发明创造名称：阳性对照概念
外观设计名称：
决定号：188046
决定日：2019-08-26
委内编号：1F240459
优先权日：2012-05-01
申请（专利）号：201310149156.1
申请日：2013-04-26
复审请求人：霍夫曼-拉罗奇有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：邢维玲
合议组组长：彭郁葱
参审员：王慧
国际分类号：C12Q1/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在创造性的判断中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域的技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果要求保护的发明相对于现有技术是显而易见的，则其不具有突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310149156.1，名称为“阳性对照概念”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为霍夫曼-拉罗奇有限公司。本申请的申请日为2013年04月26日，优先权日为2012年05月01日，公开日为2013年11月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月05日以权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为2016年08月24日提交的权利要求第1-13项，申请日2013年04月26日提交的说明书第1-18页（第1-104段）、说明书附图第1-7页、说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种在分开的管形瓶中检测或定量至少两种不同靶核酸的方法，包括：
a)扩增所述至少两种靶核酸，其中在不扩增第二靶核酸的情况中在第一管形瓶中扩增第一靶核酸，且在不扩增第一靶核酸的情况中在第二管形瓶中扩增第二靶核酸，
b)与步骤a)平行地，在第三管形瓶中扩增第一阳性对照核酸，其中所述第一阳性对照核酸是所述第一靶核酸的阳性对照，并在第四管形瓶中扩增第二阳性对照核酸，其中所述第二阳性对照核酸是所述第二靶核酸的阳性对照；其中所述第一阳性对照核酸和所述第二阳性对照核酸在扩增前从阳性对照管形瓶向所述第三管形瓶和所述第四管形瓶提供，所述阳性对照管形瓶包含单一阳性对照储备溶液，该单一阳性对照储备溶液包含所述第一阳性对照核酸和所述第二阳性对照核酸的混合物，
特征在于
所述阳性对照管形瓶在自动化分析仪中的架中提供，且其中所述阴性对照管形瓶在与包含所述阳性对照管形瓶的架不同的第二架中提供，其中在所述包含所述阳性对照管形瓶的架中，阴性对照管形瓶是缺乏的，且其中所述阴性对照以比所述阳性对照更高的频率运行，其中在自动化分析仪中实施所述方法。
2. 权利要求1的方法，另外包括与a)和b)平行地在第五管形瓶中扩增阴性对照，其中所述阴性对照从阴性对照管形瓶中包含的第二单一阴性对照储备溶液提供。
3. 权利要求1或2的方法，其中在所述包含所述阴性对照管形瓶的架中，阳性对照管形瓶是缺乏的。
4. 权利要求1至3中任一项的方法，其中所述包含所述阳性对照管形瓶的架包含至少两个阳性对照管形瓶，其中所有所述至少两个阳性对照管形瓶都包含阳性对照核酸的相同混合物。
5. 权利要求1至4中任一项的方法，其中检测或定量至少三种不同靶核酸，另外包括在步骤a)中，在不扩增所述第一或第二靶核酸的情况中在第六管形瓶中扩增第三靶核酸，并在步骤b)中，另外扩增第三阳性对照核酸， 其中所述第三阳性对照核酸是所述第三靶核酸的阳性对照，其中在第七管形瓶中扩增所述第三阳性对照核酸，其中所述第一阳性对照核酸、所述第二阳性对照核酸和所述第三阳性对照核酸在扩增前从阳性对照管形瓶向所述第三管形瓶、所述第四管形瓶和所述第七管形瓶提供，所述阳性对照管形瓶包含单一阳性对照储备溶液，该单一阳性对照储备溶液包含所述第一阳性对照核酸、所述第二阳性对照核酸和所述第三阳性对照核酸的混合物。
6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中所述第一架中包含的所有阳性对照管形瓶都包含浓度1x10E5至1x10E8个拷贝/ml或1x10E2至5x10E3个拷贝/ml的所述阳性对照核酸。
