发明创造名称：布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途
外观设计名称：
决定号：185554
决定日：2019-07-29
委内编号：1F247882
优先权日：2011-10-19
申请（专利）号：201280062429.2
申请日：2012-10-19
复审请求人：药品循环有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：孙镜沂
合议组组长：韦轶
参审员：雷耀龙
国际分类号：A61K31/52,A61K31/519,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280062429.2，名称为“布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途”的发明专利申请。申请人为药品循环有限责任公司。本申请的申请日为2012年10月19日，优先权日为2011年10月19日，公开日为2014年09月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月13日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-21不具备专利法第22条第3款规定的创造性。其引用了如下的对比文件：
对比文件4：Pharmacyclics,Inc.(PCYC)Announces Presentation of Interim Results From Phase I Trial of Its First-In-Human Btk Inhibitor PCI-32765, Biospace,公开日期：2009年08月12日。
驳回决定所依据的文本为：2014年06月17日本国际申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-777段（即第1-227页）、说明书摘要、说明书附图图1-图37，及2017年08月03日提交的权利要求第1-21项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种组合，其包括：
a.不可逆Btk抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述不可逆Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PCI-32765/依罗替尼)；以及
b.GA101或其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的组合，其中所述不可逆Btk抑制剂的剂量为300mg/天至1000mg/天。
3. 如权利要求2所述的组合，其中所述不可逆Btk抑制剂的剂量为420mg/天至840mg/天。
4. 如权利要求1所述的组合，其中所述不可逆Btk抑制剂和所述GA101为单一的或者为单独的剂量的形式。
5. 如权利要求1所述的组合，其用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤。
6. 如权利要求5所述的组合，其中所述血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
7. 如权利要求6所述的组合，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
8. 如权利要求6所述的组合，其中所述B细胞恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。
9. 如权利要求6所述的组合，其中所述B细胞恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
10. 如权利要求6所述的组合，其中所述B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
11. 如权利要求6所述的组合，其中所述B细胞恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)。
12. 包含下述的组合在制备用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤的药物组合物中的用途：
a.不可逆Btk抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述不可逆Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PCI-32765/依罗替尼)；以及
b.GA101或其药学上可接受的盐。
13. 如权利要求12所述的用途，其中所述不可逆Btk抑制剂的剂量为300mg/天至1000mg/天。
14. 如权利要求12所述的用途，其中所述不可逆Btk抑制剂和所述GA101为单一的或者为单独的剂量的形式。
15. 如权利要求12所述的用途，其中所述血液恶性肿瘤选自白血病、淋巴增生性疾病和髓样疾病。
16. 如权利要求12所述的用途，其中所述血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
17. 如权利要求12所述的用途，其中所述血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。
18. 如权利要求12所述的用途，其中所述血液恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
19. 如权利要求12所述的用途，其中所述血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
20. 如权利要求12所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)。
21. 包含下述的组合在制备用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤的药物组合物中的用途：
a.不可逆Btk抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述不可逆Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PCI-32765/依罗替尼)；以及
b.GA101或其药学上可接受的盐；
其中当所述个体被鉴定为在向所述个体施用不可逆Btk抑制剂后具有增加的来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员时向所述个体施用所述GA101或其药学上可接受的盐；其中基于对一种或多种下列生物标记的存在、表达或表达水平的检测来鉴定来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员的增加：CXCR4,Ki67,MDC,MIP-1β,CXCL13,CXCL17,IL-10,MIP-1α,CCL17,以及CCL21。”
