发明创造名称：用于产生诱导多能干细胞或分化细胞的自动化系统
外观设计名称：
决定号：185313
决定日：2019-07-29
委内编号：1F243809
优先权日：
申请（专利）号：201280068799.7
申请日：2012-11-30
复审请求人：纽约干细胞基金会
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王莉
合议组组长：彭郁葱
参审员：张丽颖
国际分类号：C12N5/00，C12N5/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与最接近的现有技术存在区别技术特征，但所述区别技术特征为另一份对比文件中披露的相关技术手段，且该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别技术特征在要求保护的发明中为解决该发明实际所要解决的技术问题所起的作用相同；或者所述区别技术特征为公知常识，是本领域中解决发明所实际解决的技术问题的惯用技术手段，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280068799.7，名称为“用于产生诱导多能干细胞或分化细胞的自动化系统”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为纽约干细胞基金会，申请日为2012年11月30日，最早优先权日为2011年12月01日，公开日为2014年10月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月17日以权利要求1-19的技术方案不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2014年08月01日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-52页（即第1-138段）、说明书附图第1-15页、说明书摘要、摘要附图和2017年06月06日提交的权利要求第1-19项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于产生诱导多能干细胞(iPSC)的自动化系统，其包括：
(i)将细胞铺在平板上的自动化细胞铺板单元；
(ii)自动化诱导单元，其包括具有控制所述铺板单元上的细胞与重编程因子接触和产生iPSC的功能性的控制器软件；
其特征在于所述细胞是体细胞并且所述自动化细胞铺板单元和所述自动化诱导单元包含在包括第一液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜的解冻和感染模块中；和
(iii)自动化分选单元，其包括具有控制从产生的iPSC去除非重编程细胞的功能性的控制器软件；
其特征在于所述自动化分选单元包含在包括整合到第二液体处理机中的磁性分选单元和集落鉴定模块的分选模块中，所述集落鉴定模块包括第三液体处理机和第二自动化显微镜；
其中所述液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜被连接到机器人转运轨道，其被进一步连接到第一温育器；
其中所述第二自动化显微镜被连接到所述第三液体处理机，其被进一步连接到第二温育器；和
其中所述自动化系统包括控制器软件。
2. 根据权利要求1所述的系统，进一步包括：
用于选择、传代和扩充所述iPSC的自动化扩充单元。
3. 根据权利要求1所述的系统，进一步包括：
用于冷冻所述iPSC的冷冻单元。
4. 根据权利要求1所述的系统，进一步包括：
用于检查所述iPSC的融合的融合检查单元。
5. 根据权利要求4所述的系统，其中所述融合检查单元定期地检查所述iPSC的融合。
6. 根据权利要求4所述的系统，其中所述融合检查单元随着时间的推移更频繁地定期地检查所述iPSC的融合。
7. 根据权利要求4所述的系统，其中所述融合检查单元检查所述融合特征是否在70％至100％的范围内。
8. 根据权利要求1所述的系统，其中所述诱导单元使用病毒载体启动重编程。
9. 根据权利要求8所述的系统，其中所述诱导单元使用逆转录病毒或仙台病毒启动重编程。
10. 根据权利要求1所述的系统，其中所述诱导单元使用小分子、肽、蛋白质或核酸启动重编程。
11. 根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于对所述细胞进行电穿孔的电穿孔单元。
12. 根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于获取所述铺板单元使用的细胞的细胞存库单元。
