发明创造名称：用于治疗呈现至少一种炎性组分的肠道疾病的方法
外观设计名称：
决定号：183218
决定日：2019-06-24
委内编号：1F254897
优先权日：2012-02-13
申请（专利）号：201380017800.8
申请日：2013-02-13
复审请求人：科斯莫科技有限公司 桑塔鲁斯公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杜文华
合议组组长：樊婵娟
参审员：肖瑛
国际分类号：A61K31/573，A61K9/28，A61K9/20，A61K31/606，A61K31/395，A61K31/496
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于药物组合的用途发明，如果现有技术给出了将药物组合的技术启示，或者这种组合属于本领域的常用技术手段，则通常认为该发明不具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380017800.8，名称为“用于治疗呈现至少一种炎性组分的肠道疾病的方法”的发明专利申请。申请人为科斯莫科技有限公司、桑塔鲁斯公司。本申请的申请日为2013年02月13日，优先权日为2012年02月13日，公开日为2014年12月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月13日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年09月29日本申请进入中国国家阶段时所提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要，2015年02月06日提交的说明书第1-259段（即第1-49页），以及2017年02月13日提交的权利要求第1-14项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 第一组合物和第二组合物的组合在制备用于治疗患者中的溃疡性结肠炎的药剂中的用途，其中当所述药剂被使用时，所述第一组合物和所述第二组合物被同时、单独或依次使用，所述第一组合物包括5-氨基水杨酸，所述第二组合物呈单一片剂的形式，所述单一片剂包括：
(1)片芯，所述片芯包括：
a)9mg布地奈德；
b)至少一种亲脂性赋形剂；
c)至少一种两亲性赋形剂；和
d)至少一种亲水性赋形剂；以及
(2)所述片芯上的包衣，所述包衣包括胃耐受膜；
其中所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗；且其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者经历溃疡性结肠炎复发。
3. 根据权利要求1至2的任一项所述的用途，其中，当所述药剂被使用时，所述第二组合物施用长达8周。
4. 根据权利要求1至3的任一项所述的用途，其中在所述治疗之后，所述患者的所述UCDAI评分为小于或等于1。
5. 第一组合物和第二组合物的组合在制备用于治疗患者中的溃疡性结肠炎的药剂中的用途，其中当所述药剂被使用时，所述第一组合物包括5-氨基水杨酸且所述第二组合物呈单一片剂的形式，所述单一片剂包括：
(1)片芯，所述片芯包括：
a)9mg布地奈德；
b)至少一种亲脂性赋形剂；
c)至少一种两亲性赋形剂；和
d)至少一种亲水性赋形剂；以及
(2)所述片芯上的包衣，所述包衣包括胃耐受膜；
其中所述第二组合物每日一次持续长达8周或其一部分被施用至所述患者；其中在所述治疗之后，所述患者中的所述溃疡性结肠炎处于缓解；且其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述第二组合物持续8周被施用至所述患者。
7. 根据权利要求5所述的用途，其中在所述治疗之后，所述患者的所述UCDAI评分为小于或等于1。
8. 根据权利要求5所述的用途，其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者经历溃疡性结肠炎复发。
9. 根据权利要求5所述的用途，其中所述第一组合物和所述第二组合物被同时施用至所述患者。
10. 第一组合物和第二组合物的组合在制备用于治疗患者中的溃疡性结肠炎的药剂中的用途，所述患者先前已施用了包含5-氨基水杨酸的组合物，其中当所述药剂被使用时，所述第一组合物包括5-氨基水杨酸且所述第二组合物呈单一片剂的形式，所述单一片剂包括：
(1)片芯，所述片芯包括：
a)9mg布地奈德；
b)至少一种亲脂性赋形剂；
c)至少一种两亲性赋形剂；和
d)至少一种亲水性赋形剂；以及
(2)所述片芯上的包衣，所述包衣包括胃耐受膜；
其中所述第二组合物每日一次持续长达8周或其一部分被施用至所述患者；其中在所述治疗之后，所述患者中的所述溃疡性结肠炎处于缓解；且其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述第二组合物持续8周被施用至所述患者。
