发明创造名称：一种子宫全切除术后局部干预药物的制备方法
外观设计名称：
决定号：201580
决定日：2020-01-10
委内编号：1F273442
优先权日：
申请（专利）号：201510277961.1
申请日：2015-05-28
复审请求人：连海燕
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：高原
合议组组长：韩宁
参审员：杨媛
国际分类号：A61K36/899，A61K47/46，A61K47/42，61P15/00，A61K7/04，A61K33/26，A61K35/36
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中、以解决发明实际解决的技术问题的启示，并且该技术方案产生了有益的技术效果，那么该权利要求相对于现有技术而言具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510277961.1，名称为“一种子宫全切除术后局部干预药物的制备方法”的发明专利申请。申请人为连海燕。本申请的申请日为2015年05月28日，公开日为2015年09月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年11月02日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年05月28日提交的权利要求第1项、说明书第1-34段（即第1-6页）和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种子宫全切除术后局部干预药物的制备方法，其特征在于，原料药包括花杜仲藤10～20份、梅花3～12份、葱白10～25份、芦根3～12份、葛根12～20份、倒钩刺12～20份、葛仙米12～20份、石斛12～20份、磁石1～2份、黄明胶3～12份、对叶豆1～5份、、一叶萩1～2份；制备工艺由以下步骤组成：
（1）将一叶萩、对叶豆、倒钩刺粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣备用；
（2）将磁石粉碎，过60目筛，备用；
（3）将步骤2中粉碎的磁石与黄明胶、石斛、葛仙米50℃热水浸泡12h后，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液备用；
（4）将花杜仲藤、梅花、芦根、葛根、葱白及步骤1中的药渣混匀加4倍水量，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3～4倍药液的95%的乙醇，20℃下静置30分钟，然后离心5分钟，离心液去除乙醇，得水提液；
（5）将步骤3所得煎液和步骤4所得水提液混合后，减压浓缩、冷冻乾燥，粉碎后将步骤1中所得挥发油喷入，过100目筛，分装而成。”
驳回决定中指出：
权利要求1要求保护一种子宫全切除术后局部干预药物的制备方法。对比文件1 （CN103705760A，公开日：2014年04月09日）公开了一种用于产后会阴疼痛的栓剂的制备方法，并具体公开了：麦斛10-30份、老君须6-12份、丝瓜络3-10份、海茜6-12份、香薷3-10份、黄明胶6-12份、还筒子6-12份、枳茹6-12份、葛仙米6-12份、石斛1-5份、松萝3-10份、葱白10-25份。本发明中药可按下列方法制备而成：（1）将还筒子、石斛粗粉、香薷、枳茹粗粉、葱白分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，提取后的药渣混合后备用；（2）将黄明胶、葛仙米分别粉碎过150目筛，细粉混合60℃下烘干灭菌后备用；（3）将麦斛、老君须、丝瓜络、海茜、松萝以及步骤1中所得药渣混匀加10倍水量，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3~4倍药液的95%的乙醇，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心20分钟，取离心液浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；（4）将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得干膏粉中，加入步骤2中所得混合细粉混匀，加入基质和助溶剂，60℃下搅拌均匀，注入阴道栓模中，冷却、整理、启模即得。（详见说明书第1页第6-7段）。对比文件1公开了栓剂，相当于公开了药物局部干预。
