发明创造名称：参与调节胶质细胞生成的FAM19A5的医药用途
外观设计名称：
决定号：188805
决定日：2019-09-03
委内编号：1F241316
优先权日：
申请（专利）号：201380011868.5
申请日：2013-02-15
复审请求人：纽洛可科学有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田甜
合议组组长：吴通义
参审员：肖晶
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：确定发明实际解决的技术问题时，需要基于发明要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术的区别技术特征所能达到的实际技术效果来确定，如果本领域技术人员基于说明书公开的内容无法确认该发明所声称的效果，则该效果不能作为确定发明实际解决技术问题的依据。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380011868.5，名称为“参与调节胶质细胞生成的FAM19A5的医药用途”的发明专利申请。申请人为纽洛可科学有限公司。本申请的申请日为2013年02月15日，最早优先权日为2012年02月15日，公开日为2014年12月31日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月08日发出驳回决定，以权利要求1-11不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1相对于对比文件1（US20090221670A1，公开日2009年09月03日）的区别以及拟解决的技术问题均在于，将包含FAM19A5抑制剂的组合物用于制备诊断与神经胶质增生有关的中枢神经细胞损伤或与神经胶增生有关的退行性脑部疾病的药物，然而本申请说明书中没有记载任何FAM19A5抑制剂可以用于诊断所述疾病的试验结果或数据，也没有证据表明其可以达到诊断所述疾病的技术效果，即本申请并未解决其拟解决的技术问题，不具备实质性特点和显著进步，不具备创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年08月29日提交的说明书第1-212段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2017年06月08日提交的权利要求第1-11项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种包含序列同源性19家族成员A5蛋白质(FAM19A5)的抑制剂的组合物在制备用于诊断与反应性神经胶质增生有关的中枢神经细胞损伤或与反应性神经胶质增生有关的退行性脑部疾病的药物中的用途，其中所述抑制剂在有需要的对象的生物样品中测量FAM19A5蛋白质的水平或FAM19A5mRNA的水平。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包含(i)具有与所述FAM19A5mRNA互补的序列的寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA；或(ii)含有所述寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA的载体。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包含与所述FAM19A5蛋白质特异结合的抗体或其片段。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统损伤包括创伤性脑损伤。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物用于诊断与神经胶质增生有关的退行性脑部疾病。
6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述退行性脑部疾病包括与反应性神经胶质增生有关的肌萎缩侧索硬化症。
7. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述FAM19A5蛋白质的水平通过免疫组织化学法、免疫印迹法、放射免疫分析法、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫扩散法、免疫沉淀法、Ouchterlony免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、免疫沉淀分析法、补体结合分析法、FACS或蛋白质芯片进行测量。
8. 根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述FAM19A5mRNA的水平通过RT-PCR、实时RT-PCR、DNA芯片或Northern印迹法来测量。
9. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，在所述测量之前，从所述对象采集所述生物样品。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述生物样品包括组织、细胞、血液、血清、血浆、唾液或尿。
11. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，将所述FAM19A5蛋 白质的水平或FAM19A5mRNA的水平与正常对照组测量的相应水平进行比较，其中若所述FAM19A5蛋白质的水平或FAM19A5mRNA的水平高于所述正常对照组测量的相应水平，则表明存在所述中枢神经细胞损伤。”。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年12月25日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书的全文替换页（共1页8项）。复审请求人认为：1）实施例所显示的疾病模型中FAM19A5表达量的增加能够显示该蛋白表达与TBI和ALS疾病发生的关系，对比文件1没有给出利用FAM19A5诊断所述疾病的启示。2）在实审答复第三次审查意见通知书时所提交的补充数据显示，FAM19A5蛋白在ALS(6-7倍)、脑损伤(约5倍)、胶质瘤(3倍)、大面积中风(5倍)、胶质母细胞瘤(4倍)以及视神经脊髓炎(4-5倍)中均显著增加。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种包含序列同源性19家族成员A5蛋白质(FAM19A5)的抑制剂的组合物在制备用于诊断创伤性脑损伤或肌萎缩侧索硬化症(ALS)的药物中的用途，其中所述抑制剂在有需要的对象的生物样品中测量FAM19A5蛋白质的水平或FAM19A5mRNA的水平。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包含(i)具有与所述FAM19A5mRNA互补的序列的寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA；或(ii)含有所述寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA的载体。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包含与所述FAM19A5蛋白质特异结合的抗体或其片段。
4. 根据权利要求1或3所述的用途，其特征在于，所述FAM19A5蛋白质的水平通过免疫组织化学法、免疫印迹法、放射免疫分析法、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫扩散法、免疫沉淀法、Ouchterlony免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、免疫沉淀分析法、补体结合分析法、FACS或蛋白质芯片进行测量。
5. 根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述FAM19A5mRNA的水平通过RT-PCR、实时RT-PCR、DNA芯片或Northern印迹法来测量。
6. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，在所述测量之前，从所述对象采集所述生物样品。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述生物样品包括组织、细胞、血液、血清、血浆、唾液或尿。
8. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，将所述FAM19A5蛋白质的水平或FAM19A5mRNA的水平与正常对照组测量的相应水平进行比较，其中若所述FAM19A5蛋白质的水平或FAM19A5mRNA的水平高于所述正常对照组测量的相应水平，则表明存在所述创伤性脑损伤或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为修改后的权利要求1-8仍不具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1相对于与对比文件1的区别在于，权利要求1将FAM19A5用作不同疾病即TBI或ALS的诊断指标，利用FAM19A5的抑制剂检测样品中FAM19A5蛋白或mRNA的水平来实现诊断所述疾病的用途。然而，基于说明书记载的内容，无法确认发明所声称的通过测定FAM19A5蛋白或其mRNA的水平即可诊断所述疾病的技术效果，该效果不能作为确定发明实际解决技术问题的依据，本发明实际解决的技术问题是提供一种利用FAM19A5的抑制剂检测样品中FAM19A5蛋白或mRNA水平的用途。而对于本领域技术人员而言，通过与蛋白或mRNA特异性结合的抗体或寡合苷酸等抑制剂进行样品中蛋白或mRNA水平的检测是本领域常规技术手段，在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备创造性。权利要求2-8的附加特征均为本领域常规手段或常规选择，因此也不具备创造性。请求人提供的补充数据所证实的效果不是本领域技术人员能够从原始申请公开的内容中得到或确认的，不能作为主张发明具备创造性的基础；另外所提供的数据也进一步表明，FAM19A5的表达升高在很多种疾病中均有表现，并不与TBI和ALS的发病直接特异性相关，无法作为这两种疾病的诊断指标。
