发明创造名称：茄酮的制备方法及其合成中间体
外观设计名称：
决定号：188187
决定日：2019-08-27
委内编号：1F258542
优先权日：2014-08-07
申请（专利）号：201510476119.0
申请日：2015-08-06
复审请求人：长谷川香料株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：沙磊
合议组组长：李雪莹
参审员：费嘉
国际分类号：C07D295/185，C07C45/56，C07C49/203
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果权利要求与最接近的现有技术存在区别技术特征，但现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201510476119.0，名称为“茄酮的制备方法及其合成中间体”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为长谷川香料株式会社。本申请的申请日为2015年08月06日，优先权日为2014年08月07日，公开日为2016年03月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月06日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4不具有专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、权利要求第1-4项、说明书第1-37、39-59、61-68段，2016年06月24日提交的说明书第38、60段（下称驳回决定文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 由下述式（1）表示的化合物，
[化1]
。
2. 权利要求1所述的式（1）所示的化合物的制备方法，其包括如下工序：
使下述式（4）所示的N-（3-甲基-1-丁烯基）哌啶与下述式（5）所示的4-丙烯酰基吗啉发生迈克尔加成反应，接着，通过酸水解来得到下述式（6）所示的化合物的工序；
使下述式（7）所示的卤代2-甲基-2-丙烯基三苯基鏻与这样操作得到的式(6)所示的化合物发生维悌希反应的工序，
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
式中，X表示卤素原子，Ph表示苯基。
3. 由下述式（8）表示的茄酮的制备方法，
[化6]
其包括与能够将权利要求1所述的式（1）所示的化合物的吗啉酰胺部分转换成甲基羰基的格氏试剂发生反应的工序。
4. 由下述式（6）表示的化合物，
[化7]
。”
驳回决定认为：（1）对比文件1（Bulletin of the Korean Chemical Society (1993), 14(5), 第639-641页）在Scheme 1公开了作为制备茄酮的原料的化合物7，其可以与格氏试剂MeMgI反应制备得到茄酮。权利要求1请求保护的化合物与对比文件1公开的化合物7相比，其区别技术特征是：亚甲基连接的基团不同，权利要求1中的化合物中为吗啉代羰基，对比文件1的化合物7是-CN。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种结构相似的可替代的制备茄酮的原料。对比文件2（Synlett, (3), 411-414; 2002）在Scheme 5公开了化合物4f 可以与对应的格氏试剂（Vinyl-MgBr）反应作为制备化合物17 的原料；对比文件3（Journal of Organic Chemistry, 67(25),8938-8942; 2002）在Scheme 4公开了化合物17a-c可以与对应的格氏试剂（n-C3H7MgCl）反应作为制备化合物5a-c的原料。即对比文件2，3均给出了吗啉代羰基基团可以转化为RCO-的技术启示，并且分子中所含的C＝C健不影响反应的进行且收率较高。在对比文件2或3的启示下，本领域的技术人员在面对提供制备茄酮的原料的这一技术问题时，会有动机想到式1所述的化合物可以作为可替代的制备茄酮的原料。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2或3以及本领域的常规技术手段，得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域的技术人员而言是显而易见的，其不具备创造性。