发明创造名称：一种3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法
外观设计名称：
决定号：195734
决定日：2019-11-20
委内编号：1F261563
优先权日：
申请（专利）号：201610443995.8
申请日：2016-06-20
复审请求人：北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨永明
合议组组长：吴顺华
参审员：王加松
国际分类号：C07C315/04,C07C317/44
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果一项权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，本领域技术人员根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该现有技术中从而获得权利要求的技术方案，并能预期其技术效果，则认为要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610443995.8，名称为“一种3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法”的发明专利申请（下称本申请），申请人为北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司。本申请的申请日为2016年06月20日，公开日为2016年11月09日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月06日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是权利要求1-25不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定依据的文本为：申请人于申请日2016年06月20日提交的说明书第1-11页（即第[0001]-[0078]段）和说明书摘要；于2018年02月01日提交的权利要求第1-25项（下称驳回文本）。
驳回决定针对的权利要求书如下：
“1.一种式(1)所示的3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括：在还原剂和引发剂的存在下，将式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物接触反应；
其中，R1为C1-C7的直链或支链烃基；R2为Li、Na或K；R3为F、Cl或Br；R4为C1-C5的烷基；所述引发剂为过氧化苯甲酰。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为C1-C4的直链或支链烃基；R2为Na或K；R3为Cl或Br；R4为C1-C3的烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R3为Cl，R4为甲基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述接触反应在溶剂中进行，所述溶剂的用量与式(2)所示的化合物的用量的重量比为0.5-10：1。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述接触反应在溶剂中进行，所述溶剂的用量与式(2)所示的化合物的用量的重量比为2-6：1。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述溶剂为1,2-二氯乙烷和/或氯苯。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，式(3)所示的化合物的用量与式(2)所示的化合物的用量的摩尔比为0.8-3：1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，式(3)所示的化合物的用量与式(2)所示的化合物的用量的摩尔比为1-1.5：1。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述引发剂的用量与式(2)所示的化合物的用量的重量比为0.005-0.5：1。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述引发剂的用量与式(2)所示的化合物的用量的重量比为0.01-0.2：1。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原剂的用量与式(2)所示的化合物的用量的摩尔比为0.8-4：1；
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述还原剂的用量与式(2)所示的化合物的用量的摩尔比为1.2-2：1。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、过硫酸钠和硫代硫酸钠中的至少一种。