13. 根据权利要求12所述的系统，其中所述存库单元包括：
用于将活检组织铺在平板上的活检组织铺板单元；
用于使细胞生长的生长晕和传代单元；以及
用于测试支原体的存在的支原体测试单元。
14. 根据权利要求13所述的系统，其中所述支原体测试单元包括辉光发光测试装置。
15. 根据权利要求13所述的系统，进一步包括：
用于分配所扩充的细胞的分配单元；以及
用于储藏所述细胞的储藏和取回系统。
16. 根据权利要求15所述的系统，其中所述储藏和取回系统冷冻所述细胞。
17. 根据权利要求2所述的系统，其中所述扩充单元自动地扩充并挑选较高质量的克隆。
18. 根据权利要求1所述的系统，其中所述体细胞是成纤维细胞。
19. 根据权利要求17所述的系统，其中将较高质量的克隆整合到较整合之前少的平板中。”
驳回决定指出：权利要求1与对比文件1（US20110286978A1，公开日为2011年11月24日）的区别在于：自动化系统中各单元均采用自动化的单元（即自动化细胞铺板单元、自动化诱导单元和自动化分选单元），并限定了细胞铺板单元和诱导单元包含在解冻和感染模块中，分选单元包含在分选模块中，各模块中的自动化仪器和连接，以及自动化诱导和分选单元由控制器软件控制、自动化系统包括控制器软件等特征。然而，（1）对比文件1明确记载了通过机器人技术自动化以降低成本并提高质量控制和可再现性，细胞重编程可采用自动化系统，如机器人平台，该平台可以培养细胞（即自动化细胞铺板单元）、导入缓冲液和其它试剂、解冻、引入提取物、重编程细胞（即自动化诱导单元），上述机器人平台相当于解冻和感染模块，包含了细胞培养和细胞重编程单元（即自动化细胞铺板单元和自动化诱导单元包含在解冻和感染模块中），且其中的导入缓冲液和其它试剂、解冻、引入提取物等均是由机器人实现的（即自动化的液体处理机）。对比文件2（US 20090029462A1，公开日为2009年01月29日）也公开了用于培养、扩充、维持ES或iPSCs的自动化系统，自动化系统含有细胞培养池（即细胞铺板单元）、自动化液体处理机器人、引入试剂到铺板的单元、自动传代单元、自动化扩增、收集单元、温育器、显微镜或流式细胞仪、离心操作单元，以及控制程序（即控制器软件）。本领域技术人员可以预期这些自动化单元应用于对比文件1的技术方案中。由于细胞培养和传代需要对培养瓶/板的盖子进行开启和封闭操作，本领域技术人员可以预期整合自动化启盖器。（2）对于分选单元，对比文件1公开了分选单元比如流式细胞仪（flow cytometry）或其它基于亲和性的细胞分离技术（即自动化分选单元），比如磁珠。本领域技术人员知道，流式细胞仪即细胞自动化分析和分选装置，其基本结构包括流动室及液流驱动系统，激光形成系统，光学系统，信号检测、分析系统，细胞分选纯化系统等。对比文件3（US20100216181A1，公开日为2010年08月26日）公开了由人多能干细胞分化获得祖细胞的方法，其中涉及到自动化系统，包括自动磁性细胞分选仪AutoMACSTM（Miltenyi Biotec，CA,USA），本领域技术人员知道该仪器具有自动化的液体处理机、机器人针臂（启盖和移液）、自动化磁性分选单元、传感器、控温器（即温育器）、控制程序等基本特征。对比文件3还公开了集落鉴定模块，包括光学显微镜鉴定，以及Tecan（CA,USA）自动化机器人，包括液体处理机、针臂开盖器。本领域技术人员可以预期上述自动化单元均可用于对比文件1的分选单元中。本领域技术人员容易将上述自动化单元或模块按照细胞培养、诱导、分选的操作顺序通过合适的轨道或管道连接。对比文件1公开了图形分析软件来进行数据处理和分析，对比文件2公开了操作程序能将硬件元件有效集成操作，比如OVERLORD集成软件程序（即控制器软件），因此自动化诱导和分选单元由控制器软件控制、在自动化系统中以控制器软件对各硬件进行集成操作是容易想到的。权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-19的附加技术特征或是被对比文件1或2公开，或是在对比文件1和2的基础上本领域技术人员容易想到的，或是本领域的常规实验手段，因此权利要求2-19也不具备创造性。
申请人纽约干细胞基金会（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页19项）。相对于驳回针对的权利要求书，其修改如下：将原权利要求1的自动化分选单元进一步限定“并且通过鉴定iPS特异性标记来选择性地分选、分离和扩充由所述自动化诱导单元产生的iPSC，其特征在于所述自动化分选单元包括控制平行分选和自动化平行扩充分离的iPSC的功能，从而每个分离的iPSC扩充成为多个平行的细胞系”。