12. 根据权利要求10所述的用途，其中在所述治疗之后，所述患者的所述UCDAI评分为小于或等于1。
13. 根据权利要求10所述的用途，其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者经历溃疡性结肠炎复发。
14. 根据权利要求10所述的用途，其中所述第一组合物和所述第二组合物被同时施用至所述患者。”
驳回决定认为，1、权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3（“布地奈德治疗炎性肠病的机制与疗效”，白文元等，临床药物治疗杂志，第9卷第2期，第37-40页，公开日为2011年03月31日）公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了第二组合物是一种包含布地奈德的单一片剂形式，而后者中是口服糖皮质激素；（2）前者明确了在施用所述第二组合物之前患者的UCDAI评分大于或等于4，而后者为中度UC患者且对5-ASA反应不佳。对于区别（1），对比文件3还公开了布地奈德是一种新型糖皮质激素，在肠道局部浓度高。在防止炎性肠病复发的长期治疗中，布地奈德的此种特性是十分有效的。正在研究口服皮质激素控释制剂，以期达到肠道局部浓度高于全身浓度，从而达到减少用量和减少全身不良反应的目的。对比文件1（US 2012021052 A1，公开日为2012年01月26日）公开了一种布地奈德MMXTM延迟释放的片剂，其每片包含：布地奈德9.0 mg、硬脂酸（亲脂性基质形成材料）10.0 mg、卵磷脂（两亲性基质形成材料）10.0 mg、微晶纤维素156.0 mg、羟丙基纤维素60.0 mg、乳糖单水合物50.0 mg、二氧化硅2.0 mg、硬脂酸镁3.0 mg、Eudragit L100（丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物）14.0 mg、Eudragit S100（丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物）12.0 mg、滑石粉7.9 mg、二氧化钛4.5 mg、柠檬酸三乙酯1.6 mg、乙醇q.s.，该片剂的内核被EudragitTM、柠檬酸三乙酯、染料和滑石粉所包被，所述片剂可以用于治疗溃疡性结肠炎。在对比文件1和3所公开的上述内容的教导下，本领域技术人员容易想到使用对比文件1中公开的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂治疗经水杨酸类制剂5-ASA治疗效果不佳的中度UC，其技术效果是本领域技术人员能够预期的。对于区别（2），由于具有大于或等于4的UCDAI评分表示溃疡性结肠炎通过治疗未被充分控制，因而中度UC患者当经过5-ASA治疗效果不佳时具有大于或等于4的UCDAI评分也是本领域技术人员能够预期的。由此可见，在对比文件3的基础上结合对比文件1和本领域的公知常识以获得权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征或被对比文件3公开或属于常规选择，故在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求2-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求5请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：（1）前者中还有包含5-氨基水杨酸的第一化合物；（2）前者限定了第二组合物的给药时间，治疗后患者的情况以及施用第二组合物之前患者的UCDAI评分。对于区别（1），对比文件2（CA 2274943 A1，公开日为1999年12月17日）公开了一种在动物中（最优选是人）治疗炎性胃肠道疾病的药物组合，其包含有效量的化合物5-ASA和布地奈德，所述组合与化合物单独使用的疗效相比在治疗此类疾病中具有增加的疗效，所述炎性胃肠道疾病包括但不限于溃疡性结肠炎、克隆氏病等，因此，为了改善对比文件1中的布地奈德MMXTM延迟释放片剂治疗溃疡性结肠炎的疗效，在对比文件2的教导下，本领域技术人员容易想到将其与5-ASA联合使用，其技术效果是本领域技术人员能够预期的；对于区别（2），药物的给药时间是临床医师能够根据患者的病情具体确定和调整的，医师能够通过优化给药时间和给药剂量通过药物治疗使UC缓解，中度至重度UC是布地奈德的一般适应症，因此患者具有大于或等于4的UCDAI评分是本领域技术人员容易想到的。