14.根据权利要求4所述的方法，其中，式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物接触反应的过程包括以下步骤：
(1)将式(2)所示的化合物溶解于所述溶剂中以获得溶液，再将式(3)所示的化合物加入所述溶液中，得到混合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物在还原剂和引发剂的作用下进行反应。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤(1)中，式(3)所示的化合物以水溶液的形式加入。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，式(3)所示的化合物的水溶液的浓度为5-60重量％。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，式(3)所示的化合物的水溶液的浓度为20-50重量％。
18.根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述还原剂以水溶液的形式加入。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，将还原剂的水溶液滴加到所述混合物中。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述还原剂的水溶液的浓度为5-50重量％。
21.根据权利要求18所述的方法，其中，所述还原剂的水溶液的浓度为20-40重量％。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，滴加所述还原剂的水溶液的温度以及步骤(2)所述的反应的温度为30-130℃。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，滴加所述还原剂的水溶液的温度以及步骤(2)所述的反应的温度为60-100℃。
24.根据权利要求22所述的方法，其中，滴加时间为1-20小时。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，滴加时间为3-8小时。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN105601548A，公开日为2016年05月25日）的区别在于：①溴化试剂以及引发剂不同；②原料产物结构不完全相同。权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种成本低的制备3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的方法。对比文件2（兰世林等，邻硝基苄基溴的合成研究，精细化工中间体，第36卷第2期，公开日为2006年4月30日）公开了采用NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂、用偶氮双异丁腈(AIBN)为引发剂制备邻硝基苄基溴的工艺，操作条件简单、成本低、污染小、选择性好和产品收率较高且易于工业化生产。虽然对比文件2公开的反应底物与本申请化合物存在差异，但本领域技术人员根据需要可以对取代基进行调整，如碳链长短，金属离子的替换，而且对比文件2与本申请都是苄位溴化反应且反应位点相同，为了降低成本，提高收率本领域技术人员有动机采用NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂以及偶氮双异丁腈(AIBN)为引发剂制备苄基溴；另外，本领域公知引发剂所起的作用为引发自由基反应，所以选择具备该作用的引发剂是显而易见的，而且过氧化苯甲酰是常用的自由基引发剂，所以将过氧化苯甲酰替换AIBN是可以想到的并可以预期其具备相似的效果。可见在对比文件1和2的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求1所要保护的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2-25的附加技术特征或被对比文件1和2所公开或是本领域技术人员在对比文件1和2公开内容的基础上容易获得的，所以，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-25也不具备创造性。(3)申请人的陈述理由不具有说服力：首先，对比文件2指出采用偶氮双异丁腈(AIBN)为引发剂，KBrO3/NaHSO3为溴化试剂在制备邻硝基苄基溴取得了成本低，产品收率高等有益效果，因此本领域技术人员完全有动机将该试剂用于对比文件1的反应中，化合物的取代基不同和反应活性存在差异并不能阻碍该动机的存在，而且申请人并没有给出有力的证据证明该类试剂在使用时具有严苛的底物选择性。其次，虽然对比文件1、2没有公开引发剂为过氧化苯甲酰，但是在制备苄基溴使用的引发剂只是作为引发自由基反应，选择本领域常用的自由基引发剂是显而易见的，并可以预期其取得相当的技术效果。第三，本申请中并没有记载过氧化苯甲酰作为引发剂对于反应收率的重要影响，而且从本申请中记载的其收率与采用偶氮双异丁腈(AIBN)为引发剂的效果相当，甚至还低于AIBN。综上，本申请不具备创造性。
