发明创造名称：包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物及其药物剂型、制备方法与用途
外观设计名称：
决定号：188681
决定日：2019-08-28
委内编号：1F258993
优先权日：2009-02-13
申请（专利）号：201510232366.6
申请日：2010-02-11
复审请求人：贝林格尔·英格海姆国际有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张婷
合议组组长：豆波建
参审员：楼杜鹃
国际分类号：A61K31/351,A61K9/20,A61K9/28,A61P3/10,A61P3/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别技术特征，但现有技术中存在将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，从而使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并能够显而易见地获得要求保护的技术方案，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510232366.6，名称为“包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物及其药物剂型、制备方法与用途”的发明专利申请。本申请为申请号为201080015987.4的发明专利申请的分案申请，申请人为贝林格尔·英格海姆国际有限公司。本申请的申请日为2010年02月11日，优先权日为2009年02月13日，公开日为2015年12月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月04日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-14不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。具体理由为：对比文件1（CN101155794A，公开日2008年04月02日）公开了一种含有1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯（即化合物I.9）的特定晶型的药物组合物（参见权利要求5）。权利要求1与对比文件1相比的区别在于：（1）限定组合物的粒径分布为X90≥1μm且X90<200μm；（2）限定所述式(i.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且其中式(i.9)化合物在所述药物组合物中的量为5mg至25mg；崩解剂交联羧甲基纤维素钠与粘合剂羟丙基纤维素的比例为1.5:3.5至1:1(重量>
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥1μm且X90<>
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为5mg至25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
2. 如权利要求1的药物组合物，其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥5μm，优选X90≥10μm。
3. 如权利要求1的药物组合物，其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为5μm≤X90≤150μm，优选5μm≤X90≤100μm，更优选10μm≤X90≤100μm。
4. 如权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含所述式(I.9)化合物的晶型(I.9X)。
5. 如权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中至少99％(重量)的所述粘合剂的颗粒为250μm或更小。
6. 如权利要求1-5中任一项的组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
7. 如权利要求1-6中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种助流剂。
8. 如权利要求1-7中任一项的药物组合物，其还包含一层或多层膜包衣。
9. 药物剂型，其包含权利要求1至8中任一项的药物组合物。
10. 如权利要求9的药物剂型，其中该剂型为片剂。
11. 如权利要求9或10的药物剂型，其中所述式(I.9)化合物的量为10mg或25mg。
12. 一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体，优选为水，将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣，
其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥1μm且X90<>
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为5mg至25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
