发明创造名称：给药于眼后段的眼用制剂
外观设计名称：
决定号：190527
决定日：2019-09-23
委内编号：1F262519
优先权日：2013-03-14
申请（专利）号：201480014617.7
申请日：2014-03-14
复审请求人：帕恩欧普佳有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李珊
合议组组长：代玲莉
参审员：李小艳
国际分类号：A61L15/42，A61L15/56，A61K9/00，A61K47/40，A61K31/425
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：若发明同现有技术相比所取得的技术效果，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来，则认为其取得了预料不到的技术效果；当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，该发明具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480014617.7，名称为“给药于眼后段的眼用制剂”的发明专利申请（下称“本申请”）。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年6月26日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-33相对于对比文件1（CN1476439A，公开日为2004年2月18日）和本领域常规技术手段的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：申请人于2018年3月28日所提交的权利要求第1-33项、于2015年9月11日所提交的说明书及说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种局部，眼用，悬浮液制剂，其包含：
式(II)的活性剂：
或其药学上可接受的盐，以及
药学上可接受的赋形剂；
其中，所述活性剂或其药学上可接受的盐以0.1％至2.0％w/v存在，
其中，至少95％的活性剂为不溶形式。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐为由下式提供的盐酸盐：
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％或2.0％w/v的活性剂或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％w/v的活性剂或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含苯扎氯铵、氯化钠和pH调节剂中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含0.3％至1％w/v的氨基丁三醇。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含0.6％w/v的氨基丁三醇。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含0.005％w/v的苯扎氯铵。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含1％至2％w/v的甘油。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含2％w/v的甘油。
11.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含羟乙基纤维素(HEC)或羟丙甲基纤维素(HPMC)。
12.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含羟丙甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素和其盐。
13.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含非离子烷基芳基聚醚醇型液体聚合物。
14.根据权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述非离子烷基芳基聚醚醇型液体聚合物是泰洛沙伯。
15.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含亲水性非离子表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述亲水性非离子表面活性剂是泊洛沙姆。
17.根据权利要求16所述的制剂，其特征在于，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
18.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，还包括柠檬酸盐缓冲剂。
19.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，在40℃或低于40℃下，所述制剂具有4.5至7.5的pH值。
20.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，在40℃或低于40℃下，所述制剂具有6.0的pH值。
21.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，在40℃或低于40℃下，所述制剂具有5.0至7.0的pH值。
22.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂适用于进入眼后段和/或用于治疗和/或改善眼部新血管形成。
23.根据权利要求1所述的制剂在制备适用于眼后段给药和/或用于治疗和/或改善眼后段疾病的药物中的应用，所述后眼段疾病选自由以下疾病构成的组：糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、病理性脉络膜新血管形成、病理性视网膜新血管形成、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术引起的水肿、手术引起的新血管形成、囊样黄斑水肿、眼部缺血、早产儿视网膜病变、科滋氏病、镰状细胞性视网膜病变，以及新生血管性青光眼。