（2）权利要求2请求保护式1化合物的制备方法，对比文件3（Yukagaku, 28(2), 115-16; 1979）在115页左栏进一步公开了制备路线。在式1化合物是不具备创造性的情况下，为了制备式1化合物，在对比文件3的启示下，本领域的技术人员会有动机想到可以与对应的witing试剂（式7化合物的下位概念）反应制备得到式1化合物，而为了制备式6化合物，本领域的技术人员在对比文件3公开的信息基础之上依据有机化学领域的“逆合成分析”原理即可实现，这仅是本领域的常规技术手段。因此，权利要求2也不具有创造性。（3）权利要求3请求保护式8化合物的制备方法，在式1化合物是不具备创造性的情况下，对比文件2，3均公开了所述的结构类似的酰基吗啉类化合物可以与格氏试剂反应将所述的吗啉代基进行转换，因此权利要求3也不具备创造性。（4）权利要求4请求保护式6化合物，其可以作为制备式1化合物的原料，对比文件4公开了结构类似的化合物，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求4也不具备创造性。（5）氰基（R-CN）化合物和酰胺类化合物均可以与格氏试剂反应制备酮类化合物；对比文件2、3均公开了含有C=C双键的含有吗啉代羰基的化合物与格氏试剂反应制备对应的酮类产物。本领域的技术人员在对比文件1的基础上面对如何以替代的技术方案制备茄酮这一技术问题时，在对比文件2或3的启示下，会有动机的想到将对比文件1公开的化合物的氰基替换为吗啉代羰基得到的化合物可以用于制备茄酮。共轭双烯和非共轭双烯在很多方面具备相同或相似的反应活性。基于对比文件1公开的信息，本领域的技术人员会有动机的想到共轭双烯并不会与格氏试剂反应，并且不会基于共轭双烯的存在产生副产物；基于对比文件2,3公开的信息，本领域的技术人员会有动机的想到分子中所含的C＝C健不影响吗啉代羰基与格氏试剂的反应，并且收率较高，进而会有动机去尝试，因此在对比文件1、2、3公开的信息基础之上，本申请请求保护的技术方案对本领域的技术人员而言是显而易见的，并不属于人们一直渴望解决但始终未能获得成功的技术难题。
申请人长谷川香料株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月16日向国家知识产权局提出了复审请求，并未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请请求保护的式（1）化合物为文献没有记载的新化合物，其与所引用的对比文件中公开的已知化合物不类似，且式（1）所示的化合物具有能够通过较少的工序且安全的方法在工业上大量制造茄酮。（2）对比文件2和3均不是涉及茄酮制造的文献，它们也没有可以成为将这样的转化应用于茄酮制造的技术启示，将对比文件2/3公开的方法应用于对比文件1是需要创造性劳动的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）酰胺类化合物与腈类化合物均属于羧酸衍生物，这两类化合物均可以与有机金属化合物（如格氏试剂）反应制备对应的酮类化合物是本领域的公知常识（具体可参见《基础有机化学》，邢其毅等主编，高等教育出版社，1994年6月第2版，第608页和第442页）；而对比文件1已经公开了所述的腈类化合物与格氏试剂反应制备对应的茄酮化合物，本领域的技术人员利用自身所具备的普通技术知识，会有动机的寻找现有技术中相同或相似的官能团反应以获得替代的制备茄酮的原料。（2）对比文件2和3均公开了将所述的酰胺吗啉类化合物转化为对应的酮类化合物的方法，分子中存在的其他C=C双键并不影响反应的顺利进行，对比文件2和3公开的方法的官能团反应与本申请一致，本领域的技术人员在自身所具备的普通技术知识的指引下，会有动机想到可以将对比文件2或3公开的方法应用于对比文件1，即将对比文件1公开的化合物的腈类基团替换为酰胺吗啉基团，进而得到本申请请求保护的技术方案。（3）申请人并未提供具备说服力的证据证明本申请请求保护的技术方案相对于最接近的现有技术可以达到过较少的工序且安全的方法在工业上大量制造茄酮的目的。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月25日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件1公开了一种制备茄酮的方法（参见对比文件1第639页，Scheme 1.）。