13. 一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的直接压制方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与大部分的所述赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向该混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用膜包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣，
其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥1μm且X90<>
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为5mg至25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
14. 一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的干法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中混合所述式(I.9)化合物与所有或一部分赋形剂；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)通过合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成颗粒；
(4)任选地在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(6)任选地用膜包衣对步骤(5)的片芯进行薄膜包衣，
其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥1μm且X90<>
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为5mg至25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
”
申请人贝林格尔·英格海姆国际有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书替换页（共5页，13项）。复审请求人认为：（1）针对粒径：本申请说明书第30段记载了粒径的效果，第38页记载了粒径对于溶出性质的优势，第71-73页记载了药物组合物的溶出测试结果。对比文件均未教导本申请限定的X90范围。（2）针对SGLT2抑制剂结构：对比文件和证据均没有公开本申请特定的SGLT2抑制剂。（3）关于辅料：对比文件2未提及羟丙基纤维素作为粘合剂，未披露特定的崩解剂与粘合剂的比例。（4）驳回决定中原审查部门引用的公知常识是《兽医药剂学》，本领域技术人员在制备人类药物时不会参考动物药剂学文献。（5）本申请令人惊讶地发现所要求保护的粒径分布范围(1μm≤X90<>
①为了较好的溶出而需要确定药物物质的粒径上限(范围为X90<>
②为了避免粘附而需要考虑药物物质的粒径下限(范围为X90≥1?m)；
③为了避免粘附而需要考虑药物物质的载量上限(范围为2-15重量%)；和
④崩解剂与粘合剂的比例(重量/重量)(范围为1.5:3.5至1:1) 。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥5μm且X90＜150μm，
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为10mg或25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5∶3.5至1∶1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
2. 如权利要求1的药物组合物，其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为X90≥10μm。
3. 如权利要求1的药物组合物，其中式(I.9)化合物在所述组合物中的粒径分布为5μm≤X90≤100μm，优选10μm≤X90≤100μm。
4. 如权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含所述式(I.9)化合物的晶型(I.9X)。
5. 如权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中至少99％(重量)的所述粘合剂的颗粒为250μm或更小。
6. 如权利要求1-5中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
7. 如权利要求1-6中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种助流剂。
8. 如权利要求1-7中任一项的药物组合物，其还包含一层或多层膜包衣。
9. 药物剂型，其包含权利要求1至8中任一项的药物组合物。
10. 如权利要求9的药物剂型，其中所述剂型为片剂。
11. 一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体，优选为水，将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣，
其中式(I.9)化合物的粒径分布为X90≥5μm且X90＜150μm，
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为10mg或25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5∶3.5至1∶1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