由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规技术手段以获得权利要求5请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求5请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求6-9的附加技术特征属于本领域的常规选择，故权利要求6-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求10请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了第二组合物是一种包含布地奈德的单一片剂形式，而后者中是口服糖皮质激素；（2）前者限定了第二组合物的给药时间，治疗后患者的情况以及施用第二组合物之前患者的UCDAI评分，后者为中度UC患者且对5-ASA反应不佳。基于权利要求1中对于区别（1）-（2）评述的理由可见，在对比文件3的基础上结合对比文件1和本领域的公知常识以获得权利要求10请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求10请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于上述评述的相同理由，权利要求11-14也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人科斯莫科技有限公司、桑塔鲁斯公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月28日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。复审请求人认为：1、对比文件3没有教导或暗示本领域技术人员使用水杨酸类制剂和糖皮质激素的组合。对比文件1公开的是用布地奈德制剂的单一治疗，没有公开、教导或甚至暗示本申请权利要求所涉及的包含第一组合物和第二组合物的组合的药剂。对比文件1及对比文件3都没有公开、教导或甚至暗示本申请权利要求的技术启示。2、对比文件2公开了包含在同一单一药物制品中的5-ASA和布地奈德的组合的药物组合物。在对比文件2中，5-ASA、类固醇（例如布地奈德）和任选地甲硝唑被包含在同一药物组合物中，其随后被原样施用至需要其的患者。对比文件2中的该组合物并不是本申请权利要求中所定义的两种不同的组合物，即，第一组合物和第二组合物。对比文件2也没有公开或教导用布地奈德的追加治疗来治疗5-ASA治疗效果不佳的患者。基于对比文件2的教导，本领域技术人员也没有理由舍弃含有多于一种活性剂的组合物而使用含有单一活性剂的组合物，从而不会得到本申请权利要求5中定义的第一组合物和第二组合物。综上所述，本申请权利要求1-14具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月05日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1中进一步限定了“其中所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗”的情形，对比文件3中公开了中度UC患者当先使用水杨酸类制剂5-ASA，如果效果不佳可以随后改服糖皮质激素，因此当疗效不佳时尝试在5-ASA的基础上再追加糖皮质激素也是本领域技术人员容易想到的。可见，“改服”仅是文字表述上的差异，实质上并不能妨碍本领域技术人员尝试将这两种药物联用。并且，权利要求5的第一组合物和第二组合物均采用了开放式的撰写方式，并未排除还包含其他活性药物的情形。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月23日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了所述第一组合物和所述第二组合物被同时、单独或依次组合使用，而后者为5-氨基水杨酸与布地奈德对溃疡性结肠炎单独有效。（2）前者明确了第二组合物是一种特定的包含布地奈德的单一片剂形式，而后者是可以口服的布地奈德；（3）前者明确了所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗；且在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，而后者可以为轻、中、重度UC患者。对于区别技术特征（1），对比文件3给出了将对溃疡性结肠炎均有效的5-氨基水杨酸与布地奈德组合使用的技术启示，且将同类药物组合使用也属于本领域的常规选择；而“同时、单独或依次组合使用”属于使用方法特征，属于本领域的常规选择，因此本领域技术人员有动机将5-氨基水杨酸与布地奈德同时、单独或依次组合用于治疗溃疡性结肠炎。