复审请求时修改的权利要求1如下：
“1. 一种用于产生诱导多能干细胞(iPSC)的自动化系统，其包括：
(i)将细胞铺在平板上的自动化细胞铺板单元；
(ii)自动化诱导单元，其包括具有控制所述铺板单元上的细胞与重编程因子接触和产生iPSC的功能性的控制器软件；其特征在于所述细胞是体细胞并且所述自动化细胞铺板单元和所述自动化诱导单元包含在包括第一液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜的解冻和感染模块中；和
(iii)自动化分选单元，其包括具有控制从产生的iPSC去除非重编程细胞的功能性的控制器软件并且通过鉴定iPS特异性标记来选择性地分选、分离和扩充由所述自动化诱导单元产生的iPSC，其特征在于所述自动化分选单元包括控制平行分选和自动化平行扩充分离的iPSC的功能，从而每个分离的iPSC扩充成为多个平行的细胞系；和其特征在于所述自动化分选单元包含在包括整合到第二液体处理机中的磁性分选单元和集落鉴定模块的分选模块中，所述集落鉴定模块包括第三液体处理机和第二自动化显微镜；
其中所述液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜被连接到机器人转运轨道，其被进一步连接到第一温育器；
其中所述第二自动化显微镜被连接到所述第三液体处理机，其被进一步连接到第二温育器；和
其中所述自动化系统包括控制器软件。”
复审请求人认为：权利要求1包括了用于产生iPSC的完全自动化系统，其中每个步骤由控制器软件控制以实现过程的自主性。部件的组合比单个系统部件具有出乎意料的优势，增加了工作效率，减少了工作时间，增加效率并大大减少了对人力的需要，产生高质量和一致性的iPSC细胞系，实现了自动的、高通量生产iPSC。证据1（Paull, D.等，Automated, high-throughput derivation, characterization and differentiation of induced pluripotent stem cells，NATURE METHODS，2015年09月，第12卷，第9期，第1-8页）证明了这些优势，因而本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别主要在于：权利要求1是自动化系统，其中各单元均采用自动化的单元（即自动化细胞铺板单元、自动化诱导单元和自动化分选单元），并限定了细胞铺板单元和诱导单元包含在解冻和感染模块中，分选单元包含在分选模块中，各模块中的自动化仪器和连接，以及控制器软件、平行分选和自动化平行扩充分离的单元等特征。然而，对比文件1给出了诱导iPSC使用自动化操作的启示，而这些自动化操作系统均是现有技术已知的或是本领域技术人员根据需要能够想到使用的，如培养、扩充、维持ES或iPSC的自动化单元。对比文件2也公开了用于培养、扩充、维持ES或iPSC的自动化系统，自动化系统含有细胞培养板（即细胞铺板单元）、自动化液体处理机器人、引入试剂到铺板的单元、自动传代单元、自动化扩增、收集单元、温育器、显微镜或流式细胞仪、离心操作单元，以及控制程序（即控制器软件），并且对比文件2还公开了自动化系统极大地减少了对人工的需求，从而降低了培养细胞的成本；这种自动化装置和系统不太容易受到污染，并且对于最终可用作治疗剂的干细胞产品是优选的，因此，可以实现ESC治疗剂的快速商业开发，可见，该技术手段在对比文件2中所起的作用与该区别技术特征在权利要求1中所起的作用相同，本领域技术人员可以想到使用这些已知的自动化单元并将其用于对比文件1的技术方案中。由于细胞培养和传代需要对培养瓶/板的盖子进行开启和封闭操作，本领域技术人员可以预期整合自动化启盖器。就分选单元而言，对比文件1公开了流式细胞仪（flow cytometry）或其它基于亲和性的细胞分离技术（即自动化分选单元），比如磁珠，而流式细胞仪即细胞自动化分析和分选装置，其基本结构包括流动室及液流驱动系统，激光形成系统，光学系统，信号检测、分析系统，细胞分选纯化系统等。对比文件3公开了由人多能干细胞分化获得祖细胞的方法，其中涉及到自动化系统，包括自动磁性细胞分选仪AutoMACSTM（Miltenyi Biotec，CA,USA）（参见对比文件3第0115-0118段），而该仪器具有自动化的液体处理机、机器人针臂（启盖和移液）、自动化磁性分选单元、传感器、控温器（即温育器）、控制程序等基本特征。