12. 一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的直接压制方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与大部分的所述赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向该混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用膜包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣，
其中式(I.9)化合物的粒径分布为X90≥5μm且X90＜150μm，
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为10mg或25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5∶3.5至1∶1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
13. 一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的干法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中混合所述式(I.9)化合物与所有或一部分赋形剂；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)通过合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成颗粒；
(4)任选地在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(6)任选地用膜包衣对步骤(5)的片芯进行薄膜包衣，
其中式(I.9)化合物的粒径分布为X90≥5μm且X90＜150μm，
其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的2.0％至15％，且
其中式(I.9)化合物在所述药物组合物中的量为10mg或25mg，且
其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5∶3.5至1∶1(重量/重量)，
其中所述药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，
其中所述药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素
”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）复审请求人强调的粒径带来的溶出效果，在本申请说明书中仅是进行了泛泛的描述。实施例5、10-11样品对于粒径大小没有限定和描述。说明书中也没有其他实验证据证明特定的粒径分布对颗粒粘附带来预料不到的技术效果。在对比文件1给出了对活性物质进行微粉化调整粒径的启示下，本领域技术人员有动机采用本领域常规技术手段，将活性化合物粒径的X90值调整到适宜大小，并基于现有技术合理预期调整粒径能够保证溶出、提高生物利用度和解决粘附的问题。（2）对比文件2公开了与本申请中活性化合物1.9结构相似的化合物,同时两者均为SLGT2抑制剂。在本申请活性化合物1.9是已知的情况下，用其替换对比文件2是容易想到的。本申请也没有证据表明特定的化合物1.9在活性、制剂上具有何种预料不到的技术效果。（3）对比文件2给出了制备结构相似的SGLT2抑制剂的片剂处方组成的启示，而选择羟丙基纤维素代替聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂是常规的，说明书中没有记载处方筛选实验，没有证据表明特定的处方中辅料种类、辅料含量具有何种预料不到的技术效果。（4）证据1与本申请均为药物制剂领域，虽然证据1的书名是《兽医药剂学》，但该公知常识并没有限定该公知常识仅适用于兽药。此外本申请也没有限定所述药物仅应用于人类，或记载应用于人类或动物时在制剂上有何种差异，本申请实施例1-2中也采用动物模型验证疗效。（5）对于药物物质的粒径来说，片剂溶出、粘附性与其具有密切关联。粒径越小越易发生粘附，以造粒增大粒径能够改善粘附问题，同时粘附还会导致分布不均的问题。而制备片剂的药物和辅料应当有一定的细度，这样制备的片剂才能符合质量要求。因此，本领域技术人员在对比文件2明确给出为了保证均匀分布，活性物质的颗粒大小利用如磨碎而减少至适合大小的启示下，有动机常规调颗粒粒径至适合的范围内，同时保证溶出以提高生物利用度和解决粘附的问题。申请说明书中也没有实验证据证明特定的粒径分布对颗粒粘附带来预料不到的技术效果。对于崩解剂与粘合剂的比例调整，这属于本领域常规技术手段。