权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1相比较，其区别特征在于：（1）权利要求1的药物用于子宫全切除术后，而非对比文件1的产后会阴疼痛；（2）用芦根、倒钩刺替换了老君须、海茜、松萝，用葛根、梅花替换了麦斛，用对叶豆、花杜仲藤替换了丝瓜络、枳茹，用一叶萩替换了还筒子，减去了香薷，增加了磁石；原料药用量有所不同；（3）制备方法有所不同。基于上述区别特征所能达到的技术效果，权利要求1要求保护的技术方案相对于对比文件1实际解决的技术问题是如何提供一种子宫全切除术后局部干预药物的制备方法。
对于区别特征（1），产后和子宫全切除术后均有出血、疼痛的症状，且对比文件1的药物含有黄明胶等具有止血作用的药物，可见止血也为对比文件1的治法治则之一，这与子宫全切除术后的治疗原则相吻合，因此本领域技术人员不难想到将对比文件1的药物进行合理调整后提供一种用于子宫全切除术后的药物组合物。
对于区别特征（2），在中药领域中，用功效相近的药物相互替换使用，减少或增加类似功效治则的药物，属于本领域的常规技术手段。本领域技术人员知晓，芦根、倒钩刺和老君须、海茜、松萝均能清热，葛根、梅花和麦斛均能养阴、生津，对叶豆、花杜仲藤和丝瓜络、枳茹均能活血、祛风，一叶萩和还筒子均能补益，因此本领域技术人员可根据具体临床需要对组方进行常规调整，用具有相应功效的芦根、倒钩刺替换老君须、海茜、松萝，用葛根、梅花替换麦斛，用对叶豆、花杜仲藤替换丝瓜络、枳茹，用一叶萩替换还筒子。香薷和葱白均能解表，因此本领域技术人员有动机减去具有相同功效的香薷。在中药配伍过程中，临症加减药味是本领域常用技术手段，本领域技术人员可根据患者具体病因病机及临床表现增加具有安神作用的磁石。在明确了原料药的组成之后，原料药的用量配比是本领域技术人员根据中医基本配伍原则和中药原料药的常规用量，通过合理的分析和常规的试验即可得到的。且说明书也未记载实验证据以证明所述配比选择能够给技术方案带来预料不到的技术效果。
对于区别特征（3），在制备中药制剂的过程中，根据各原料药的性质将其分类预处理，是本领域技术人员的常用方法。对比文件1已经公开了将药物分类处理，并采用了粉碎、过筛、加水煎煮、合并煎液、静置、加入3-4倍量的95%乙醇、静置等步骤。在此基础上，将一叶萩等粗粉提取挥发油，将磁石粉碎与黄明胶等加水煎煮，将花杜仲藤等与一叶萩等的药渣加水煎煮后加入乙醇静置离心，将上述所得煎液与水提液混合、减压浓缩、冷冻乾燥、粉碎后将所得挥发油喷入、过筛、分装而成也是本领域技术人员制备中药药剂的常规技术手段，制备过程中的具体工艺参数如磁石粉碎的粒度、加水提取的时间、次数及加水量等则是本领域技术人员根据生产实际通过合理的选择和常规的试验不难获得的。
因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人连海燕（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年02月13日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）中医理论中“不通则痛”，指的是血瘀可以导致疼痛，但是不能由此推导得出治疗疼痛的药物可以止血。对比文件1的目的是解决“无损伤背景的疼痛”。临床试验中特别标注排除局部创伤产妇，也就是排除会阴切开、会阴撕裂的患者（参见该文件说明书第36段），会阴都没有创伤，何谈出血（分娩见红在于子宫内部胎盘，与会阴无关，药物无法接触子宫内膜）。因此，对比文件1没有任何证据证实其能够解决“术后阴道残端出血”。（2）关于药物的选择。