申请人北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月19日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件，陈述如下理由：（1）、权利要求1与对比文件1至少存在如下区别：①溴化试剂以及引发剂不同；②原料产物结构不完全相同。所要解决的技术问题是克服现有技术中成本高的缺陷并提高产物收率。本申请的还原剂和溴酸盐溴化剂价格低廉，成本低；收率高达88-90%，适合大规模生产。对比文件1的NBS溴化剂成本高，本申请采用R2BrO3和过氧化苯甲酰引发剂，克服了对比文件1中缺陷，还达到高收率。相较于对比文件1非显而易见，具有显著进步。（2）、对比文件2采用NaBrO3/NaHSO3作溴化剂、用偶氮双异丁腈为引发剂由硝基甲苯制备邻硝基苄基溴的技术方案对本申请没有技术启示：首先，对比文件2的技术方案是通过加入引发剂偶氮双异丁腈来实现的，因此引发剂对上述反应有决定性影响，对比文件2和现有技术中都没有公开或教导到过氧化苯甲酰作为引发剂用于制备硝基苄基溴或制备3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯，因此用过氧化苯甲酰替换偶氮双异丁腈没有公开或技术启示，本领域技术人员难以选择和预期过氧化苯甲酰作为引发剂及其能够达到的效果；其次，对比文件2中邻硝基甲苯与本申请式（2）化合物结构完全不同，通常化合物之间反应受化学结构因素影响很大，例如空间位阻作用等，因此根据现有技术不能确定对比文件2的引发剂能够应用于本申请并预期技术效果，况且本申请收率高达80%以上，纯度高达93.8%以上而对比文件2的收率仅为73%。第三，对比文件2考察原料配比、光照、引发剂、反应温度和反应时间对转化率及选择性的影响，其最优技术方案与本申请最优技术方案明显存在较大区别，因此对比文件2的引发剂以及还原剂不会对本申请存在技术启示。（3）、对比文件2最佳反应温度70℃，最佳反应时间2h，本申请技术方案中85℃时反应收率高达90.3%，纯度97.8%，最优的技术方案与对比文件1中的相差甚远，所以二者不同的引发剂对反应的影响也不同，在现有技术没有公开采用过氧化化苯甲酰的前提下，本领域技术人员很难预期过氧化苯甲酰代替NBS所达到的技术效果。综上，本申请相对于对比文件1、2及其结合是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：本申请在说明书中记载其主要解决现有技术中采用NBS成本高的缺陷，对比文件2公开了采用偶氮双异丁腈(AIBN)为引发剂，KBrO3/NaHSO3为溴化试剂在制备邻硝基苄基溴取得了成本低，产品收率高等有益效果，因此，本领域技术人员有动机将上述试剂应用于对比文件1中并可以预期其技术效果。本领域技术人员将常用的引发剂由偶氮双异丁腈替换为过氧化苯甲酰是显而易见的，并且现有技术中（CN1553891A）记载3-溴甲基-2-氯-4-乙基磺酰基苯甲酸采用NBS与偶氮双异丁腈或者过氧化二苯甲酰组合使用时的收率分别为88.4%，95.6%，由此可见，本申请的收率并没有取得意料不到的技术效果。综上，本申请不具备创造性，因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月22日向复审请求人发出复审通知书，指出：(1)权利要求1与对比文件1的区别在于：①权利要求1的引发剂为过氧化苯甲酰，对比文件1公开的引发剂为偶氮二异丁腈。②权利要求1的溴化试剂为LiBrO3、NaBrO3或KBrO3，还存在还原剂；对比文件1公开的溴化试剂为NBS(即N-溴代丁二酰亚胺)。本申请解决的技术问题是提供一种成本低廉、步骤简单、条件温和的3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法，所采用的关键技术手段是采用价格低廉的溴酸盐 还原剂作为溴化剂。本领域公知偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰是常用的自由基引发剂，选用过氧化苯甲酰或者偶氮双异丁腈作为引发剂是本领域常规选择，本领域技术人员将其替换使用是显而易见的。在对比文件2公开内容的启示下，本领域技术人员有动机采用NaBrO3/NaHSO3替换NBS作为溴化试剂用于对比文件1，从而显而易见地获得本申请的技术方案。因此，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2-25的附加技术特征或被对比文件1和2所公开或在上述公开内容的基础上通过本领域技术人员的常规选择而得到，当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2-25也不具备创造性。（3）对于复审请求人的的意见陈述，合议组认为：首先，权利要求1的反应物和产物结构与对比文件1相比并无不同；本申请实施例公开的反应物最大用量33.1克还远远达不到大规模生产的要求。