同时本申请说明书中没有实验证据证明特定崩解剂和粘合剂的种类和比例对颗粒粘附和溶出带来何种预料不到的技术效果 ，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年06 月06 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-10的产品相对于对比文件1和2以及公知常识的结合而缺乏创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求11-13的制备方法相对于对比文件1和2以及公知常识的结合也缺乏创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019 年07 月22 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请包含式(I.9)化合物的药物组合物解决了以下技术问题：避免或减少包含式(I.9)化合物的药物组合物在生产过程期间的粘附、成膜；所述包含式(I.9)化合物的药物组合物具有短的崩解时限、良好的溶出性质和/或使得SGLT-2抑制剂(式(I.9)化合物)在患者中具有高的生物利用度，具有高含量均一性和/或允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产等(参见说明书第0012-0015段)。而对比文件1并没有认识到式(I.9)化合物存在上述技术问题。对比文件1要解决的技术问题是提供化合物A的稳定晶型，其满足药物活性物质在均匀分布、稳定性、轻微吸湿性方面的需求(参见对比文件1的背景技术部分)。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上不会想到对药物组合物作出改进，更不用说使用具有特定的种类、含量、比例、粒径等特征的药物组合物。（2）虽然合议组列举了对比文件2中换算后各成分的百分比，但这些数值并不满足本申请权利要求1中对于药物组合物各成分的种类、含量、比例等方面的限定条件。并且，对比文件2更是完全没有公开或教导本申请权利要求1所限定的粒径特征。此外，对比文件2的活性成分即Dapagliflozin在结构和理化性质方面都不同于本申请的活性成分即式(I.9)化合物。此外，对比文件2的Dapagliflozin以特定的丙二醇水合物的形式存在，而本申请的活性成分并未以溶剂化物或水合物形式存在。可见，对比文件2同样没有认识到本申请所要解决的技术问题，即针对式(I.9)化合物这一特定物质提高溶出性，并且防止其在生产过程中出现粘附等，并且对比文件2关于Dapagliflozin丙二醇水合物的教导也不应生搬硬套至本申请的式(I.9)化合物。（3）这两篇公知常识文献都没有教导或暗示权利要求1中的区别技术特征，特别是没有公开如权利要求1所限定的特定X90范围；此外这两篇文献更没有认识到本申请要解决的上述技术问题。并且，对于固体制剂而言，粒径并不是影响溶出度的唯一因素，增溶剂和崩解剂的存在、类型、量、比例以及不同成分之间的相互作用都会影响到溶出度。因此，正是权利要求1中各个区别技术特征的组合在整体上共同影响了本申请的药物组合物的溶出性，而且无论是对比文件1、对比文件2还是合议组引用的其他公知常识性文献都没有公开或教导本申请权利要求1的所述技术特征的组合。（4）本申请取得了预料不到的技术效果。本申请说明书实施例记载，在本申请的制剂实施例的制备之前已获得了所需粒径分布，且所述粒径分布的X90, X50及X10的实施例已记载于表中(参见本申请说明书第0635-0639段)。本领域技术人员理解，本申请对实施例的上述描述同样适用于实施例5,10和11，因此实施例5, 10和11同样符合权利要求1关于粒径的限定。进而，本领域技术人员在阅读本申请说明书之后完全能够认识到实施例5, 10和11所取得的技术效果是由权利要求1中所限定的前述区别技术特征的组合所带来的；而权利要求1所限定的特定粒径范围作为所述特征组合的一部分，对本申请的技术效果也具有影响。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段提交的修改文本符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审决定所针对的文本为：分案申请递交日2015年05月08日提交的说明书摘要、摘要附图；2015年08月21日提交的说明书第1-916段、说明书附图；2018年08月20日提交的权利要求第1-13项。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比虽然存在区别技术特征，但现有技术中存在将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，从而使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并能够显而易见地获得要求保护的技术方案，则要求保护的技术方案不具备创造性。
权利要求1请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了一种含有1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯（即化合物I.9）的特定晶型的药物组合物（参见权利要求5）。权利要求1与对比文件1所公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）限定了组合物的粒径分布；（2）限定所述式(I.9)化合物占所述组合物重量百分比和在药物组合物中的含量；崩解剂交联羧甲基纤维素钠与粘合剂羟丙基纤维素的比例，并限定了处方。根据上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是如何得到一种包含化合物I.9的特定粒径和处方的药物组合物。关于区别（1），对比文件1还公开了：为了保证均匀分布，活性物质的颗粒大小利用如磨碎而减少至适合大小（参加说明书第2页第1-2行）。同时，对于药物物质的粒径，片剂溶出、粘附性与粒径之间的关系来说，粒径越小越易发生粘附，以造粒增大粒径能够改善粘附问题。同时粘附还会导致分布不均的问题，一般微粉末小于10μm产生胶粘性（参见《兽医药剂学》，胡功政，，中国农业出版社，2008年05月，第32-33页）。