权利要求3请求保护的方法与对比文件1公开的方法相比，区别在于反应物的反应基团不同，本申请为，对比文件1中为氰基。本申请实际解决的技术问题是如何在保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮。对比文件1中使用格氏试剂与氰基反应生成甲基酮的反应中能够保持分子中的共轭双键，因此，对比文件1给出了使用格氏试剂可以保持分子中的共轭双键的教导。通过有机金属化合物制备酮的方法包括：酰基卤和有机金属化合物反应、其他酸衍生物和有机金属化合物反应、格氏试剂与腈的加成等（例如《反应、机理与结构 高等有机化学（第5版）》，（美）史密斯，马奇；李艳梅译；化学工业出版社，2009.12，ISBN号：978-7-122-05331-2，第799-800页），格氏试剂将酸酐、羧酸酯或酰胺转化为酮也是本领域的普通技术知识（例如《反应、机理与结构 高等有机化学（第5版）》，（美）史密斯，马奇；李艳梅；化学工业出版社，2009.12，ISBN号：978-7-122-05331-2，第278页10-115节）。因此，本领域技术人员在开发一种在保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮的方法时，有动机选择格氏试剂与相应的酰胺化合物反应。对比文件2公开了与乙烯基溴化镁反应以82%的收率生成相应的酮：（参见对比文件2表格、Scheme 5）。对比文件2教导了可以选择吗啉酰胺类化合物作为反应物与格氏试剂反应制备相应的酮。因此，本领域技术人员在开发一种新的保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮的方法时，在对比文件1公开的技术内容的基础上结合对比文件2的教导，有动机采用本申请的式（1）化合物与甲基溴化镁反应并水解获得茄酮。因此，本领域技术人员在现有技术的基础上能够显而易见地得到权利要求3请求保护的茄酮的制备方法，进而也能显而易见地确定权利要求1请求保护的中间体化合物。因此，权利要求1、3不具有创造性。（2）权利要求2请求保护一种式（1）化合物的制备方法，权利要求4请求保护式（6）的中间体化合物。对比文件4公开了制备的方法（参见对比文件4第115页右栏，实验1-3、1-4）。本申请权利要求2的技术方案与对比文件4的上述方法相比，区别主要在于目标产物和中间体的基团不同，本申请为，对比文件1中为氰基。在目标产物式（1）化合物不具备创造性的情况下，本领域技术人员在对比文件1、2、4相结合的基础上能够显而易见地得到权利要求2、4请求保护的技术方案。因此，权利要求2、4也不具有创造性。（3）本领域技术人员在开发一种新的保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮的方法时，在对比文件1公开的技术内容的基础上结合对比文件2的教导，有动机采用本申请的式（1）化合物与甲基溴化镁反应并水解获得茄酮。而且，相较于对比文件1的方法，使用本申请的式（1）化合物并未具有能够通过较少的工序且安全的方法在工业上大量制造茄酮的技术效果。格氏试剂将酰胺转化为酮是本领域的普通技术知识，而对比文件2或3均公开了格氏试剂将酰胺转化为酮且教导了酰胺可以为具有吗啉酰基的酰胺化合物。因此，即便对比文件2和3公开的方法的底物与本申请不同，但是本领域技术人员根据本领域的普通技术知识能够判断，所述的官能团反应也能够用于制备对比文件1的茄酮。
复审请求人于2019年04月12日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）根据本申请说明书第0003段的记载，在工业生产中，与由氰基转换成甲基酮的格氏试剂发生反应时，存在溶剂由二乙醚转换成苯等难点。对比文件1的第639页右栏下数第3-6行记载的内容中也提及了使用苯。与此相对，根据本申请说明书第0041段的记载，通过本申请权利要求1规定的化合物制造茄酮时，使用二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基丙基甲基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等醚系溶剂，不使用苯。因此使用本申请权利要求1规定的化合物制造茄酮的方法是安全的方法。通过本申请的权利要求1规定的化合物制造茄酮的方法是步骤少的方法。本申请权利要求1规定的式（1）的化合物是文献没有记载的新化合物，且与审查员所引用的对比文件中公开的已知化合物不接近，具有一定的用途或效果，因此本申请权利要求1的化合物具有创造性。