由本申请公开内容“由实施例1和对比例1的比较可以看出，本发明采用比NBS成本低的溴酸盐作为溴化剂，3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的收率与采用 NBS作为溴化剂时的收率相当”（参见本申请说明书第0074段）。可见复审请求所述的本申请提高了产物收率也不成立。其次，对比文件2的技术方案在于使用了NaBrO3 /NaHSO3作为溴化试剂，用偶氮双异丁腈为引发剂所组成的溴化体系，而不仅仅是通过加入引发剂来实现。虽然本申请和对比文件2的反应底物苯环上因取代基不同而具有不同的化学结构会对该反应产生影响，但是本申请反应物式（2）化合物和对比文件2中的反应物邻硝基苯与溴化试剂发生反应的位点相同，对比文件2中得到了产物苄基溴且收率73.9%就证实该影响还不至于导致该反应不能进行；即使对比文件的最优技术方案与本申请的最优技术方案之间存在区别，也不能影响对比文件2公开了用NaBrO3/NaHSO3可以替换NBS作为溴化试剂、加入引发剂提高转化率和产物收率的事实；因此，本领域技术人员有动机将NaBrO3 /NaHSO3作为溴化试剂、并加入引发剂例如偶氮双异丁腈( AIBN)应用于对比文件1中，且其效果可以预期。第三，本申请中偶氮二异丁腈是比过氧化苯甲酰更优选的引发剂，至少是等同，可以相互替换的，而且经复审请求人选择性修改而保留的引发剂过氧化苯甲酰也没有显现出比已删除的引发剂偶氮二异丁腈给本申请带来更好的技术效果。
复审请求人于2019年09月20日提交了意见陈述书，没有修改申请文件，再次陈述了本申请具有创造性的理由。合议组查明，该意见陈述与复审请求人2018年09月19日提出复审请求时提交的意见陈述理由完全相同，在此不再赘述。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在复审阶段没有修改申请文件，本复审决定依据的文本与驳回文本相同，即：复审请求人于申请日2016年06月20日提交的说明书第1-11页（即第[0001]-[0078]段）和说明书摘要；于2018年02月01日提交的权利要求第1-25项。
（二）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，本领域技术人员根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入该现有技术中从而获得要求保护的技术方案，并能预料其技术效果，则认为要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。
2.1就本案而言，权利要求1请求保护一种式(1)所示的3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法（详见案由部分）。
根据本申请说明书记载，本申请提供一种如式(1)所示的3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法，其克服了现有技术成本高的缺陷，该方法包括在还原剂和引发剂的存在下，将式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物接触反应，以溴酸盐作为溴化剂，得到目标产物。所述还原剂可以为本领域中常规使用的还原剂且用量没有特别的限制，优选情况下，所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、过硫酸钠和硫代硫酸钠中的至少一种；所述引发剂没有特别的限制，可以为本领域中常规使用的引发剂且用量没有特别的限制，优选情况下，所述引发剂为偶氮二异丁腈（AIBN）和/或过氧化苯甲酰（参见本申请说明书第0004-0007、0020和0021段）。
本申请还公开如下内容：
实施例1公开了在氯苯溶剂、偶氮二异丁腈、亚硫酸氢钠水溶液存在下，溴酸钠水溶液与2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯在85℃下反应，得到3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，纯度为97.8％，收率为90.3％。
实施例2公开了在氯苯溶剂、偶氮二异丁腈、亚硫酸氢钠水溶液存在下，溴酸钠水溶液与2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸乙酯在90℃下反应，得到3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸乙酯，纯度为98.1％，收率为88.3％。
实施例3公开了在二氯乙烷溶剂、过氧化苯甲酰、亚硫酸氢钠水溶液存在下，溴酸钾水溶液与2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸异丙酯在70℃下反应，得到3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸异丙酯酯，纯度为98.2％，收率为89.0％。
实施例4按照实施例1的方法，以2-溴-3-甲基-4-乙基磺酰基苯甲酸甲酯制得产物3-溴甲基-2-溴-4-乙基磺酰基苯甲酸甲酯，纯度为95.7％，收率为80.2％。
实施例5按照实施例1的方法，以溴酸锂为溴化剂，制得产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，纯度为97.2％，收率为86.3％。