对比文件3还公开了集落鉴定模块，包括光学显微镜鉴定（参见对比文件3第0123段），以及Tecan（CA,USA）自动化机器人，包括液体处理机、针臂开盖器（参见对比文件3第0139-0140段），这些自动化单元在对比文件3中所起的作用与其在权利要求1中所起的作用相同，因而本领域技术人员可以预期上述自动化单元均可用于对比文件1的分选单元中。对比文件2还公开了细胞自动化传代、培养、收集的扩充单元。因此在分选单元中增加自动化分离和扩增单元是容易想到的，且对于“平行”操作的特征，对比文件2也公开了平行培养细胞系统CELLCUBETM，并且通常而言，重编程诱导获得的iPSC经分选后会得到多个细胞株，进行平行操作是容易想到的，比如AutoMACSTM（Miltenyi Biotec）和Miltenyi MultiMACS均是现有技术中已知的多样品平行分选仪器，Tecan（CA,USA）可以自动平行扩充多个细胞系。对比文件1公开了图形分析软件来进行数据处理和分析，对比文件2公开了操作程序能将硬件元件有效集成操作，比如OVERLORD集成软件程序（即控制器软件），因此自动化诱导和分选单元由控制器软件控制、在自动化系统中以控制器软件对各硬件进行集成操作，并将上述自动化单元或模块按照细胞培养、诱导、分选的操作顺序通过合适的轨道或管道连接，并将控制程序作为控制器软件也是本领域技术人员容易想到的和做到的。综上，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-19的附加技术特征或是被对比文件1或2公开，或是在对比文件1和2的基础上本领域技术人员容易想到的，或是本领域的常规实验手段，因此权利要求2-19也不具备创造性。
复审请求人于2019年04月11日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页17项）。相对于提复审请求时修改的权利要求书，其修改如下：将权利要求12、13的附加技术特征并入权利要求1中，删除权利要求12、13，并调整权利要求编号和引用关系。修改后的权利要求1如下：
“1. 一种用于产生诱导多能干细胞(iPSC)的自动化系统，其包括：
(i)将细胞铺在平板上的自动化细胞铺板单元；
(ii)自动化诱导单元，其包括具有控制所述铺板单元上的细胞与重编程因子接触和产生iPSC的功能性的控制器软件；其特征在于所述细胞是体细胞并且所述自动化细胞铺板单元和所述自动化诱导单元包含在包括第一液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜的解冻和感染模块中；和
(iii)自动化分选单元，其包括具有控制从产生的iPSC去除非重编程细胞的功能性的控制器软件并且通过鉴定iPS特异性标记来选择性地分选、分离和扩充由所述自动化诱导单元产生的iPSC，其特征在于所述自动化分选单元包括控制平行分选和自动化平行扩充分离的iPSC的功能，从而每个分离的iPSC扩充成为多个平行的细胞系；和其特征在于所述自动化分选单元包含在包括整合到第二液体处理机中的磁性分选单元和集落鉴定模块的分选模块中，所述集落鉴定模块包括第三液体处理机和第二自动化显微镜；
(iv)自动化细胞存库单元，用于由所述铺板单元自动化获取细胞，其中所述存库单元包括：
用于将活检组织铺在平板上的自动化活检组织铺板单元；
用于使细胞生长的自动化生长晕和传代单元；以及
用于测试支原体的存在的自动化支原体测试单元；
其中所述液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜被连接到机器人转运轨道，其被进一步连接到第一温育器；
其中所述第二自动化显微镜被连接到所述第三液体处理机，其被进一步连接到第二温育器；和
其中所述自动化系统包括控制器软件。”
复审请求人认为：部件的组合产生了与单个系统部件相比具有出乎意料的优势的系统。主要优势是该组合使得利用体细胞作为起点的整个iPSC产生过程自动化，从而增加加工效率并减少总的加工时间。本申请要求保护的发明提供产生iPSC的完全自动化系统。该系统部件的集成的功能性提供了出乎意料的优势：进行多个iPSC系的自动化的平行产生和培养，其增加了效率并大大减少了对人力的需要。进一步，自动化方法能够产生高质量和一致性的iPSC细胞系，同时与先前的方法相比减少试剂成本并增加生产率。对比文件没有明确陈述支原体测试单元是自动化的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月11日提交了权利要求书全文替换页（共3页17项）。