对比文件1解决的技术问题是产后会阴疼痛的止痛，临床试验证实的效果也是“镇痛”，本领域技术人员不能从解决“疼痛”的药物得到“止血”的药物替换启示。中药材有共性也有个性，现代药学中已经有大量的实验研究证实，同类药物作用并不一定相同。例如，期刊文献中公开了，地榆抗氧化活性最高的，苎麻根也具有该作用，但同样属于“凉血止血药”同一小分类下的侧柏和小蓟却明确证实没有抗氧化活性。以及，金银花抑制ACEI率最高，但是同样属于清热解毒药的蒲公英却几乎没有抑制ACEI活性的药理作用，因此，同类药物也不能简单替换。另外，花杜仲藤是本申请中不可或缺的原料药材，而对比文件1中没有给出使用花杜仲藤并增加剂量的启示。因此，对比文件1没有给出任何得到本申请药物的技术启示，本申请权利要求具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件1为阴道用栓剂，可见对比文件1和本申请均为阴道填充用中药组合物，且对比文件1公开了本申请的黄明胶、葛仙米、石斛、葱白四味原料药。虽然对比文件1公开了其用于产后疼痛，但其并没有排除可将药物调整后用于止血。且现有技术中存在消炎止痛栓、三七片等既能止痛又可用于止血的中成药。对比文件1的药物中含有黄明胶等明确具有止血作用的药物，且其在说明书第23段也记载了松萝止血生肌为臣，可见止血也是对比文件1的主要治法治则之一，这与子宫全切除术后出血的治疗原则相吻合。因此，将对比文件1的药物进行合理调整后得到一种可用于子宫全切除术后止血用的药物是本领域技术人员不难想到的。而权利要求中也并未将止血限定于权利要求中。（2）在现有组方配伍原则的基础上，根据临床用药的需要结合中医理论基础和药材的性质，加减、替换具有类似功效的药味是本领域技术人员调整处方的常规方法，这也是众多中药复方的演变基础。复审请求人列举的大黄、地榆、金银花等的例子与本申请的药物组成并无关联，由于本申请的说明书中未记载中药复方的配伍理论，也并未证明所述药味的选择产生了何种不同于常规药味组合的协同增效/减毒效果，因此，本申请组分的选择，仅能认为是在现有技术基础上已知同类功效原料药的一般选择。（3）复审请求人所述的花杜仲藤的药理作用的确并未记载在现有技术中，说明书中记载的花杜仲藤的药理作用也仅仅是论断性的描述，并未提供相应的证据加以证明。对比文件1的丝瓜络、枳茹均能活血、祛风，而本领域已知花杜仲藤、对叶豆也具有活血、祛风的功效，因此本领域技术人员可根据具体临床需要对组方进行常规调整，用具有相应功效的花杜仲藤、对叶豆替换对比文件1的丝瓜络、枳茹。且如复审请求人所述，为了避免单纯使用止血药出现恋邪留淤的情况，故在具有止血作用的组方中也是有动机加入具有活血作用的花杜仲藤的。对于花杜仲藤的用量，本领域技术人员在常规用量范围内结合具体情况进行调整是本领域的常规技术手段。“常规用量”即单味中药的成人每日内服常用剂量，除峻烈药、毒性药和某些精制品外，一般干品药为5-10g，部分为15-30g。本领域技术人员在此基础上可对药材用量进行常规选择。说明书也并没有提供证据证明该配比关系使产品取得何种预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时没有修改申请文件。因此，本复审请求审查决定所针对的审查文本与驳回决定相同，即：申请日2015年05月28日提交的权利要求第1项、说明书第1-34段（即第1-6页）和说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中、以解决发明实际解决的技术问题的启示，并且该技术方案产生了有益的技术效果，那么该权利要求相对于现有技术而言具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
本申请权利要求1请求保护一种子宫全切除术后局部干预药物的制备方法，其特征在于，原料药包括花杜仲藤10～20份、梅花3～12份、葱白10～25份、芦根3～12份、葛根12～20份、倒钩刺12～20份、葛仙米12～20份、石斛12～20份、磁石1～2份、黄明胶3～12份、对叶豆1～5份、一叶萩1～2份；制备工艺由以下步骤组成：