而制备片剂的药物和辅料应当有一定的细度，这样制备的片剂才能符合质量要求，一般情况下，主辅料都应当通过100目标准筛。粉碎和过筛的目的有三点：增加药物的有效面积，提高药物的生物利用度；改善药物粉末的流动性；使处方中的各成分能均匀混合。一般片剂制备所用的主辅料要通过100目筛，相当于150μm大小的空隙（即小于150μm）（参见《现代制药工艺学》，下册，元英进，化学工业出版社，2006年01月，第75页倒数第1-2段）。因此，对比文件1和公知常识给出了对活性物质进行微粉化调整粒径的启示。本领域技术人员有动机采用本领域常规技术手段，将活性化合物粒径的X90值调整到适宜大小。同时，说明书中没有进行不同粒径的对比实验，没有证据表明特定粒径分布的颗粒具有预料不到的技术效果。关于区别（2），对比文件2公开了活性成分为Dapagliflozin的片剂，经换算各成分重量百分比为：活性成分Dapagliflozin 8.13%，稀释剂微晶纤维素47.18%，稀释剂无水乳糖20.37%，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮7.13%，崩解剂交联羧甲基纤维素钠3.06%，助流剂滑石粉10.19%，助流剂二氧化硅2.35%，润滑剂硬脂酸镁1.58%（参见说明书第0242-0244段）。其中，Dapagliflozin与本申请中活性化合物1.9结构极为相似，均为SGLT2抑制剂，具有相同的母核结构，仅苯环取代基不同，且分子量接近(参见说明书第0080段），
而且该片剂处方中制剂活性成分含量、辅料的选择和重量比均与本申请权利要求1中的处方相同或接近。同时本领域技术人员具有根据制剂需要适当调整处方中活性成分用量和具体辅料种类和含量的动机和能力，比如用乳糖单水合物代替无水乳糖作为稀释剂，用羟丙基纤维素代替聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。由此可见，对比文件2给出了制备结构相似的SGLT2抑制剂的片剂处方的启示。同时，说明书中没有记载处方筛选实验，没有证据表明特定的处方中辅料种类、辅料含量具有何种预料不到的技术效果。因此，综上，在对比文件1的基础上，为了得到一种包含化合物I.9的特定粒径和处方的药物组合物，本领域技术人员可以想到结合对比文件1的其他内容和对比文件2以及本领域的公知常识，用化合物I.9代替类似物Dapagliflozin，适当替换常规辅料，并经有限的实验得到处方的组分比例以及粒径，从而获得权利要求1所要求保护的技术方案而不需花费创造性劳动。因此，权利要求1是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3进一步限定粒径分布。参考对权利要求1的评述，本领域技术人员在对比文件1给出了对活性物质进行微粉化调整粒径的启示下，有动机采用本领域常规技术手段，常规调整活性化合物粒径的X90值。而且说明书没有记载相关实验证明特定粒径分布的颗粒具有预料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3相对于对比文件1和2以及公知常识的结合也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4进一步限定化合物的晶型。对比文件1公开了相同晶型的化合物结构（参见说明书第4-5页表1）。没有证据表明特定晶型活性成分具有何种预料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5进一步限定限定粘合剂的粒径，而选择合适粒径大小的粘合剂是本领域的常规实验手段，没有证据表明特定粒径大小的粘合剂具有何种不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6-8分别进一步限定药物组合物中还包含一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂、一层或多层膜包衣。而对比文件2进一步公开了制剂还包含润滑剂、助流剂成分，可含有一至多层包膜（参见说明书第0152-0153段）。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9请求保护药物剂型。参考对权利要求1-8的评述，当权利要求1-8的药物组合物不具备创造性时，本领域技术人员在对比文件1所公开的技术方案的基础上，结合对比文件2和本领域的公知常识，从而获得权利要求9所要求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10进一步限定剂型为片剂。而对比文件2公开了片剂。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11-13分别请求保护一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒、直接压片、干法制粒方法。相对于权利要求1，权利要求11-13分别限定了权利要求1的产品的湿法制粒、直接压片、干法制粒的制备方法。权利要求11-13与对比文件1所公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）限定了组合物的粒径分布；（2）限定所述式(I.9)化合物占所述组合物重量百分比和在药物组合物中的含量；崩解剂交联羧甲基纤维素钠与粘合剂羟丙基纤维素的比例，并限定了处方；(3)具体限定了制备方法。根据上述区别，权利要求11-13实际解决的技术问题是如何得到一种包含化合物I.9的特定粒径和处方的药物组合物的制备方法。