对于区别技术特征（2），对比文件1公开了一种治疗溃疡性结肠炎的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂（T1）及其具体处方，在对比文件1和3所公开的上述内容的教导下，本领域技术人员容易想到使用对比文件1中公开的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂作为组合使用的组合物与美沙拉秦制剂联合用于治疗溃疡性结肠炎。对于区别技术特征（3），属于本领域的常规选择。同时，对比文件3公开了对于水杨酸类制剂反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素以及美沙拉秦联合皮质类固醇治疗可发挥协同作用，即给出了对于水杨酸类制剂反应不佳者联合布地奈德使用的技术启示，基于这种论述，区别技术特征（3）对本领域技术人员而言也是显而易见的。综上所述，在对比文件3的基础上结合对比文件1得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征或被对比文件3公开或属于本领域的常规选择，故在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求2-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求5请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了所述第二组合物与包含5-氨基水杨酸的第一组合物组合使用，而后者仅使用第二组合物；（2）前者限定了第二组合物的给药时间，治疗后患者的情况以及施用第二组合物之前患者的UCDAI评分。对于区别技术特征（1），对比文件2公开了一种在动物中（最优选是人）治疗炎性胃肠道疾病的药物组合，其包含有效量的化合物5-ASA和布地奈德，所述组合与化合物单独使用的疗效相比在治疗此类疾病中具有增加的疗效，所述炎性胃肠道疾病包括但不限于溃疡性结肠炎、克隆氏病等，因此，为了改善对比文件1中的布地奈德MMXTM延迟释放片剂治疗溃疡性结肠炎的疗效，在对比文件2的教导下，本领域技术人员容易想到将其与5-ASA联合使用，其技术效果是本领域技术人员能够预期的。对于区别技术特征（2），药物的先后使用和给药时间是临床医师能够根据患者的病情具体确定和调整的；而“所述患者中的所述溃疡性结肠炎处于缓解”属于本领域技术人员能够预期的技术效果，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，表明治疗5-氨基水杨酸治疗后的溃疡性结肠炎的严重程度，中度至重度UC是布地奈德的一般适应症，属于本领域的常规选择。综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求5请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求5不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求6-9的附加技术特征属于本领域的常规选择，故权利要求6-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求10请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了所述第一组合物和所述第二组合物组合使用，而后者为5-氨基水杨酸与布地奈德对溃疡性结肠炎单独有效。（2）前者明确了第二组合物是一种特定的包含布地奈德的单一片剂形式，而后者是可以口服的布地奈德；（3）前者明确了所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗和所述第二组合物的给药方法；且在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，而后者可以为轻、中、重度UC患者。对于区别技术特征（1）-（2）的评述，参见上述第1条审查意见。对于区别技术特征（3），属于本领域的常规选择。综上所述，在对比文件3的基础上结合对比文件1得到权利要求10请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求10不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于权利要求1-4评述类似的理由，在其引用的权利要求10不具有创造性的情况下，权利要求11-14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年05月05日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1、对比文件3提及的“改服”是指仅使用糖皮质激素而不是使用水杨酸类制剂和糖皮质激素的组合。对比文件3没有教导或暗示本领域技术人员使用水杨酸类制剂和糖皮质激素的组合。对比文件3没有提供任何数据显示布地奈德和5-ASA的组合可用于治疗具有UCDAI评分为4以上的患者中的UC。对比文件1公开的是用布地奈德制剂的单一治疗，没有公开、教导或甚至暗示本申请权利要求所涉及的包含第一组合物和第二组合物的组合的药剂。对比文件1及对比文件3都没有公开、教导或甚至暗示本申请权利要求的技术启示。对于本领域技术人员来说，由对比文件1和3的记载来完成本申请权利要求1的技术方案是不容易想到的，是非显而易见的，本申请权利要求1具有突出的实质性特点。