（1）将一叶萩、对叶豆、倒钩刺粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣备用；
（2）将磁石粉碎，过60目筛，备用；
（3）将步骤2中粉碎的磁石与黄明胶、石斛、葛仙米50℃热水浸泡12h后，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液备用；
（4）将花杜仲藤、梅花、芦根、葛根、葱白及步骤1中的药渣混匀加4倍水量，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3～4倍药液的95%的乙醇，20℃下静置30分钟，然后离心5分钟，离心液去除乙醇，得水提液；
（5）将步骤3所得煎液和步骤4所得水提液混合后，减压浓缩、冷冻乾燥，粉碎后将步骤1中所得挥发油喷入，过100目筛，分装而成。
说明书中记载了临床观察资料，选择全子宫切术后患者112例，将本申请实施例1、3制得的药物用20ml注射器将药物粉末喷洒至残端处，放置无菌纱条压迫止血，对照组采用碘伏纱条填充阴道暴露残端，观察术后72小时之内、术后4～9d、术后10～15d出血情况、感染率和残端愈合不良发生率。结果表明，本申请组合物能够降低子宫全切术后初期、中期和后期出血率，并有助于促进切口愈合。
对比文件1公开了一种用于产后会阴疼痛的栓剂的制备方法，并具体公开了：麦斛10-30份、老君须6-12份、丝瓜络3-10份、海茜6-12份、香薷3-10份、黄明胶6-12份、还筒子6-12份、枳茹6-12份、葛仙米6-12份、石斛1-5份、松萝3-10份、葱白10-25份。本发明中药可按下列方法制备而成：（1）将还筒子、石斛粗粉、香薷、枳茹粗粉、葱白分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，提取后的药渣混合后备用；（2）将黄明胶、葛仙米分别粉碎过150目筛，细粉混合60℃下烘干灭菌后备用；（3）将麦斛、老君须、丝瓜络、海茜、松萝以及步骤1中所得药渣混匀加10倍水量，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3~4倍药液的95%的乙醇，静置15分钟，然后以3000rpm/min离心20分钟，取离心液浓缩干燥、粉碎成干膏粉，备用；（4）将步骤1中所得挥发油喷入步骤3所得干膏粉中，加入步骤2中所得混合细粉混匀，加入基质和助溶剂，60℃下搅拌均匀，注入阴道栓模中，冷却、整理、启模即得。（详见说明书第1页第6-7段）。
对比文件1说明书中记载的临床观察资料表明，所述药物治疗产后会阴疼痛效果明显优于对照组。
权利要求1与对比文件1相比，其区别特征在于：（1）治疗的疾病不同，本申请用于子宫全切除术后局部干预，对比文件1用于产后会阴疼痛；（2）原料药组成用量不同，本申请中还包括花杜仲藤、梅花、芦根、葛根、倒钩刺、磁石、对叶豆、一叶萩，不包括麦斛、老君须、丝瓜络、海茜、香薷、还筒子、枳茹、松萝，并且限定了原料药的用量；（3）制备方法不同。
基于权利要求1与对比文件1的区别特征及其所达到的技术效果，权利要求1请求保护的技术方案相比于对比文件1实际解决的技术问题是：提供一种能够用于子宫全切术后止血和促进切口愈合的药物组合物的制备方法。
而驳回决定和前置审查意见使用的对比文件1实际解决的技术问题是提供一种用于产后会阴疼痛的药物组合物的制备方法。
临床上，产后会阴疼痛和子宫全切术后出血不属于同一类疾病，治疗的方法也不相同。中医认为，导致疼痛的病因包括外因和内因，外因包括外伤、外邪、疠气、情志郁结、饮食不节、劳倦等。内因包括经络功能失调、气血功能失调、脏腑功能失调、津液代谢功能失调而产生的内寒、内火、内风、内湿、内燥。疼痛的治疗则可分为内治法和外治法，内治法包括发汗止痛法、清热止痛法、通下止痛法、消导止痛法、补益止痛法、温阳止痛法、和解止痛法、缓急止痛法、通络止痛法等。外治法包括针刺法、灸法、推拿、拔罐、外敷、熏法等（参见杨俏田等主编，《中医疼痛治疗学》，山西科学技术出版社，1995年05月第1版，第二章第二节、第五章第二节第三节内容）。而出血是在疾病过程中，血液运行不循常道或逸出脉外的病理状态。