实施例6按照实施例1的方法，不同的是溴酸钠的用量为0.224mol，制得产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，产物的纯度为90.5％，收率为84.3％。
实施例7按照实施例1的方法，不同的是溶剂为1,2-二氯乙烷和氯苯的混合物，1,2-二氯乙烷的用量和氯苯的用量的重量比为0.5:1，制得产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，纯度为94.6％，收率为84.9％。
对比例1按照实施例1的方法，不同的是溴化剂为NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，制得产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，产物的纯度为93.8％，收率为87.5％。
对比例2按照实施例1的方法，不同的是溴化剂为液溴的水溶液，制得产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，产物的纯度为81.4％，收率为51.8％（参见本申请说明书实施例1-7、对比例1-2和说明书第0008、0074和0075段）。
由说明书的上述记载特别是实施例的结果可以看出：本申请采用比NBS成本低的溴酸盐作为溴化剂，制得的产物3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的收率与采用NBS作为溴化剂时得到的产物的收率相当、比用液溴的水溶液作为溴化剂时得到的产物的收率明显提高；实施例中反应物的用量和产物的重量都是40克以下的数量级别，没有证据表明其可适合大规模的工业化生产。申请人认为本申请对现有技术的改进在于溴化剂的选择，反应中使用的还原剂、引发剂均为本领域常规的还原剂和引发剂，虽然是常规还原剂，但本申请说明书也给出了优选示例，为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、过硫酸钠和硫代硫酸钠中的至少一种，对于引发剂，“所述引发剂没有特别限制，可以是本领域常规使用的引发剂”，但也给出了优选示例“优选情况下，所述引发剂为偶氮二异丁腈和/或过氧化苯甲酰”（参见本申请说明书第0020-0021段）。而且从作为优选技术方案示例的实施例中引发剂的使用情况来看，在所有的7个实施例中，只有实施例3采用的引发剂是过氧化苯甲酰，其它6个实施例均是偶氮二异丁腈作为引发剂，即申请人在提交申请文件时认为偶氮二异丁腈与过氧化苯甲酰作为引发剂是等同优选的引发剂，可以相互替换的，而且两者相比，更优选偶氮二异丁腈（使用偶氮二异丁腈的实施例占绝对多数）。
对比文件1公开了3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法：在带有回流装置的500mL四颈瓶中，加入CCl4 400mL，2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯52.4g(0.2mol)，偶氮二异丁腈0.20g，然后分5次加入NBS 39.16g(0.2mol)，升温至回流，保持回流反应8h，反应完毕后，降至室温，过滤，蒸馏除去四氯化碳后加入100mL乙醚，搅拌10min后，过滤、烘干得黄色固体51.1g，收率75.2％，纯度95.5％（参见对比文件1说明书第90段）。
对比文件1公开的产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯、反应物2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯分别是权利要求1中产物式（1）、反应物式（2）定义范围内的具体化合物，权利要求1与对比文件1的区别在于：①权利要求1的引发剂为过氧化苯甲酰，对比文件1公开的引发剂为偶氮二异丁腈。②权利要求1的溴化试剂为LiBrO3、NaBrO3或KBrO3，还存在还原剂；对比文件1公开的溴化试剂为NBS(即N-溴代丁二酰亚胺)。
基于上述区别特征，本申请解决的技术问题是提供一种成本低廉、步骤简单、条件温和的3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的制备方法，所采用的关键技术手段是采用价格低廉的溴酸盐 还原剂作为溴化剂。
对于区别①，引发剂的作用是引发自由基反应，本领域公知偶氮二异丁腈是偶氮类引发剂是最常用的引发剂，过氧化苯甲酰（也称过氧化二苯甲酰、BPO）是常用的过氧化物类引发剂（参见：韩韩哲文主编，高分子科学教程 第2版，上海：华东理工大学出版社，第67页，2011.02）；而且过氧化物类如，过氧化苯甲酰和偶氮化合物类，如偶氮双异丁腈都是属于在加热时分解成初级自由基的热引发体系的引发剂（参见：李学文编，中国袖珍百科全书 农业、工业技术卷，北京：长城出版社，第8100页，2001.09），可见过氧化苯甲酰或者偶氮双异丁腈都是本领域是常用的自由基引发剂。因此用过氧化苯甲酰或者偶氮双异丁腈作为引发剂是本领域常规选择，本领域技术人员将其替换使用是显而易见的。并且根据本申请记载的内容“所述引发剂没有特别限制，可以是本领域常规使用的引发剂，优选情况下，所述引发剂为偶氮二异丁腈和/或过氧化苯甲酰。本发明对所述引发剂的用量没有特别限制”（参见本申请说明书第0020-0021段）；可见本申请公开了只要是引发剂都可以用于本申请的上述反应，而且偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰都是本申请优选的引发剂；而且，从本申请的7个实施例中可以看出偶氮二异丁腈比过氧化苯甲酰更换优选作为引发剂，至少是等同的，可以相互替换，两者用于实施例中所得产物的纯度和收率数据处于同一水平也证实了这一点。