7. 一种试剂盒，其包含架、标签、和主混合物管形瓶，所述架包含至少两个阳性对照管形瓶，其中每一个所述阳性对照管形瓶包含至少两种阳性对照核酸的混合物的储备溶液；所述标签指示要用试剂盒组分检测的单一靶核酸，其中所述靶核酸对应于所述储备溶液中的所述阳性对照核酸之一，所述主混合物管形瓶包含主混合物，该主混合物包含用于扩增所述靶核酸和相应的阳性对照核酸的试剂，且其中所述试剂盒不包含如下的主混合物，该主混合物包含用于扩增与至少一种如下的阳性对照核酸对应的靶核酸的试剂，该阳性对照核酸不对应于所述标签上标示的所述靶核酸，但是存在于所述阳性对照管形瓶的所述储备溶液中。
8. 权利要求7的试剂盒，其中所述架包含至少两个开口，用于接收所述至少两个阳性对照管形瓶。
9. 权利要求7至8中任一项的试剂盒，其另外包含第二架，所述第二架包含阴性对照管形瓶。
10. 权利要求9的试剂盒，其中所述阳性对照管形瓶在架中提供，且其中所述阴性对照管形瓶在与包含所述阳性对照管形瓶的架不同的第二架中提供。
11. 权利要求10的试剂盒，其中在所述包含所述阳性对照管形瓶的架中，阴性对照管形瓶是缺乏的。
12. 权利要求9至11中任一项的试剂盒，其中在所述包含所述阴性对照管形瓶的架中，阳性对照管形瓶是缺乏的。
13. 权利要求7至12中任一项的试剂盒，其中所述第一架中包含的所有阳性 对照管形瓶都包含浓度1x10E5至1x10E8个拷贝/ml或1x10E2至5x10E3个拷贝/ml的所述阳性对照核酸。”
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1（“EGFR PCR Kit Handbook”，QIAGEN，EGFR PCR Kit Handbook，第1-19页，公开日期2010年07月31日）的区别特征在于：本申请限定了阳性对照及阴性对照管在自动化分析仪的架中提供，两者不在同一架中，且阴性对照管的运行频率较阳性对照管高。对比文件2（“QIAgility User Manual”，QIAGEN，QIAgility User Manual，第1-119页，公开日期2011年11月30日）公开了QIAgility自动化分析仪及其使用方法，其中具体公开了该仪器可用于自动化PCR反应及液体操作，其有专门的放置标准品的位置，并有多个位置可供选择，且彼此之间相互独立。本领域技术人员为了便于实验操作，选取合适的自动化分析仪器是容易做到的。至于阴性对照及阳性对照的运行频率，本领域技术人员基于自身实验需求，诸如设置多个阴性对照平行孔以获得更加准确的阴性对照数值等目的，提高阴性对照的运行频率是容易想到的。因此，权利要求1不具备创造性。基于对比文件1的公开或是结合本领域的常规技术手段，从属权利要求2-6也不具备创造性。（2）驳回决定的其他说明部分进一步指出：权利要求7与比文件1的区别在于，本申请包含管架，并限定了标签指示要用试剂盒组分检测的单一靶核酸。首先，管架及标签是试剂盒中的常规配置。其次，将靶核酸分别标注于标签上方便后续实验操作过程中对对照品或是样品的标识是容易想到的。权利要求7不具备创造性。结合权利要求2-3、6-7的相似评述，对比文件1公开了其100 reaction的试剂盒中，每种反应混合物及DNA standard（阳性对照）分为4个管，因此其管架中势必需要2个以上的开口存放阳性对照管。因此，权利要求8-13不具备创造性。
申请人霍夫曼-拉罗奇有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年12月18日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件1没有提到使用阴性对照。对比文件1教导本领域技术人员避免运行具有很少的可扩增DNA或没有可扩增DNA的样品，以避免试剂盒试剂的浪费。因此，根据对比文件1，本领域技术人员不会选择容许以比阳性对照要高的频率运行阴性对照的方法或试剂盒。对比文件2没有提供阴性对照管的运行频率较阳性对照管高的启示。（2）对比文件2是设备的操作手册，该仪器不能实施扩增，仅能够将试剂从贮存管移至反应管。权利要求7涉及的主混合物只包含用于扩增所标注的靶核酸和相应的阳性对照核酸的试剂，不包含用于扩增未标注的靶核酸和相应的阳性对照核酸的试剂。也就是说，标注的内容决定了主混合物的组成。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为权利要求1-13不具备创造性，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1公开的内容相比区别特征在于：本申请限定了阳性对照及阴性对照管在自动化分析仪的架中提供，两者不在同一架中，且阴性对照管的运行频率较阳性对照管高。现有技术中公开了多种可进行自动化样品添加及检测的自动化分析仪器。