在权利要求1具有创造性的基础上，本申请权利要求2-4的发明也具有创造性。（2）本领域技术人员没有对对比文件1改进的动机。本申请说明书中“与将氰基转化为甲基酮的格氏试剂的反应”所具有的问题是本发明人在开发实际的工业化方法时才认识到应该解决的问题。对比文件2和对比文件3中公开了格氏试剂将酰胺转化为酮，但是没有记载或提示由于使用腈化合物存在问题因而采用酰胺。本申请不仅可以安全高效地制造茄酮，而且可以提供重要且必须的新前体、即化合物（6）和化合物（8），这一点是本领域技术人员由对比文件1-4不能想到的显著的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段并未提交修改的申请文件。因此，本复审请求审查决定针对的文本为驳回决定文本。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果权利要求与最接近的现有技术存在区别技术特征，但现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求不具备创造性。
就本申请而言，（1）权利要求1请求保护一种由式（1）表示的化合物，权利要求3请求保护一种由式（1）化合物制备式（8）表示的茄酮的方法（具体技术方案请参见案由部分）。
对比文件1公开了一种制备茄酮的方法（参见对比文件1第639页，Scheme 1.）：
。
权利要求3请求保护的方法与对比文件1公开的方法相比，区别在于反应物的反应基团不同，本申请为，对比文件1中为氰基。
根据本申请说明书记载的内容，“本申请的目的在于提供通过较少的工序且安全的方法在工业上大量制备作为香料化合物而重要的茄酮的方法”（参见本申请说明书第[0009]段），“式（1）所示的新型吗啉酰胺化合物能够在保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮等”（参见本申请说明书第[0011]段）。本申请说明书的实施例2记载了式（1）的化合物的合成及其结构确认数据，实施例3记载了由式（1）的化合物合成茄酮的方法以及茄酮的结构确认数据。本申请权利要求3的方法与对比文件1的方法均为一步反应制备茄酮，因此，权利要求3的方法并未较对比文件1记载的上述的方法取得较少工序的技术效果。
复审请求人在答复复审通知书时提出：对比文件1的第639页右栏下数第3-6行记载的内容中提及了使用苯；通过本申请发明权利要求1规定的化合物制造茄酮时，使用二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基丙基甲基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等醚系溶剂（本申请说明书第0041段），不使用苯。因此使用本申请发明的权利要求1规定的化合物制造茄酮的方法是安全的方法。本申请实施例3记载了使用四氢呋喃作为溶剂制备茄酮。
基于上述分析和区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是如何在保持分子中的共轭双键的条件下简易、安全地衍生出甲基酮。
对比文件1中使用格氏试剂与氰基反应生成甲基酮的反应中能够保持分子中的共轭双键，因此，对比文件1给出了使用格氏试剂可以保持分子中的共轭双键的教导。通过有机金属化合物制备酮的方法包括：酰基卤和有机金属化合物反应、其他酸衍生物和有机金属化合物反应、格氏试剂与腈的加成等（例如《反应、机理与结构 高等有机化学（第5版）》，（美）史密斯，马奇；李艳梅译；化学工业出版社，2009.12，ISBN号：978-7-122-05331-2，第799-800页），格氏试剂将酸酐、羧酸酯或酰胺转化为酮也是本领域的普通技术知识（例如《反应、机理与结构 高等有机化学（第5版）》，（美）史密斯，马奇；李艳梅；化学工业出版社，2009.12，ISBN号：978-7-122-05331-2，第278页10-115节）。因此，本领域技术人员在开发一种在保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮的方法时，有动机选择格氏试剂与相应的酰胺化合物反应。对比文件2公开了与乙烯基溴化镁反应以82%的收率生成相应的酮：（参见对比文件2表格、Scheme 5）。对比文件2教导了可以选择吗啉酰胺类化合物作为反应物与格氏试剂反应制备相应的酮。因此，本领域技术人员在开发一种新的保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮的方法时，在对比文件1公开的技术内容的基础上结合对比文件2的教导，有动机采用本申请的式（1）化合物与甲基溴化镁反应并水解获得茄酮。