对于区别②，对比文件2（兰世林等，“邻硝基苄基溴的合成研究”，《精细化工中间体》，第36卷第2期，公开日2006年04月30日）公开了制备苄基溴常用的溴化试剂有溴、NBS、CBrCl3、CuBr2、Br-/Br2等，这些方法存在反应收率低、操作繁琐或原材料昂贵等缺点。易兵等人通过改进,在光照的条件下用KBrO3/NaHSO3为溴化试剂可制备苄基溴,但改用NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂时反应的转化率很低。笔者采用NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂,用偶氮双异丁腈为引发剂制备邻硝基苄基溴，克服了上述方法的缺点，具有工艺操作条件简单、成本低、污染小、选择性好和产品收率较高等特点，易于工业化生产。溴化在黑暗条件下不反应，引发剂能够完全代替辐照进行溴化反应（参见对比文件2第24页1.前言和第25页3.2光照和引发剂对反应转化率及选择性的影响）。由此可见，对比文件2公开了NaBrO3/NaHSO3可以替换NBS作为由邻硝基甲苯制备邻硝基苄基溴的溴化试剂，并给出了在引发剂存在下，所述方法具有选择性好、产物收率高等优点的技术启示；而且对比文件2公开的反应底物与本申请式（2）反应物和对比文件1的2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯都是发生苄位溴化反应，具有相同的反应位点；此外，本领域公知溴酸盐价格低廉。因此，在对比文件2的启示下，为了降低成本，提高收率，本领域技术人员有动机采用NaBrO3/NaHSO3替换NBS作为溴化试剂用于对比文件1中，从而获得本申请的技术方案。
综上所述，权利要求1的技术方案在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
2.2从属权利要求2-25都直接或间接引用权利要求1，其中：
权利要求2-3的附加技术特征是进一步限定化合物取代基的具体选择。对比文件1公开了R3为氯、R1、R4为甲基和对比文件2公开溴化试剂NaBrO3（即R2为Na），可见权利要求2-3的附加技术特征或被对比文件2公开或在上述公开内容的基础上通过本领域技术人员的常规选择而得到。
权利要求4-6的附加技术特征进一步限定溶剂的种类、用量。对比文件1公开的溶剂为CCl4，给出了该反应可以在溶剂存在下进行的技术启示，而且根据底物的溶解性选择合适溶剂和用量是本领域的常规选择。
权利要求7-13的附加技术特征进一步限定式（3）与式（2）化合物的用量摩尔比、引发剂与式（2）化合物用量重量比、还原剂及其与式（2）化合物的用量比。经计算，对比文件1公开的（参见对比文件1说明书第90段）NBS:2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的摩尔比=0.2:0.2=1:1，引发剂:2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的重量比=0.2:52.4=0.0038:1。对比文件2公开溴化试剂NaBrO3/NaHSO3，相比于本申请R2BrO3/还原剂，即公开了还原剂NaHSO3；可见权利要求7-13的附加技术特征或被对比文件公开或在上述公开内容的基础上通过本领域技术人员的常规选择而得到。
权利要求14的附加技术特征进一步限定该方法操作过程。在对比文件1公开的制备3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯（参见对比文件1说明书第90段）公开了该附加技术特征。
权利要求15-17的附加技术特征进一步限定式（3）的加入形式、浓度，权利要求18-21的附加技术特征进一步限定还原剂的加入形式、浓度，权利要求22-25的附加技术特征进一步限定温度、时间。对比文件2公开了在装有搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗和温度计的1500mL四口瓶中,依次加入邻硝基甲苯,乙酸乙酯,AIBN和溴酸钠的水溶液,搅拌下滴加新制的亚硫酸氢钠饱和溶液,滴后于70℃下继续反应2h。分出有机层,水层用无水乙酸乙酯萃取,合并有机相,蒸除溶剂后减压精馏得产品（参见对比文件2第25页邻硝基苄基溴的合成）。由此可见，对比文件2公开了加入的溴酸钠的水溶液、滴加亚硫酸氢钠饱和溶液、和反应温度70℃。因此权利要求15-25的附加技术特征已被对比文件公开或是在上述公开内容的基础上本领域技术人员通过普通技术知识和常规实验技术手段可以得到。