对比文件2公开了QIAgility自动化分析仪及其使用方法，其中具体公开了该仪器可用于自动化PCR反应及液体操作，其有专门的放置标准品的位置，并有多个位置可供选择，且彼此之间相互独立。基于对比文件2提供的自动化分析仪，本领域技术人员容易想到将阳性对照及阴性对照管置于自动化分析仪不同的架中，以自动化添加阳性对照及阴性对照，并防止污染阴性对照，而且阴性对照可以以比阳性对照更高频率运行。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。基于对比文件1的公开或是结合本领域的常规技术手段，从属权利要求2-6也不具备创造性。（2）权利要求7与对比文件1的区别特征在于，本申请包含管架，并限定了用于指示所检测的靶核酸的标签。首先，管架及标签是试剂盒中的常规配置。其次，将靶核酸分别标注于标签上方便后续实验操作过程中对对照品或是样品的标识是容易想到的。因此，权利要求7不具备创造性。对比文件1公开了其100 reaction的试剂盒中，每种反应混合物及DNA standard（阳性对照）分为4个管，因此其管架中势必需要2个以上的开口存放阳性对照管。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求8-13也不具备创造性，
复审请求人于2019年08月12日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）依据对比文件1第9页避免EGFRPCR试剂盒试剂浪费的教导，以及对比文件2所描述的PCR反应设置仪器，本领域技术人员没有启示选择以比阳性对照要高的频率运行阴性对照的方法或试剂盒。常规的重复测量手段同等适用于阴性对照和阳性对照，也不能提供阴性对照管的运行频率较阳性对照管高的启示。（2）对比文件1没有提示本领域技术人员在含有针对多种不同靶物的阳性对照的阳性对照管形瓶上只标注一种靶物。权利要求7限定了主混合物只包含用于扩增所标注的靶核酸和相应的阳性对照核酸的试剂，不包含用于扩增未标注的靶核酸和相应的阳性对照核酸的试剂。也就是说，标注的内容决定了主混合物的组成。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审程序中未提交修改的申请文件。本复审请求审查决定依据的审查文本是驳回决定针对的文本，即：2016年08月24日提交的权利要求第1-13项，申请日2013年04月26日提交的说明书第1-18页（第1-104段）、说明书附图第1-7页、说明书摘要。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在创造性的判断中，判断发明是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域的技术人员来说，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。如果要求保护的发明相对于现有技术是显而易见的，则其不具有突出的实质性特点。
本案中，权利要求1请求保护一种在分开的管形瓶中检测或定量至少两种不同靶核酸的方法。
对比文件1公开了EGFR PCR试剂盒使用方法，其中具体公开了在分开的管中检测或定量至少三种不同靶核酸的方法（参见对比文件1第10页2-7段，第11-12页样品分析部分，第13页第2段，第17页附录2）:
a)扩增Deletions、L858R等6种靶核酸，其中在不扩增第二靶核酸的情况中在第一管中扩增第一靶核酸（如B3管），且在不扩增第一靶核酸的情况中在第二管中扩增第二靶核酸（如C3管）；
b)与步骤a)平行地，在第三管中扩增第一阳性对照核酸，其中所述第一阳性对照核酸是所述第一靶核酸的阳性对照（如B1管），并在第四管中扩增第二阳性对照核酸，其中所述第二阳性对照核酸是所述第二靶核酸的阳性对照（如C1管）；
其中所述第一阳性对照核酸和所述第二阳性对照核酸在扩增前从阳性对照管（Mixed standard）向所述第三管和所述第四管提供20ul对照反应混合物，所述阳性对照管包含单一阳性对照储备溶液，该单一阳性对照储备溶液包含Deletions、L858R等6种靶核酸阳性对照的混合物。
样品准备结束后采用实时PCR对样品核酸进行扩增，并进行检测。MX3000P及MX3005P即为荧光定量PCR系统。