其中，对区别特征（1）和（2）的评述可参见前文对权利要求1的评述，对区别特征（3）来说，对比文件2还公开了片剂的制备方法：a）将SGLT2抑制剂与无活性辅料混合；b）制粒；c）干燥和/或颗粒过筛；d）混合颗粒；e）压片；其中a）步骤可采用搅拌、研磨和/或过筛的方法，b）步骤可采用干法制粒、湿法制粒或直接压片的方法，d）步骤可采用压片剂或与润滑剂与填充剂混合（参见说明书第0161-0167段），片剂可选择性包覆涂层（参见说明书第0153段）。由此可见，对比文件2公开了采用干法制粒、湿法制粒或直接压片的方法制备SGLT2抑制剂片剂的方法。而且湿法制粒、直接压片和干法制粒是本领域常规的制粒方法，本领域技术人员在制备制剂的过程中，有能力根据剂型需要，采用本领域常规实验手段对制粒过程的步骤进行常规调整，如湿法制粒过程中，在混合机中混合活性成分与包括粘合剂的大部分赋形剂，添加水等制粒液体，常规选择流化床干燥器或干燥箱中干燥，常规选择干法筛分，在混合机中混合干燥后的颗粒与剩余赋形剂；直接压制过程中在混合机中预混合活性成分与大部分的所述赋形剂，任选地经筛网干法筛分，常规选择在混合机中混合预混合物，任选地向该混合物中添加剩余赋形剂且继续混合，在合适的压片机压片，任选地进行薄膜包衣；干法制粒过程中在混合机中混合活性成分或一部分赋形剂，常规选择合适的滚筒压制机中压实，选择合适的研磨或筛分步骤筛分得到颗粒，任选地在混合机中混合颗粒与剩余赋形剂压片机上压片，任选地进行薄膜包衣。另外，参考前面对权利要求1的处方和粒径的评述，综上，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识获得权利要求11-13的制备方法是显而易见的，同时，没有证据表明上述具体制粒操作具有预料不到的技术效果。因此权利要求11-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：（1）首先，对比文件1也公开了：为了保证均匀分布，活性物质的颗粒大小利用如磨碎而减少至适合大小（参加说明书第2页第1-2行）。而且，上文也提到，公知常识也提供了调整颗粒粒径可以增加药物的有效面积，提高药物的生物利用度，改善药物粉末的流动性这样的技术启示。同时，将已知化合物进一步制成可工业化生产的、更稳定的、药效学表现更理想的制剂，这属于本领域技术人员的普遍需求。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，有动机调整其粒径以改善制备过程中出现的粘附等问题，从而结合其它现有技术的到权利要求1的组合物是显而易见的。（2）虽然对比文件2的活性成分即Dapagliflozin不是本申请权利要求1中的式(I.9)化合物，但是，它们的结构极为相似，均为SGLT2抑制剂，具有相同的母核结构，仅苯环取代基不同，且分子量接近。由于它们的结构极为相似且作用机理相同，所以，本领域技术人员有动机从Dapagliflozin或其常规的药用形式的制剂中得到启示，制备得到结构类似物式(I.9)化合物的制剂处方，而不需花费创造性劳动。Dapagliflozin的丙二醇水合物属于本领域常规的药用形式，本领域技术人员可以想到采用式(I.9)化合物本身或其药用盐或溶剂化物等来制成制剂，而不需花费创造性劳动。至于请求人强调的“本申请所要解决的技术问题是针对式(I.9)化合物这一特定物质提高溶出性，并且防止其在生产过程中出现粘附”，合议组认为，本领域技术人员基于对比文件1公开的式(I.9)化合物以及关于颗粒大小对制剂的影响的技术启示以及对比文件2和公知常识，有动机和能力调整粒径和处方以保证溶出、提高生物利用度和解决粘附的问题。（3）公知常识提供了调整颗粒粒径可以增加药物的有效面积，提高药物的生物利用度，改善药物粉末的流动性这样的技术启示。同时，将稳定的化合物进一步制成可工业化生产的、更稳定的、药效学表现更理想的制剂，这也属于本领域技术人员的普遍需求。因此，本领域技术人员基于对比文件1和2以及公知常识，会想到调整粒径和制剂处方，以得到其制剂而不需花费创造性劳动。另外，对于崩解剂与粘合剂的比例等参数，同样地，适当调整二者比例，以减少制药过程中的粘附风险同时保证体内的崩解和溶出，这属于本领域技术人员所具备的动机和能力。也就是说，常规调整处方中各辅料的比例如崩解剂和粘合剂的比例，以获得更好的制剂性能是本领域常规技术手段。同时本申请说明书中没有实验证据证明特定崩解剂和粘合剂的种类和比例对颗粒粘附和溶出带来何种预料不到的技术效果。本申请说明书中也没有记载处方筛选实验，没有证据表明特定的处方中辅料种类、辅料含量具有预料不到的技术效果。（4）复审请求人强调的粒径带来的溶出效果，在本申请说明书中仅是进行了泛泛的描述，对于5-150μm的X90粒径的范围，仅是文字记载的优选范围。说明书第71-73页记载了实施例5、10-11样品的溶出数据，但是实施例5、10-11样品对于粒径大小没有限定和描述。即使退一步，假设实施例5、10-11的粒径就是X90为5-150μm这个范围，在对比文件1给出了对活性物质进行微粉化调整粒径的启示下，本领域技术人员有动机采用本领域常规技术手段，将活性化合物粒径的X90值调整到适宜大小，并基于现有技术合理预期到调整粒径能够保证溶出、提高生物利用度和解决粘附的问题。即本申请说明书记载的实验结果是本领域技术人员根据现有技术可以预期的，不属于预料不到的技术效果。因此，综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
基于上述理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年05 月04 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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