24.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述糖尿病性视网膜病变为背景型糖尿病视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变或糖尿病性黄斑水肿。
25.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述老年性黄斑变性为新生血管性老年性黄斑变性、干性老年性黄斑变性，或地图样萎缩。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述新生血管性老年性黄斑变性为湿性或渗出性老年性黄斑变性。
27.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述病理性脉络膜新血管形成与高度近视、外伤、镰状细胞病、眼组织胞浆菌病、血管样条纹症、外伤性脉络膜破裂、视神经玻璃疣，或视网膜营养不良有关。
28.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述病理性视网膜新血管形成与镰状红细胞性视网膜病变、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、高粘滞综合征、特发性闭塞性小动脉炎；鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜血管炎、结节病，或弓形体病有关。
29.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述视网膜静脉阻塞是中央或分支阻塞。
30.根据权利要求23所述的应用，其包括连日或隔日施用所述制剂，每日1、2、3或4次。
31.根据权利要求23所述的应用，其包括连日或隔日施用所述制剂，每日2或3次。
32.根据权利要求23所述的应用，其包括每日两次连日或隔日施用所述制剂。
33.根据权利要求32所述的应用，其特征在于，所述制剂施用于单眼或双眼。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1的区别在于：制剂为悬浮液制剂，所述活性剂或其药学上可接受的盐以0.1%至2.0%w/v存在，至少95%的活性剂为不溶形式。但局部眼用制剂选择悬浮液形式属于本领域的常规技术手段；至于所述活性剂或其盐的浓度及不溶形式的含量，本领域技术人员经常规试验即可确定。因此，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
帕恩欧普佳有限公司（下称“复审请求人”）对上述驳回决定不服，于2018年10月11日向专利局复审和无效审理部提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：药物向后眼的有效递送在本领域不容易实现，对药物科学家有很大挑战，并提供了证明文件1（Thrimawithana T. R., et al., “ Drug Delivery to the posterior segment of the eye”, Drug Discovery Today, 2011年3月, 第16卷, 第270-277页）、证明文件2（Schopf L.R., et al.,“Topical Ocular Drug Delivery to the Back of the Eye by Mucus-Penetrating Particles”, Translational vision science & technology,2015年，第4卷第3期，第1-12页）和证明文件3（Gaudana R., et al., “Ocular Drug Delivery”,The AAPS Journal,2010年9月，第12卷第3期，第348-360页）加以说明；将本申请活性剂制成悬浮液形式，成功地将其递送至眼后段，而且与溶液制剂和凝胶制剂相比，悬浮液剂型在眼前段积累较少，改善角膜耐受性，具有预料不到的技术效果。
经形式审查合格，专利局复审和无效审理部依法受理了该复审请求，于2018年10月19日发出复审请求受理通知书，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，在对比文件1的基础上，将所述活性剂制备成局部，眼用的悬浮液形式，属于本领域的常规技术手段，其效果也是可以预期的，因而坚持驳回决定。
随后，专利局复审和无效审理部成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查文本
本决定针对的文本为：复审请求人于2018年3月28日所提交的权利要求第1-33项、于2015年9月11日所提交的说明书及说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
若发明同现有技术相比所取得的技术效果，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来，则认为其取得了预料不到的技术效果；当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，该发明具备创造性。
权利要求1请求保护一种局部，眼用，悬浮液制剂，对比文件1（参见说明书第3页第5-12行、第10页第11-17行、第16页第18-27行）公开了一种涉及治疗哺乳动物与血管发生或血管生成相关的疾病的药物组合物，包括治疗有效的式Ⅰ化合物的盐或其水合物，
式Ⅰ