权利要求1与对比文件1公开的内容相比区别特征在于：本申请限定了阳性对照及阴性对照管在自动化分析仪的架中提供，两者不在同一架中，且阴性对照管的运行频率较阳性对照管高。基于上述区别技术特征，可以确定权利要求1实际解决的技术问题是对照样品的自动化添加以及降低对照的污染风险。现有技术中公开了多种可进行自动化样品添加及检测的自动化分析仪器。对比文件2公开了QIAgility自动化分析仪及其使用方法，其中具体公开了该仪器可用于自动化PCR反应及液体操作（参见对比文件2第2-3页2.3部分，第3-8页3.2.10部分），其有专门的放置标准品的位置，并有多个位置可供选择，且彼此之间相互独立（参见对比文件2第5-59页5.9.2部分）。基于对比文件2提供的自动化分析仪，本领域技术人员容易想到将阳性对照及阴性对照管置于自动化分析仪不同的架中，以自动化添加阳性对照及阴性对照，并防止污染阴性对照，而且阴性对照可以以比阳性对照更高频率运行。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2进一步限定了该方法中阴性对照的对应参数。对比文件1公开了在第五管形瓶中扩增阴性对照no template control（如B2管），反应前加20ul对照反应混合物到每个对照反应管（参见对比文件1第10页2-3段，第17页附录2）。因此，当其引用的权利要求1不具备创造性时，该权利要求2不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求3-4进一步限定了阳性对照及阴性对照管的数量和相对位置。基于权利要求1的相似评述，阳性对照管的数量根据实验条件进行调整是容易做到的。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求3-4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求5进一步限定了该方法中还包含扩增第三靶核酸的管和其对应的阳性对照。依照权利要求1的相似评述，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求5不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求6进一步限定阳性对照管中阳性对照核酸的浓度。本领域技术人员依照现有技术，确定合适的对照品浓度是容易做到的。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求7请求保护一种试剂盒。对比文件1公开了一种EGFR PCR试剂盒（参见对比文件1第5页表1，第10页第2段），其包含阳性对照管（Mixed Standard），Mix standard管包含Deletions、L858R等6种核酸阳性对照的混合物，还包含对照反应混合物管、Deletions反应混合物管等，并公开了在其100 reaction的试剂盒中，每种反应混合物及DNA standard（阳性对照）分为4个管，可检测Deletions、L858R等靶核酸。并且该试剂盒中不包含与靶核酸不对应的阳性对照。权利要求7与对比文件1公开的内容相比区别在于，本申请包含管架，并限定了用于指示所检测的靶核酸的标签。首先，管架及标签是试剂盒中的常规配置。其次，将靶核酸分别标注于标签上方便后续实验操作过程中对对照品或是样品的标识是容易想到的。因此，权利要求7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求8-13进一步限定了试剂盒中管的摆放及阳性对照的浓度。依照权利要求2-3、6-7的相似评述，对比文件1公开了其100 reaction的试剂盒中，每种反应混合物及DNA standard（阳性对照）分为4个管（参见对比文件1第10页第2段），因此其管架中势必需要2个以上的开口存放阳性对照管。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，该权利要求8-13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：
（1）添加阴性对照以测试分析仪是否被靶核酸污染是本领域的常规技术手段。至于阴性、对照及阳性对照的运行频率，是本领域技术人员能够根据实际需要而确定的，并非必然需要与以阳性对照相同的频率运行。
（2）将靶核酸分别标注于标签上方便后续实验操作过程中对对照品或是样品的标识是容易想到的。为了提高效率或者降低成本仅在标签上标注一种靶核酸对于本领域技术人员来说也是容易想到的。对比文件1公开了“扩增Deletions、L858R等6种靶核酸，其中在不扩增第二靶核酸的情况中在第一管中扩增第一靶核酸（如B3管），且在不扩增第一靶核酸的情况中在第二管中扩增第二靶核酸（如C3管）”；即意味着主混合物只包含用于扩增所标注的靶核酸和相应的阳性对照核酸的试剂。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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