经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定所依据的审查文本为：2014年08月01日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-52页、说明书附图第1-15页、说明书摘要、摘要附图和2019年04月11日提交的权利要求第1-17项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明与最接近的现有技术存在区别技术特征，但所述区别技术特征为另一份对比文件中披露的相关技术手段，且该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别技术特征在要求保护的发明中为解决该发明实际所要解决的技术问题所起的作用相同；或者所述区别技术特征为公知常识，是本领域中解决发明所实际解决的技术问题的惯用技术手段，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点。
本案中，权利要求1要求保护“一种用于产生诱导多能干细胞(iPSC)的自动化系统，其包括：
(i)将细胞铺在平板上的自动化细胞铺板单元；
(ii)自动化诱导单元，其包括具有控制所述铺板单元上的细胞与重编程因子接触和产生iPSC的功能性的控制器软件；其特征在于所述细胞是体细胞并且所述自动化细胞铺板单元和所述自动化诱导单元包含在包括第一液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜的解冻和感染模块中；和
(iii)自动化分选单元，其包括具有控制从产生的iPSC去除非重编程细胞的功能性的控制器软件并且通过鉴定iPS特异性标记来选择性地分选、分离和扩充由所述自动化诱导单元产生的iPSC，其特征在于所述自动化分选单元包括控制平行分选和自动化平行扩充分离的iPSC的功能，从而每个分离的iPSC扩充成为多个平行的细胞系；和其特征在于所述自动化分选单元包含在包括整合到第二液体处理机中的磁性分选单元和集落鉴定模块的分选模块中，所述集落鉴定模块包括第三液体处理机和第二自动化显微镜；
(iv)自动化细胞存库单元，用于由所述铺板单元自动化获取细胞，其中所述存库单元包括：
用于将活检组织铺在平板上的自动化活检组织铺板单元；
用于使细胞生长的自动化生长晕和传代单元；以及
用于测试支原体的存在的自动化支原体测试单元；
其中所述液体处理机、自动化启盖器、第一自动化离心机和第一自动化显微镜被连接到机器人转运轨道，其被进一步连接到第一温育器；
其中所述第二自动化显微镜被连接到所述第三液体处理机，其被进一步连接到第二温育器；和
其中所述自动化系统包括控制器软件。”
对比文件1公开了产生iPSC的方法，包括将人新生儿真皮成纤维细胞接种于24孔板中（相当于细胞铺在平板上的细胞铺板单元），将重编程因子加入到细胞培养基中从而产生iPSCs（相当于铺板单元上的细胞与重编程因子接触和产生iPSC的诱导单元），培养细胞传代，在加入重编程蛋白几天后转到hESC培养基上，并对细胞系进行测试以确认其表现出预期的iPS细胞性质，并且进行测试确认没有基因组重排、其它非所需基因组序列变化和病原体或微生物序列（包括腺病毒和慢病毒序列和支原体进行检测）（参见对比文件1第0514-0528段），由此可见，对比文件1实际隐含公开了根据iPS细胞特性选择iPS细胞，从iPSC去除非重编程细胞的分选单元以及用于检测支原体的细胞库存单元，从而确认其供治疗使用。可见，权利要求1与对比文件1的区别主要在于：权利要求1是自动化系统，其中各单元均采用自动化的单元（即自动化细胞铺板单元、自动化诱导单元、自动化分选单元和自动化细胞库存单元），并限定了细胞铺板单元和诱导单元包含在解冻和感染模块中，分选单元包含在分选模块中，各模块中的自动化仪器和连接，以及控制器软件、平行分选和自动化平行扩充分离的单元以及细胞库存单元包括铺板，细胞生长、传代和自动化支原体检测单元等特征。基于上述区别技术特征可以确定，权利要求1实际解决的技术问题是：如何实现诱导iPSC的自动化操作。
然而，对比文件1还明确公开了本方法中的许多步骤极耗费时间并且需要熟练的技术人员以高质量完成所述步骤，为降低成本并提高质量和可再现性，可通过使用机器人自动化以上所述许多步骤，例如，在步骤2中机器人平台可培养细胞（即自动化细胞铺板单元），引入缓冲液和其它试剂，解冻并引入提取物和重建细胞（即自动化诱导单元）（具体参见对比文件1第0238、0302段），由此可见，对比文件1给出了诱导iPSC使用自动化操作的启示，而这些自动化操作系统均是现有技术已知的或是本领域技术人员根据需要能够想到使用的，如培养、扩充、维持ES或iPSC的自动化单元。