于化合物A的烷基链上是羟基，并且限定了化合物的异构结构；而对比文件1中化合物的烷基链上是-OMPM基团，并且没有限定化合物的异构体结构。然而，参见前述意见2.1的评述可知，对比文件1中公开了通过使PMB基团离去，可以由化合物14生成带有羟基的化合物15；此外通过使TBS基团离去，可以由化合物12生成具有羟基的化合物13。可见对比文件1中已经给出了可以通过使-OZ（其中Z是离去基团）中的离去基团离去来制备相应羟基化合物，例如化合物A的技术启示。
对于化合物的异构特性，本领域技术人员可以通过已知的异构体分离和合成技术获得相应的异构体化合物。此外，从本申请说明书中也不能够看出权利要求11请求保护的化合物相对于现有技术取得了何种显著进步的技术效果。因此，权利要求11 请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3. 对于复审请求人的意见陈述，具有如下审查意见：
①对比文件1的反应环境虽然与本申请的不同，但二者的反应路线中均涉及-NH-基团与Br-化合物的反应，而且本领域技术人员能够预见本申请原料中-OH中的H的存在会导致其与Br-化合物反应而形成副产物。在这样的情况下，在对比文件1给出可以通过-OH中H被TBS替换的化合物进行反应，待-NH-基团与Br-化合物的偶联反应完成后再脱去TBSj基团获得含-OH化合物的技术启示下，本领域技术人员能够想到本申请也可以先用其他基团替代-OH中的H，此后待偶联反应完成后再将其恢复为-OH,以避免-OH的H与Br-化合物反应而形成副产物。
②虽然通过将COOH转化为酯基而保护COOH并不一定是对比文件2的最终或直接目的，但对比文件2中确实公开了将COOH转化为酯基，此后在将酯基还原为羟基的技术方案，而本领域技术人员能够预见通过这样的反应过程可以避免COOH中的H与其他反应物反应，进而还可通过还原获得含-OH化合物，因此本领域技术人员能够想到可以用该过程，利用含-COOH化合物替代对比文件1中的含-OH化合物作为原料，进行合成相应含-O-化合物的反应。
③虽然本申请由化合物（9）制备化合物（1）是在酸化条件下进行的，而对比文件1中由化合物26制备化合物28的反应是在氧化条件下进行的。对比文件1在形成产物28的同时，不得不产生副产物27（其产率高达7%，参见对比文件1的实施例10的步骤4）。但参见意见2.1可知，对比文件1还公开了含有羟基的化合物：，并具体公开了其制备过程为：（参见说明书附图3），其中对比文件1中公开了对于与化合物26结构相似的化合物14，通过控制反应条件而使PMB基团离去脱保护，生成带有羟基的化合物15；此外通过使TBS基团离去脱保护，可以由化合物12生成具有羟基的化合物13， 可见对比文件1中已经给出了可以通过使-OZ（其中Z是离去基团）中的离去基团离去来制备相应羟基化合物的技术启示。因此本领域技术人员在对比文件1上述技术启示的基础上能够想到可以使离去基团Z离去而制备相应的含羟基化合物（1）。而该脱保护过程通常形成唯一的其对应的-OH化合物，本领域技术人员能够预期其更适合工业化生产。
综上所述，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月15日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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