用于治疗选自肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化、诸如银屑病、excema和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、年龄相关黄斑变性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮样癌的疾病。所述药物组合物可为适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、 粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液；可为适于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；可为适于局部给药的形式，如软膏或霜剂；或者可为适于直肠给药的形式，如栓剂。典型的胃肠外给药形式包括在无菌水溶液中的活性化合物的溶液或悬浮液，例如含水丙二醇或葡萄糖溶液。如果需要，可用缓冲液对这种剂型进行适当地缓冲。可见，对比文件1公开了所述式Ⅰ化合物（即权利要求1的式Ⅱ活性剂）或其盐眼用局部给药的形式，如软膏或霜剂。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：制剂为悬浮液制剂，所述活性剂或其药学上可接受的盐以0.1%至2.0%w/v存在，至少95%的活性剂为不溶形式。
对于上述区别，驳回决定和前置意见认为：局部眼用制剂选择悬浮液形式属于本领域的常规技术手段，参见证据1（《眼科药物及制剂学》，凌沛学著，公开日期为2010年，第194-285页）、证据2（《药剂学 上 改订版》，陈长安编译，公开日期为1982年，第205页）、证据3（《中国知识产权年鉴2008》，国家知识产权局编，公开日期为2008年，第776页）、证据4（《生物技术药物制剂基础与应用》，梅兴国主编，公开日期为2004年，第63页）以及证据5（《医药商品学》，甘友清主编，公开日期为2006年，第30-31页）。而且对比文件1（参见说明书第15页末段、第16页第3段）公开“可通过能将这些化合物传送至作用位点的各种方法完成本发明化合物 (此后称为“活性化合物”)的给药。这些方法包括口服、十二指肠内、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药”、“所述药物组合物可为适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液；可为适于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；可为适于局部给药的形式，如软膏或霜剂”，同时公开了所述药物组合物可用于治疗糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、年龄相关黄斑变性视网膜病，在对比文件1的基础上，结合本领域常规技术手段，将对比文件1所公开的药物组合物制备成局部、眼用、悬浮液制剂，是本领域技术人员容易想到或确定的，其效果也是可以预期的。
对此，合议组认为：驳回决定中所列举的证据1记载了盐酸倍他洛尔滴眼液是白色混悬液；证据2记载了成功制备悬浮剂的三个原则；证据3中案例3（申请号为97192579.8的发明专利申请）涉及碳酸酐酶抑制剂的悬浮液，其中所述碳酸酐酶抑制剂的通式结构与对比文件1所公开式Ⅰ的结构显著不同；证据4记载了药物的液体剂有溶液剂、混悬剂、糖浆剂等；证据5记载了滴眼剂系指由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液。以上证据只能说明悬浮液形式的制剂属于本领域公知的剂型，上述证据均不涉及对比文件1所公开的式Ⅰ活性剂（即权利要求1的式Ⅱ活性剂），也不涉及各剂型对药物活性的影响及具体差异等，可见，本领域技术人员根据本领域普通技术知识，无法预期对比文件1所公开的式Ⅰ活性剂（即权利要求1的式Ⅱ活性剂）制备成悬浮液形式相对于其他剂型（如凝胶滴剂）具有本申请所记载的效果（参见说明书第369、376-377段、400、403段）。进一步来说，本领域技术人员依据对比文件1所公开的内容，结合本领域公知的剂型，或许容易想到或尝试将对比文件1所公开的式Ⅰ活性剂制备成局部、眼用、悬浮液制剂，但是，本申请说明书（参见第369、376-377段、400、403段）明确记载了采用悬浮液形式，对所述活性剂在眼后段的眼部生物利用度具有预料不到的效果：眼后段活性剂的眼部生物利用度与药物的给药总量成正比(不溶性加可溶性，见表7)，允许不溶性和可溶性成分进入眼后段组织，采用Tris-基悬浮液的形式比含有等量活性剂的凝胶滴剂型制剂所能达到的药物浓度更高，能够改进角膜耐受性，增加眼后段，特别是脉络膜，治疗新血管形成(湿性)AMD的主要靶组织的生物利用度。其治疗窗由于显著降低曝露量(降低10-100倍或1-2个指数)而扩展，降低暴露量可改善角膜安全性/耐受性，这允许以较高的给药浓度或频率局部施用活性剂，较高的浓度可使药物达到更高的眼球后部靶组织浓度，改善其治疗效果。相比之下，其它剂型如凝胶滴剂局部给药，涉及角膜组织高暴露量(≥100μM)以及在眼前段相应的不良反应，如不适，角膜和结膜发炎，角膜上皮糜烂和/或变薄和变性。可见，在局部眼用施用所述活性剂时，选择悬浮液剂型相对于其他剂型（如凝胶滴剂）所取得的技术效果，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。而且提供一种改善的剂型，减少角膜和前段药物暴露量，同时增加后段的生物利用度，从而改善所述活性剂的眼部耐受性，增加其治疗指数，正是本申请所要解决的技术问题（参见说明书第9-11段），在本申请提供相关实验数据之前，本领域技术人员无法预期采用悬浮液剂型能够解决所述技术问题。
综上，合议组认为，基于目前的证据，驳回决定和前置意见中认为权利要求1不具备创造性的理由不成立。
同理，合议组认为，驳回决定和前置意见中认为权利要求23不具备创造性的理由不成立。
在此基础上，合议组认为，驳回决定和前置意见中认为从属权利要求2-22、24-33不具备创造性的理由也不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年6月26日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定所针对的文本的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人应自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