2、对比文件2公开了包含在同一单一药物制品中的5-ASA和布地奈德的组合的药物组合物。在对比文件2中，5-ASA、类固醇（例如布地奈德）和任选地甲硝唑被包含在同一药物组合物中，其随后被原样施用至需要其的患者。对比文件2中的该组合物并不是本申请权利要求中所定义的两种不同的组合物，即，第一组合物和第二组合物。对比文件2没有提供任何数据或证据表明5-ASA与布地奈德联合用于治疗先前用5-ASA未成功治疗的患者的UC时具有增效作用。与对比文件2截然不同，本申请则证明，使用布地奈德的添加治疗预料不到地有效治疗未被5-ASA充分控制的患者中的溃疡性结肠炎。具体地，本申请原说明书第24页第3段和实施例6-8显示，本申请的组合在未被5-ASA充分控制的患者中诱导了缓解。基于对比文件2的教导，本领域技术人员也没有理由舍弃含有多于一种活性剂的组合物而使用含有单一活性剂的组合物，从而不会得到本申请权利要求5中定义的第一组合物和第二组合物。
3、请求人递交了关于将布地奈德的添加治疗用于当用5-ASA治疗时经历复发的患者的临床试验的结果（请参见证据A，英文，共13页），该试验包括施用两种单独的组合物：布地奈德和5-ASA。将该试验的结果与布地奈德作为单一疗法用于治疗当用5-ASA治疗时经历复发的患者的结果进行比较。证据A的第10页和第11页显示，在提供临床益处方面，与单一疗法（Cohort 3；33.3％）相比，添加治疗要有效的多（Cohort l和Cohort 2；分别为64.3％和62.1％）；并且在诱导临床缓解方面，与单一疗法（Cohort 3；33.3％）相比，添加治疗同样要有效的多（Cohort 1和Cohort 2；分别为57.1％与52.7％）。同样地，在证据A第12页中，20％的患者对单一疗法没有反应（Cohort 3），而对于添加治疗，分别仅10.2％和13.8％的患者没有反应（Cohort l和Cohort 2）。因此，请求人谨认为，证据A提供了进一步的临床证据，表明本申请的添加治疗在真实的生活情形中确实发挥作用。技术文献都没有公开、教导或证明这一点，并且本领域技术人员基于现有技术文献的教导也不会预期到本申请所实现的效果。综上所述，本申请权利要求1-14具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于复审阶段时未对申请文件进行修改。故本复审请求审查决定所针对的文本与驳回决定依据的文本相同，即：2014年09月29日本申请进入中国国家阶段时所提交的国际申请文件中文译文的说明书摘要，2015年02月06日提交的说明书第1-259段（即第1-49页），以及2017年02月13日提交的权利要求第1-14项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
对于药物组合的用途发明，如果现有技术给出了将药物组合的技术启示，或者这种组合属于本领域的常用技术手段，则通常认为该发明不具有创造性。
1）权利要求1请求保护第一组合物和第二组合物的组合在制备用于治疗患者中的溃疡性结肠炎的药剂中的用途，其中当所述药剂被使用时，所述第一组合物和所述第二组合物被同时、单独或依次使用，所述第一组合物包括5-氨基水杨酸，所述第二组合物呈单一片剂的形式，所述单一片剂包括：(1)片芯，所述片芯包括：a)9mg布地奈德；b)至少一种亲脂性赋形剂；c)至少一种两亲性赋形剂；和d)至少一种亲水性赋形剂；以及(2)所述片芯上的包衣，所述包衣包括胃耐受膜；其中所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗；且其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分。
对比文件3公开了轻度活动期溃疡性结肠炎（UC），可选用5-ASA或糖皮质激素，中度患者对于水杨酸类制剂反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素，重度患者建议口服或者静脉使用激素治疗（参见第38页左栏第3段）。可见，对比文件3公开了5-氨基水杨酸和糖皮质激素对溃疡性结肠炎有效。对比文件3还公开了布地奈德已用于治疗UC。研究表明，布地奈德与传统糖皮质激素直肠局部用药治疗远端UC的疗效相似，但由于其局部药物浓度高于全身，对机体内源性皮质醇的抑制程度比传统糖皮质激素较轻，全身不良反应小。故在应用上更优于后者，对患者更有益（参见第40页左栏第2段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了所述第一组合物和所述第二组合物被同时、单独或依次组合使用，而后者为5-氨基水杨酸与布地奈德对溃疡性结肠炎单独有效。（2）前者明确了第二组合物是一种特定的包含布地奈德的单一片剂形式，而后者是可以口服的布地奈德；（3）前者明确了所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗；且在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，而后者可以为轻、中、重度UC患者。基于上述区别技术特征可以确定本发明实际解决的技术问题为如何在现有技术的基础上提供一种治疗中度溃疡性结肠炎的新组合方案。