驳回决定认为：1）权利要求1请求保护一种组合，对比文件4公开了btk抑制剂PCI-32765用于治疗复发型或难治型B细胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）或CLL。在实验中，选取了16位经过其他治疗的进行中的淋巴瘤病人，结果表明所述治疗在部分病人中获得了部分反应，有些病人病情得到了稳定(参见第1-2段)。权利要求1与对比文件4的区别技术特征是：权利要求1请求保护的组合还含有GA101。然而本领域技术人员容易想到从现有的抗肿瘤药物中选取合适的药物，将化合物与一种或几种抗肿瘤药物一起合用达到更好的效果，且本领域公知GA101能够用于治疗淋巴瘤，而本申请也并未记载PCI-32765和GA101的组合取得了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-11的附加技术特征或者已被对比文件4公开，或者是本领域技术人员经有限的实验即可选择或者容易获得的。因此，权利要求2-11不具备创造性。3）基于上述理由，权利要求12-21同样不具备创造性。
申请人药品循环有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月28日向国家知识产权局提出了复审请求，但未对申请文件进行修改。复审请求人在提出复审请求的同时还提交了三份证据，合议组编号如下：
证据1："Obinutuzumab (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final data from the phase 1/2 GAUGUIN study", Cartron等, Blood，2014年，第124卷，第14期，第2196-2202页，公开日期：2014年10月02日，英文复印件，共8页；
证据2："A phase Ib/II study of ibrutinib in combination with obinutuzumab-Gazyva as first-line treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia >65 years old or with coexisting conditions", Amaya-Chanaga 等，Blood，2016年 ,第128卷， 英文复印件，共3页；
证据3："Addition of obinutuzumab to ibrutinib enhances depletion of CLL cells in the peripheral blood and bone marrow after 1 month of combination therapy: initial results from the bloodwise tap iciclle extension study", Rawstron等，Blood ,2016年，第128卷，英文复印件，共3页。
复审请求人认为：权利要求1中的依罗替尼和GA101的组合取得了预料不到的技术效果，三篇证据显示依罗替尼和GA101的组合可以增加疗效并降低副作用，而对比文件4对此没有教导和启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件4已经公开了btk抑制剂PCI-32765用于治疗复发型或难治型B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)或CLL，而GA101则是本领域技术人员已知的CD20单抗（参见《中华移植杂志（电子版）》2009年11月第3卷第4期第323页），将二者组合是本领域技术人员容易想到的，因此在对比文件4及本领域公知常识的基础上，本领域技术人员容易想到从现有抗肿瘤药物中选择合适的药物，将化合物与一种或几种抗肿瘤药物一起合用，并且具有疗效也在本领域技术人员可预期范围内。申请人指出的上述三项研究成果均在2014年后，而本申请的优先权为2011年10月19日。请求人提出的上述理由不具有说服力，不能被接受。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1与对比文件4相比，区别技术特征在于：GA101或其药学上可接受的盐与PCI-32765组合。其解决的技术问题是提高PCI-32765在治疗所述疾病时的治疗效果。然而，GA101是本领域已知的可治疗霍奇金淋巴瘤等的药物（参见卢一平，“器官移植中B淋巴细胞免疫抑制策略进展”，中华移植杂志（电子版），2009年11月第3卷第4期，第323页）。基于本领域的公知常识，可以将两种治疗血液恶性肿瘤的药物组合以达到联合用药目的（参见秦叔逵等主编，《中国临床肿瘤学教育专辑（2001）》，陈宝安，血液恶性肿瘤耐药研究进展，中国医药科技出版社出版，2001年9月第1版，第221页）。因此，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-11的附加技术特征或者已被对比文件4公开，或者是本领域技术人员容易选择的，或者没有任何限定作用，因此，权利要求2-11也不具备创造性。3）权利要求12请求保护所述组合在制备用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤的药物组合物中的用途，对比文件4和公知常识均教导了组合物中的两种成分可用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病、B细胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞性白血病（CLL）等血液恶性肿瘤。在其组合不具备创造性的基础上，将所述组合用于制备治疗血液恶性肿瘤的药物组合物对于本领域技术人员是显而易见的，权利要求12不具备创造性。4）权利要求13-20的附加技术特征或者已被对比文件4公开，或者不具有限定作用，或者是本领域技术人员容易想到的。因此，权利要求13-20也不具备创造性。5）权利要求21请求保护所述组合在制备用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤的药物组合物中的用途，并且限定了“其中当所述个体被鉴定为在向所述个体施用不可逆Btk抑制剂后具有增加的来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员时向所述个体施用所述GA101或其药学上可接受的盐；其中基于对一种或多种下列生物标记的存在、表达或表达水平的检测来鉴定来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员的增加：CXCR4,Ki67,MDC,MIP-1β,CXCL13,CXCL17,IL-10,MIP-1α,CCL17,以及CCL21”。而这样的限定对所述的制药用途不具有限定作用，基于权利要求12同样的评述，权利要求21也不具备创造性。
复审请求人于2019年04月18日提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改。此外，还提交了如下三份证据（编号续前）。
证据2和证据3与2018年03月28日 复审请求人提交复审请求时提交的证据2和证据3相同。
证据4："A phase I study of GA101 (RO5072759) Monotherapy Followed by Maintenance in Patients with Multiply Relapsed/Refractory CD20 Malignant Disease", Laurie H. Sehn 等，Blood，2009年 ,第114卷， 英文复印件，共6页。