对比文件2也公开了用于培养、扩充、维持ES或iPSC的自动化系统，自动化系统含有细胞培养板（即细胞铺板单元）、自动化液体处理机器人、引入试剂到铺板的单元、自动传代单元、自动化扩增、收集单元、温育器、显微镜或流式细胞仪、离心操作单元，以及控制程序（即控制器软件）（参见对比文件2第0012、0015、0019-0021、0059、0063-0077段，图1-3），并且对比文件2还公开了自动化系统极大地减少了对人工的需求，从而降低了培养细胞的成本；这种自动化装置和系统不太容易受到污染，并且对于最终可用作治疗剂的干细胞产品是优选的，因此，可以实现ESC治疗剂的快速商业开发（参见对比文件2第0037段），可见，该技术手段在对比文件2中所起的作用与该区别技术特征在权利要求1中所起的作用相同，本领域技术人员可以想到使用这些已知的自动化单元并将其用于对比文件1的技术方案中。由于细胞培养和传代需要对培养瓶/板的盖子进行开启和封闭操作，本领域技术人员可以预期整合自动化启盖器。就分选单元而言，对比文件1公开了流式细胞仪（flow cytometry）或其它基于亲和性的细胞分离技术（即自动化分选单元），比如磁珠（参见对比文件1第0644段），而流式细胞仪即细胞自动化分析和分选装置，其基本结构包括流动室及液流驱动系统，激光形成系统，光学系统，信号检测、分析系统，细胞分选纯化系统等。对比文件3公开了由人多能干细胞分化获得祖细胞的方法，其中涉及到自动化系统，包括自动磁性细胞分选仪AutoMACSTM（Miltenyi Biotec，CA,USA）（参见对比文件3第0115-0118段），而该仪器具有自动化的液体处理机、机器人针臂（启盖和移液）、自动化磁性分选单元、传感器、控温器（即温育器）、控制程序等基本特征。对比文件3还公开了集落鉴定模块，包括光学显微镜鉴定（参见对比文件3第0123段），以及Tecan（CA,USA）自动化机器人，包括液体处理机、针臂开盖器（参见对比文件3第0139-0140段），这些自动化单元在对比文件3中所起的作用与其在权利要求1中所起的作用相同，因而本领域技术人员可以预期上述自动化单元均可用于对比文件1的分选单元中。对比文件2还公开了细胞自动化传代、培养、收集的扩充单元。因此在分选单元中增加自动化分离和扩增单元是容易想到的，且对于“平行”操作的特征，对比文件2也公开了平行培养细胞系统CELLCUBETM（参见对比文件2第0060段），并且通常而言，重编程诱导获得的iPSC经分选后会得到多个细胞株，进行平行操作是容易想到的，比如AutoMACSTM（Miltenyi Biotec）和Miltenyi MultiMACS均是现有技术中已知的多样品平行分选仪器，Tecan（CA,USA）可以自动平行扩充多个细胞系。就自动化细胞存库单元而言，对比文件1公开了细胞存库单元（参见第0083段），将NHDF（即活检组织）置于平板上，培养细胞生长，传代，并检测支原体感染（参见对比文件1第0515-0520、0103段），可使用荧光检测细胞特性（即辉光发光测试装置，参见第0503段）。因而本领域技术人员可以预期设置将活检组织铺在平板上的自动化活检组织铺板单元；用于使细胞生长的自动化生长晕和传代单元；以及用于测试支原体的存在的自动化支原体测试单元的自动化细胞库存单元。对比文件1公开了图形分析软件来进行数据处理和分析，对比文件2公开了操作程序能将硬件元件有效集成操作，比如OVERLORD集成软件程序（即控制器软件）（参见对比文件2第0068段），因此自动化诱导和分选单元由控制器软件控制、在自动化系统中以控制器软件对各硬件进行集成操作，将上述自动化单元或模块按照细胞培养、诱导、分选的操作顺序通过合适的轨道或管道连接，并将控制程序作为控制器软件也是本领域技术人员容易想到的和做到的。
综上，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2、3对权利要求1进一步限定了包括用于选择、传代和扩充扩充单元。然而，对比文件1公开了iPSC长期生长培养扩充60-70倍并挑选鉴定其特性（参见对比文件1第0520、0522段），对比文件2也公开了细胞自动化传代、培养、收集的扩充单元（参见对比文件2第0059、0063-0077段）。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3对权利要求1作了进一步的限定，然而，对比文件1公开了可冷冻保存各步骤的分化体细胞或重编程细胞（即冷冻单元；参见对比文件1第0040段），因而，本领域技术人员容易想到所述系统包括用于冷冻所述iPSC的冷冻单元，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4-7分别对该系统进一步的限定，然而，对比文件1公开了定期检测细胞形态学和生长状态（即融合检查单元）， 以确定是否获得了iPSCS（参见对比文件1第0516-0517段），细胞的理想融合度在50-70%范围（参见对比文件1第0492段）。