对于区别技术特征（1），对比文件3还公开了局部美沙拉秦制剂联合皮质类固醇治疗可能发挥协同作用（参见第38页右栏第1段），美沙拉秦制剂即本案的包括5-氨基水杨酸的第一组合物，布地奈德是对比文件3重点讨论的皮质类固醇，故对比文件3给出了将对溃疡性结肠炎均有效的5-氨基水杨酸与布地奈德组合使用的技术启示，且将同类药物组合使用也属于本领域的常规选择；而“同时、单独或依次组合使用”属于使用方法特征，且在对比文件3中可以各自为单独产品的情况下对制药用途不再具有另外的限定作用，因此本领域技术人员有动机将5-氨基水杨酸与布地奈德同时、单独或依次组合用于治疗溃疡性结肠炎，其组合的技术效果是本领域技术人员能够预期并通过常规实验获得的。
对于区别技术特征（2），对比文件1公开了一种治疗溃疡性结肠炎的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂（T1），其处方分别为（每片包含）：布地奈德9.0 mg、硬脂酸（亲脂性基质形成材料）10.0 mg、卵磷脂（两亲性基质形成材料）10.0 mg、微晶纤维素156.0 mg、羟丙基纤维素60.0 mg、乳糖单水合物50.0 mg、二氧化硅2.0 mg、硬脂酸镁3.0 mg、Eudragit L100（丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物）14.0 mg、Eudragit S100（丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物）12.0 mg、滑石粉7.9 mg、二氧化钛4.5 mg、柠檬酸三乙酯1.6 mg、乙醇q.s.，该片剂的内核被EudragitTM、柠檬酸三乙酯、染料和滑石粉所包被（参见说明书第[0038]段和实施例1-2）。在对比文件1和3所公开的上述内容的教导下，本领域技术人员容易想到使用对比文件1中公开的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂作为组合使用的组合物与美沙拉秦制剂联合用于治疗溃疡性结肠炎。
对于区别技术特征（3），先后使用属于治疗方法特征对制药用途不再具有另外的限定作用，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，表明治疗5-氨基水杨酸治疗后的溃疡性结肠炎的严重程度，而如上所述，对比文件3给出了布地奈德可用于各种程度的的技术启示，因此，区别技术特征（3）属于本领域的常规选择。同时，对比文件3公开了对于水杨酸类制剂反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素以及美沙拉秦联合皮质类固醇治疗可发挥协同作用，即给出了对于水杨酸类制剂反应不佳者联合布地奈德使用的技术启示，基于这种论述，区别技术特征（3）对本领域技术人员而言也是显而易见的。
综上所述，在对比文件3的基础上结合对比文件1得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了患者的类型。对比文件3公开了布地奈德能够防止炎性肠病复发（参见第39页右栏第1段），因此本领域技术人员容易想到将对比文件1公开的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂组合用于经历溃疡性结肠炎复发的患者，其技术效果是本领域技术人员能够预期的。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3进一步限定了第二组合物的给药时间和权利要求4进一步限定了治疗后患者的UCDAI评分。然而，药物的给药时间属于治疗方法特征对制药用途不再具有另外的限定作用，也是临床医师能够根据患者的病情可以具体确定和调整的，并且药物治疗的目标是达到UC完全缓解，因而患者的UCDAI评分小于等于1的技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求3-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2）权利要求5请求保护第一组合物和第二组合物的组合在制备用于治疗患者中的溃疡性结肠炎的药剂中的用途，其中当所述药剂被使用时，所述第一组合物包括5-氨基水杨酸且所述第二组合物呈单一片剂的形式，所述单一片剂包括：(1)片芯，所述片芯包括：a)9mg布地奈德；b)至少一种亲脂性赋形剂；c)至少一种两亲性赋形剂；和d)至少一种亲水性赋形剂；以及(2)所述片芯上的包衣，所述包衣包括胃耐受膜；其中所述第二组合物每日一次持续长达8周或其一部分被施用至所述患者；其中在所述治疗之后，所述患者中的所述溃疡性结肠炎处于缓解；且其中在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分。