此外，虽然对比文件1中使用了苯作为溶剂制备茄酮，但是对比文件1中并未直接或隐含教导不能使用其他溶剂来制备茄酮。本领域技术人员根据本领域的普通技术知识能够判断，对比文件2中通过酰胺转化为酮的反应较对比文件1中氰基转化为酮的反应更为容易。本领域技术人员必然会而且能够根据反应物和产物的理化性质选择合适的溶剂，由于格氏试剂通常在无水醚溶剂中进行反应，因此，在有动机采用本申请的式（1）化合物与甲基溴化镁反应并水解获得茄酮的情况下，本领域技术人员根据本领域的普通技术知识能够确定反应物的溶解性能（极性）并能够去选择更为安全的醚类溶剂进行由获得甲基酮的反应。
因此，本领域技术人员在现有技术的基础上能够显而易见地得到权利要求3请求保护的茄酮的制备方法，进而也能显而易见地确定权利要求1请求保护的中间体化合物。因此，权利要求1、3不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）权利要求2请求保护一种式（1）化合物的制备方法，权利要求4请求保护式（6）的中间体化合物（具体技术方案请参见案由部分）。
对比文件4公开了制备的方法： （参见对比文件4第115页右栏，实验1-3、1-4）其中式（1）化合物即为本申请权利要求2的式（4）化合物。本申请权利要求2的技术方案与对比文件4的上述方法相比，区别主要在于目标产物和中间体的基团不同，本申请为，对比文件1中为氰基。在目标产物式（1）化合物不具备创造性的情况下，本领域技术人员为了制备式（1）化合物，在对比文件4的教导下，有动机采用相应的反应物即本申请的式（5）化合物获得相应的中间体化合物即本申请式（6）化合物，最终获得本申请的式（1）化合物。也就是说，本领域技术人员在对比文件1、2、4相结合的基础上能够显而易见地得到权利要求2请求保护的技术方案。因此，权利要求2也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。相应地，权利要求4请求保护的中间体化合物也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
关于复审请求人的意见陈述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）本申请说明书第0003段记载了：在工业生产中，与由氰基转换成甲基酮的格氏试剂发生反应时，存在溶剂由二乙醚转换成苯等难点。对比文件1的第639页右栏下数第3-6行记载的内容中也提及了使用苯。但是对比文件1中并未存在由二乙醚转换成苯的问题。如前所述，本领域技术人员在开发一种新的保持分子中的共轭双键的条件下简易地衍生出甲基酮的方法时，在对比文件1公开的技术内容的基础上结合对比文件2的教导，有动机采用本申请的式（1）化合物与甲基溴化镁反应并水解获得茄酮；本领域技术人员能够根据反应物和产物的性质选择更为安全的醚类溶剂进行由获得甲基酮的反应。（2）对于已有技术改进和/或寻找新的技术以获得本领域的技术进步是技术人员进行发明创造的动机。作为现有技术公开的技术，“与将氰基转化为甲基酮的格氏试剂的反应”所具有的问题是在本申请的优先权日前的现有技术的实践过程中应当能够被本领域的普通技术人员所认识到的问题，并没有证据表明其为本申请首次发现的问题。虽然对比文件2和对比文件3中没有记载或提示由于使用腈化合物存在问题因而采用酰胺，但是对比文件2和对比文件3均教导了可以选择吗啉酰胺类化合物作为反应物与格氏试剂反应制备相应的酮，本领域技术人员在对已有的制备茄酮的方法进行改进时，有动机选择吗啉酰胺类化合物作为反应物与格氏试剂反应制备茄酮，这无需付出创造性的劳动。并且，本领域技术人员也能够根据现有技术公开的技术内容获得相应的吗啉酰胺类化合物用于制备茄酮。特别是对比文件3还具体公开了酰胺与格氏试剂反应制备酮的反应在THF中进行（参见对比文件3第8941页SCHEME 4）。因此，本领域技术人员在现有技术的基础上能够显而易见地得到权利要求1-4的技术方案并能够预期其技术效果。综上，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。
根据上述事实和理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