而细胞培养是常规技术，本领域技术人员容易设计融合检查的间隔和频度。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8-10分别对该系统所述诱导单元使用的启动重编程作了进一步的限定，然而，对比文件1公开了通过逆转录病毒、小分子、多肽等启动重编程（参见对比文件1第0061-0064段）。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求8-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11进一步的限定该系统进一步包括用于对所述细胞进行电穿孔的电穿孔单元，然而，对比文件1公开了细胞进行电穿孔（即电穿孔单元；参见第0067-0068段），分选单元包括磁珠（即磁性分选单元；参见对比文件1第0644段）。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求11不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12-14分别对该系统作了进一步的限定，然而，对比文件1公开了细胞存库单元（参见第0083段），将NHDF（即活检组织）置于平板上，培养细胞生长，并检测支原体感染（参见对比文件1第0515-0520、0103段），可使用荧光检测细胞特性（即辉光发光测试装置，参见第0503段），液氮冰冻分离的细胞（参见第0536段）。对比文件2则公开了用于分配所扩充的细胞的分配单元和用于储藏细胞的储藏和取回系统（参见对比文件2第0067-0074段）。本领域技术人员可以预期使用荧光检测支原体感染，该装置一般包含辉光发光测试装置。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求12-14均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15对该系统作了进一步的限定，然而，对比文件2公开了扩充单元是自动化的，并且控制器能自动扩充和挑选较高质量的克隆（参见对比文件2第0073-0075、0079-0081段）。因此在其引用的权利要求2不具备创造性的情况下，权利要求15不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16进一步限定所述体细胞是成纤维细胞，然而，对比文件1公开了细胞是体细胞，包括成纤维细胞（参见对比文件1第0515、0003段）。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17进一步限定将较高质量的克隆整合到较整合之前少的平板中，然而，对比文件2公开了控制器能控制系统形成预期的细胞克隆，并巩固平板中的细胞克隆形成需要的数目（参见对比文件2第0067-0069段），本领域技术人员可以预期将较高质量的克隆整合到较整合之前少的平板中形成均匀的克隆。因此在其引用的权利要求15不具备创造性的情况下，权利要求17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审意见陈述的答复
针对复审请求人的复审意见陈述，合议组认为：对比文件1公开了产生iPSC的方法，并且明确给出了通过机器人技术自动化以降低成本并提高质量控制和可再现性，细胞重编程可采用自动化系统和机器人平台（具体参见对比文件1在第0238、0302段）的技术启示，且对比文件1公开了机器人技术自动化可降低成本并提高质量控制和可再现性，因而本领域技术人员采用现有技术的自动化仪器代替人工操作、通过软件控制将各单元组装成自动化系统从而增加工作效率、减少工作时间、产生高质量和一致性的iPSC细胞系，实现自动高通量生产iPSC的效果是可预期的。如前所述，对比文件1已经公开了检测支原体感染（参见对比文件1第0520、0103段），因而本领域技术人员有动机使用测试支原体的存在的自动化支原体测试单元。而对比文件1也公开了可使用荧光检测细胞特性（即辉光发光测试装置，参见第0503段），因而本领域技术人员容易想到和使用荧光检测支原体感染。因此，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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