对比文件1公开的内容如上述第1条审查意见所述。权利要求5请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了所述第二组合物与包含5-氨基水杨酸的第一组合物组合使用，而后者仅使用第二组合物；（2）前者限定了第二组合物的给药时间，治疗后患者的情况以及施用第二组合物之前患者的UCDAI评分。基于上述区别技术特征本发明实际解决的技术问题为如何在现有技术的基础上提供一种治疗中度溃疡性结肠炎组合的新方案。
对于区别技术特征（1），对比文件2公开了一种在动物（最优选是人）中治疗炎性胃肠道疾病的药物组合，其包含有效量的化合物5-ASA和布地奈德，所述组合与化合物单独使用的疗效相比在治疗此类疾病中具有增加的疗效，所述炎性胃肠道疾病包括但不限于溃疡性结肠炎、克隆氏病等，所述组合可以通过口服施用并且可以在药物组合物上包被某种材料以避免酶的作用并使其靶向递送至胃肠道的特定区域，例如使用丙烯酸树脂Eudragit包衣，实验证实使用5-ASA和布地奈德的组合物比两者单独使用更加有效（参见说明书第3页第3段-第5页第1段、第5页第3-4段、第6页第2-3,6段、第7页第1段、第8页第1，6段和第9页第1段）。可见，对比文件2公开了将5-ASA与布地奈德联用治疗包括溃疡性结肠炎在内的炎性胃肠病时具有增效作用。给出了将5-氨基水杨酸与布地奈德组合使用的技术启示，且将同类药物组合使用也属于本领域的常规选择；因此，为了改善对比文件1中的布地奈德MMXTM延迟释放片剂治疗溃疡性结肠炎的疗效，在对比文件2的教导下，本领域技术人员容易想到将其与5-ASA联合使用，并且有动机采用本领域常规的药理实验对其进行验证，其技术效果是本领域技术人员能够预期的。
对于区别技术特征（2），药物的先后使用和给药时间属于治疗方法特征对制药用途不再具有另外的限定作用，也是临床医师能够根据患者的病情具体确定和调整的；而“所述患者中的所述溃疡性结肠炎处于缓解”属于本领域技术人员能够预期的技术效果，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，表明治疗5-氨基水杨酸治疗后的溃疡性结肠炎的严重程度，中度至重度UC是布地奈德的一般适应症，属于本领域的常规选择。因此，区别技术特征（2）对本领域技术人员而言也是显而易见的。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求5请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求5不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6进一步限定了第二组合物的给药时间和权利要求7进一步限定了治疗后患者的UCDAI评分。然而，药物的给药时间属于治疗方法特征对制药用途不再具有另外的限定作用，也是临床医师能够根据患者的病情可以具体确定和调整的，并且药物治疗的目标是达到UC完全缓解，因而患者的UCDAI评分小于等于1的技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的情况下，权利要求6-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8进一步限定了患者的类型和权利要求9限定了第一组合物和第二组合物同时施用。复发型溃疡性结肠炎是布地奈德的一般适应症，因而本领域技术人员容易想到将其用于此类患者。将联合使用的两种药物同时施用也是本领域技术人员能够根据实际需要选择使用的。因此，在其引用的权利要求5不具有创造性的情况下，权利要求8-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3）权利要求10请求保护第一组合物和第二组合物的组合在制备用于治疗患者中的溃疡性结肠炎的药剂中的用途。