综上所述，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-25也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.针对复审请求人的意见陈述（具体参见案由部分），合议组认为：
（1）对比文件1作为本申请最接近的现有技术，公开了由2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯在引发剂偶氮二异丁腈存在下以NBS为溴化剂制得3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，对比文件1公开的产物3-溴甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯、反应物2-氯-3-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯分别落入权利要求1中产物式（1）、反应物式（2）所示的通式定义范围内，因此，权利要求1的反应物和产物结构与对比文件1相比并，没有不同；至于权利要求1通式中除上述具体化合物之外的式（1）、式（2）定义中的其他化合物，由于溴化反应位点并不在该结构部分，因此对反应是否能进行并无实质性影响，因此不会改变权利要求1不具有创造性的结论；本申请实施例公开的反应物最大用量33.1克还远远达不到大规模生产的要求。由本申请公开内容“由实施例1和对比例1的比较可以看出，本发明采用比NBS成本低的溴酸盐作为溴化剂，3-溴甲基-2-卤代-4-烷基磺酰基苯甲酸酯的收率与采用NBS作为溴化剂时的收率相当”（参见本申请说明书第0074段）。可见复审请求所述的本申请提高了产物收率也不成立。本领域公知溴化试剂NBS价格高于溴酸盐，采用溴酸盐导致生产成本降低是本领域可预期的技术效果是显而易见的。因此复审请求人的理由（1）不成立。
（2）首先，对比文件2公开了用NaBrO3/NaHSO3可以替换NBS作为由邻硝基甲苯制备邻硝基苄基溴的溴化试剂，但是转化率很低；用NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂，用偶氮双异丁腈为引发剂制备邻硝基苄基溴，克服了该缺点（参见对比文件2第24页1前言）。由此可知，对比文件2的技术方案在于使用了NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂，用偶氮双异丁腈为引发剂所组成的溴化体系，而不仅仅是通过加入引发剂来实现。从对比文件2公开的内容“表2结果表明溴化在黑暗条件下不反应，在自然光条件下转化率很低,而在自然光加AIBN和黑暗加AIBN的条件下也能够得到很高收率,实验结果表明引发剂能够完全替代辐照进行溴化反应（参见对比文件2第25页3.2、表2）”可知，引发剂的作用是能够完全替代辐照与溴化剂组合进行溴化反应。其次，虽然本申请和对比文件2的反应底物苯环上因取代基不同而具有不同的化学结构会对该反应产生影响，但是本申请反应物式（2）化合物和对比文件2中的反应物邻硝基苯与溴化试剂发生反应的位点相同，对比文件2中得到了产物苄基溴且收率73.9%就证实该影响还不至于导致该反应不能进行；第三，即使对比文件的最优技术方案与本申请的最优技术方案之间存在区别，也不能影响对比文件2公开了用NaBrO3/NaHSO3可以替换NBS作为溴化试剂、加入引发剂提高转化率和产物收率的事实；因此，本领域技术人员有动机将NaBrO3/NaHSO3作为溴化试剂、并加入引发剂例如偶氮双异丁腈(AIBN)应用于对比文件1中，且其效果可以预期。因此复审请求人的理由（2）不成立。
（3）由前述分析知，本申请中偶氮二异丁腈是比过氧化苯甲酰更优选的引发剂，至少是等同，可以相互替换的（参见权利要求1的评述部分），而且经复审请求人选择性修改而保留的引发剂过氧化苯甲酰也没有显现出比已删除的引发剂偶氮二异丁腈给本申请带来更好的技术效果。由前述公知常识可知，用过氧化苯甲酰或者偶氮双异丁腈作为本申请引发剂是本领域常规选择，并可以预期其具备相似的效果，而且大量现有技术也使用该引发剂，例如CN1553891A（公开日2004年12月08日）已公开了过氧化苯甲酰作为引发剂用于NBS作溴化试剂由2-氯-3-甲基-4-磺酰基乙基苯甲酸制备3-溴甲基-2-氯-4-磺酰基乙基苯甲酸。复审请求人在审查过程中对技术事实的认定应当保持一致，不能在提交申请文件时认为偶氮二异丁腈是最优选的引发剂（7个实施例中6个均使用该引发剂），但为了获得授权，当审查员指出偶氮二异丁腈是现有技术时，请求人又认定另一个非最优选的过氧化苯甲酰比提交申请时认定的最优选方案更好（当然请求人也没有证据能够证明其更好）因此复审请求人的理由（3）不成立。
综上，复审请求人陈述的理由不具有说服力，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。权利要求1-25不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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