导致出血的病机很多，常见的有血热、气虚、外伤及瘀血内阻（参见陈利国等主编，《中医基础理论》，暨南大学出版社，2012年09月，181页）。治疗出血症通常采用止血药，根据药性可分为凉血止血药、化瘀止血药、收敛止血药、温经止血药。可见，虽然产后和子宫全切除术后均有出血、疼痛的症状，但出血和疼痛仅有部分病因相同，并且治疗方法和用药也不相同。对比文件1中也完全未提及所述药物在治疗产后会阴疼痛的同时还具有止血的功效。因此，由于本申请和对比文件1治疗的疾病并不相关，且治法治则也不相同，即实际解决的技术问题不相同，不属于同一发明构思，本领域技术人员没有动机以对比文件1作为起点进行技术改进。也就是说，本领域技术人员不会想到在对比文件1基础上通过药味加减变化以获得一种能够用于子宫全切术后止血和促进切口愈合的药物组合物的制备方法。因此，权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1是非显而易见的，同时具备有益的技术效果，产生了显著的进步，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定和前置意见中认为：产后和子宫全切除术后均有出血、疼痛的症状，且对比文件1的药物含有黄明胶等具有止血作用的药物，并没有排除可将药物调整后用于止血。且现有技术中也存在消炎止痛栓、三七片等既能止痛又可用于止血的中成药。对比文件1说明书中也记载了松萝止血生肌为臣，可见止血也是对比文件1的主要治法治则之一，与子宫全切除术后的治疗原则相吻合，因此本领域技术人员能够从对比文件1中得到启示将药物进行调整后提供一种用于子宫全切除术后的药物组合物。而将功效相近的药物相互替换使用，根据治则增加或减少功效类似的药物，以及根据临床治疗需要临症加减药味均是本领域的常规技术手段。确定原料药的用量和制备方法也是本领域技术人员通过合理分析和常规试验即可得到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对此，合议组认为，尽管对比文件1的组方中也包括松萝和黄明胶两味具有止血功能的药材，但并不能因此认定止血是对比文件1的主要治法治则。对比文件1说明书第3页【0023】段记载了方中麦斛、老君须为君药，即在组方中发挥主要治疗作用的药物。麦斛功效清热滋阴，润肺止咳，老君须功效清热凉血、利胆、解毒。可见对比文件1的组方以清热为主要治法。臣药则包括香薷、丝瓜络、枳茹、松萝、海茜等多味药材，其中仅松萝具有止血功效，其他药物分别具有解表化湿、理气和血、祛风止痛、软坚散结、清热化痰的功效，从君臣药的配伍来看对比文件1并非以止血为主要治法。虽然现有技术中存在消炎止痛栓、三七片等既能止痛又可用于止血的中成药，但并不能由此得出用于止痛的组方均能用于止血的结论。由此，驳回决定和前置审查意见认为“对比文件1的主要治法治则是止血，与本发明治法治则一致”的观点缺乏依据，本领域技术人员没有动机在对比文件1的基础上进行药味加减，驳回决定和前置审查意见中的认为本申请权利要求不具备创造性的理由不能成立。
综上所述，对比文件1和公知常识中并未给出将用于产后会阴疼痛的组方调整药材组成后用于治疗子宫全切术后止血和促进伤口愈合的启示，本领域技术人员不能由对比文件1和公知常识的结合显而易见地得到权利要求1请求保护的技术方案。并且本申请说明书中记载了临床观察资料，证明本申请组合物能够降低子宫全切术后初期、中期和后期出血率，并有助于促进切口愈合，证明本申请组合物能够产生有益的技术效果。因此，驳回决定和前置意见中所指出的权利要求1不具有创造性的理由不成立。权利要求1相对于对比文件1和本领域的公知常识的结合具备突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年11月02日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所依据的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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