对比文件3公开的内容如上述第1条审查意见所述。权利要求10请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别在于：（1）前者明确了所述第一组合物和所述第二组合物组合使用，而后者为5-氨基水杨酸与布地奈德对溃疡性结肠炎单独有效。（2）前者明确了第二组合物是一种特定的包含布地奈德的单一片剂形式，而后者是可以口服的布地奈德；（3）前者明确了所述患者用所述第一组合物先于所述第二组合物来治疗和所述第二组合物的给药方法；且在向所述患者施用所述第二组合物之前，所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，而后者可以为轻、中、重度UC患者。基于上述区别技术特征可以确定本发明实际解决的技术问题为如何在现有技术的基础上提供一种治疗中度溃疡性结肠炎的新组合方案。
对于区别技术特征（1）-（2）的评述，参见上述第1条审查意见。
对于区别技术特征（3），先后使用和给药时间属于治疗方法特征对制药用途不再具有另外的限定作用，也是临床医师能够根据患者的病情可以具体确定和调整的；“所述患者中的所述溃疡性结肠炎处于缓解”属于本领域技术人员能够预期的技术效果；所述患者具有大于或等于4的UCDAI评分，表明治疗5-氨基水杨酸治疗后的溃疡性结肠炎的严重程度，而如上所述，对比文件3给出了布地奈德可用于各种程度的的技术启示。此外，对比文件3公开了对于水杨酸类制剂反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素以及局部美沙拉秦制剂联合皮质类固醇治疗可能发挥协同作用，即对于水杨酸类制剂反应不佳者给出了联合布地奈德的技术启示，基于这种论述，区别技术特征（3）对本领域技术人员而言也是显而易见的。
综上所述，在对比文件3的基础上结合对比文件1得到权利要求10请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求10不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于权利要求1-4评述类似的理由，在其引用的权利要求10不具有创造性的情况下，权利要求11-14不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人复审阶段的意见，合议组认为：1）如上所述，对比文件3不仅公开了中度患者对于水杨酸类制剂反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素，对比文件3还公开了局部美沙拉秦制剂联合皮质类固醇治疗可能发挥协同作用，故给出了将对溃疡性结肠炎均有效的5-氨基水杨酸与布地奈德组合使用的技术启示，且将同类药物组合使用也属于本领域的常规选择。此外，鉴于对比文件3公开了对于水杨酸类制剂反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素，且美沙拉秦制剂联合皮质类固醇治疗可能发挥协同作用，布地奈德是对比文件3重点讨论的皮质类固醇，虽然对比文件3没有提供数据显示布地奈德和5-ASA的组合可用于UCDAI评分为4以上的UC，但对比文件3为综述性文献，本领域技术人员有动机根据对比文件3的教导在疗效不佳时尝试在5-ASA的基础上再追加糖皮质激素布地奈德治疗中、重度UC患者，并可以通过常规实验获取其治疗数据，故本案权利要求请求保护的技术方案是显而易见的。
2）对比文件1是治疗溃疡性结肠炎的布地奈德MMXTM延迟释放的片剂，其关注的是布地奈德制剂学研究，并没有公开其不能与治疗溃疡性结肠炎的其他药物组合使用的药理学内容。对比文件2明确公开了5-ASA和布地奈德两者组合的药物组合物（表1），且在Combo # 2中使用了美沙拉秦商品制剂Salofalk?(ASA) 和布地奈德各自的药剂进行组合，而将含有两种活性剂的组合制备成同一单一药剂和两种各自分开的单一药剂均属于本领域的常规选择，美沙拉秦商品制剂Salofalk?(ASA)本身可视为单一的药物组合物，先后使用属于治疗方法特征且属于本领域的常规选择。对比文件2给出了定性结论，明确记载5-ASA和布地奈德两者组合的效果是优秀的，用于治疗溃疡性结肠炎比单独任一药物的治疗更有效（参见表1，实施例）。
3、关于本申请原说明书第24页第3段和实施例6-8显示本申请组合物在未被5-ASA充分控制的患者中诱导了缓解。由于对比文件3明确公开了美沙拉秦制剂联合皮质类固醇布地奈德治疗可能发挥协同作用，对比文件2明确记载5-ASA和布地奈德两者组合的效果是优秀的，用于治疗溃疡性结肠炎比单独任一药物的治疗更有效，因此本申请组合物缓解未被5-ASA充分控制的患者不属于预料不到的技术效果。同样证据A第10-12页关于布地奈德和5-ASA的组合与其单一疗法相比要有效的多也不属于预料不到的技术效果，对比文件2-3给出了组合具有优异效果的预期。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-14所述的技术方案依然不具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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