复审请求人认为：1）对比文件4没有教导本领域技术人员将依鲁替尼和GA101组合，而证据4显示在施用奥妥珠单抗单一疗法后，会产生输注相关反应（IRR），现有技术中并不存在如何避免或减少GA101的这些副作用。2）证据2和3证明依鲁替尼和奥妥珠单抗的组合强烈地减少了IRR，实现了预料不到的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人2019年04月18日答复复审通知书时，未对申请文件进行修改。因此，本决定针对的审查文本为：2014年06月17日本国际申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-777段（即第1-227页）、说明书摘要、说明书附图图1-图37，及2017年08月03日提交的权利要求第1-21项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该规定，如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种组合，其包括：
a.不可逆Btk抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述不可逆Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PCI-32765/依罗替尼)；以及
b.GA101或其药学上可接受的盐。
对比文件4（“Pharmacyclics,Inc.(PCYC)Announces Presentation of Interim Results From Phase I Trial of Its First-In-Human Btk Inhibitor PCI-32765, Biospace,公开日期：2009年08月12日）公开了Btk抑制剂PCI-32765用于治疗复发型或难治型B细胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞性白血病（CLL）(参见第1-2段)。权利要求1与对比文件4相比，区别技术特征在于：GA101或其药学上可接受的盐与PCI-32765组合。其解决的技术问题是提高PCI-32765在治疗所述疾病时的治疗效果。然而，GA101是本领域已知的可治疗霍奇金淋巴瘤等的药物（具体参见证据卢一平，“器官移植中B淋巴细胞免疫抑制策略进展”，中华移植杂志（电子版），2009年11月第3卷第4期，第323页）。基于本领域的公知常识，可以将两种治疗血液恶性肿瘤的药物组合以达到联合用药目的（参见秦叔逵等主编，《中国临床肿瘤学教育专辑（2001）》，陈宝安，血液恶性肿瘤耐药研究进展，中国医药科技出版社出版，2001年9月第1版，第221页）。因此，将两种已知的抗肿瘤药物组合以得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且本申请并未记载PCI-32765和GA101的组合取得了何种预料不到的技术效果。因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-3进一步限定了组合物中Btk抑制剂的剂量，本领域技术人员容易在对比文件4的基础上选择Btk抑制剂的剂量，并且本申请并未记载剂量选择带来何种预料不到的技术效果，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性。
权利要求4进一步限定了不可逆Btk抑制剂和所述GA101为单一的或者为单独的剂量的形式，对比文件4已经公开了单独使用依罗替尼的形式（参见第1-2段），并且单独的剂量形式也是组合物可选择的给药形式，因此在其引用的权利要求不具备创造性基础上，权利要求4也不具备创造性。
权利要求5-11进一步限定了所述组合用于治疗的疾病，然而其对于所述组合的组成没有任何限定作用，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-11也不具备创造性。
权利要求12请求保护所述组合在制备用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤的药物组合物中的用途，基于权利要求1的评述，所述组合对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且对比文件4和公知常识均教导了组合物中的两种成分可用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病、B细胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞性白血病（CLL）等血液恶性肿瘤。因此，将所述组合用于制备治疗血液恶性肿瘤的药物组合物对于本领域技术人员是显而易见的，权利要求12不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求13-14分别限定了剂量和剂量形式，而给药剂量不能对制药用途产生任何限定作用，并且单独的剂量形式是常规选择，因此，在其用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求13-14也不具备创造性。
权利要求15-20分别限定了血液肿瘤的具体种类，而基于对比文件4公开的内容和本领域的公知常识，组合物中的两种成分可用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病、B细胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞性白血病（CLL）等血液恶性肿瘤，其它疾病也均是B细胞恶性肿瘤的具体分类。本领域技术人员容易想到将所述组合用于治疗其它B细胞恶性肿瘤，并且本申请并未记载其选择带来何种预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性基础上，权利要求15-20同样不具备创造性。
权利要求21请求保护所述组合在制备用于治疗有需要的个体中的血液恶性肿瘤的药物组合物中的用途，并且限定了“其中当所述个体被鉴定为在向所述个体施用不可逆Btk抑制剂后具有增加的来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员时向所述个体施用所述GA101或其药学上可接受的盐；其中基于对一种或多种下列生物标记的存在、表达或表达水平的检测来鉴定来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员的增加：CXCR4,Ki67,MDC,MIP-1β,CXCL13,CXCL17,IL-10,MIP-1α,CCL17,以及CCL21”。而这样的限定对所述的制药用途不具有任何限定作用，基于权利要求12同样的评述，权利要求21也不具备创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）证据4指出了GA101的副作用，但本申请并未记载如何减轻GA101的副作用，也没有记载组合物在减轻副作用方面的应用。2）本申请未记载组合物取得了何种预料不到的技术效果，未记载组合物增加疗效和降低副作用的技术效果。证据2和3的公开日期均在本申请的优先权日之后，所述的技术效果是在本申请优先权日之后公开的，因此不能认定为本申请获得的技术效果。综上所述，申请人的上述意见不具备说服力，本申请仍然不具备创造性。
基于上述审查意见，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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