复审请求人于2019年08月08日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：说明书实施例10-12结果表明脑部受损小鼠血清中FAM19A5蛋白质是正常细胞的7倍以上，ALS模型的小鼠的血清中FAM19A5蛋白质的量是普通小鼠的3倍或以上，已充分显示能够使用FAM19A5的抑制剂来诊断外伤性脑损伤和ALS。对比文件1仅在与精神分裂和双相障碍相关的8种基因的多态性中提及FAM19A5，并未涉及外伤性脑损伤和ALS诊断，无法给出通过检测FAM19A5蛋白水平来诊断外伤性脑损伤和ALS的启示。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求书的全文替换页（共1页8项），经审查，该修改符合专利法第33条及专利法实施细则第61条第1款的规定，因此本复审决定针对的文本如下：2014年08月29日本申请进入中国国家阶段时提交的申请文件中文译文的说明书第1-212段、说明书附图图1-18、说明书摘要、摘要附图，2017年12月25日提交的权利要求第1-8项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
确定发明实际解决的技术问题时，需要基于发明要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术的区别技术特征所能达到的实际技术效果来确定，如果本领域技术人员基于说明书公开的内容无法确认该发明所声称的效果，则该效果不能作为确定发明实际解决技术问题的依据。
权利要求1请求保护一种包含序列同源性19家族成员A5蛋白质(FAM19A5)的抑制剂的组合物在制备用于诊断创伤性脑损伤（TBI）或肌萎缩侧索硬化症(ALS)的药物中的用途。对比文件1公开了一种用于确定受试者中精神分裂症（SCH）和/或双相情感障碍（BPD）的精神疾病倾向的方法，包括在从所述受试者的生物样品中测定含有NHP2L1、PACSIN2、SERHL、PIPPIN、BRD1、EP300、FAM19A5和/或GPR24基因或所述基因翻译或转录产物的染色体22q13的DNA序列中的一种或多种多态性，所述多态性是单核苷酸多态性（SNP）（参见权利要求1-2）。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1将FAM19A5用作不同疾病即TBI或ALS的诊断指标，利用FAM19A5的抑制剂检测样品中FAM19A5蛋白或mRNA的水平来实现诊断所述疾病的用途。
根据本申请说明书的记载，本发明的目的之一在于提供FAM19A5作为诊断中枢神经系统性损伤、退行性脑部疾病或中枢神经系统疾病的用途（说明书第7、8段）。在说明书实施例中，仅实施例10-14涉及TBI和ALS与FAM19A5蛋白表达的关系，其结果显示，TBI模型和ALS小鼠模型中均观察到表达FAM19A5的星形胶质细胞数量明显上升，血清中的FAM19A5量也呈上升趋势，TBI小鼠脑部受损7天后血清中FAM19A5蛋白质是正常细胞的7倍或以上，ALS模型小鼠的血清中FAM19A5的量是普通小鼠的3倍或以上；经FAM19A5抗体处理，TBI小鼠中反应性星形胶质细胞和少突胶质祖细胞的形成受到抑制，数量减少（参见实施例10-14，附图11-18）。可见，说明书中并未公开任何关于采用FAM19A5抑制剂可有效诊断TBI或ALS的相关实验数据；虽然实验证实在TBI和ALS疾病模型小鼠中FAM19A5表达量增加，抑制该蛋白的表达可抑制表达该蛋白的反应性星形胶质细胞和少突胶质祖细胞的增殖，但并未有证据或现有技术显示FAM19A5蛋白的高表达以及星形胶质细胞和少突胶质祖细胞的增殖在TBI和ALS两种疾病中是特异性的，能够独特表征所述疾病并与其他疾病或生理状态相区分，即本领域技术人员无法确认只要该蛋白高表达或表达该蛋白的两种细胞大量增殖就意味着患有所述疾病，从而无法确定通过测定该蛋白或其mRNA的水平即可实现对所述疾病的准确诊断。因此基于说明书公开的内容无法确认该发明所声称的诊断效果，则该效果不能作为确定发明实际解决技术问题的依据。
基于上述区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种利用FAM19A5的抑制剂检测样品中FAM19A5蛋白或mRNA水平的用途。而对于本领域技术人员而言，通过与FAM19A5蛋白或mRNA特异性结合的抗体或寡合苷酸等抑制剂进行生物样品中该蛋白水平或mRNA水平的检测是本领域的常规技术手段，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2和3进一步限定了所述抑制剂的种类，而与所述FAM19A5mRNA互补的寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA或含有它们的载体，以及与FAM19A5蛋白质特异结合的抗体或其片段都是本领域特异性检测目标mRNA或蛋白水平的常用分子种类。权利要求4和5限定了检测方法，权利要求6和7进一步限定测量前采集生物样品以及样品的种类，所述方法以及样品的种类也都是蛋白和mRNA检测中的常规方法和常规样本类型。因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3条规定的创造性。
权利要求8进一步限定通过将FAM19A5蛋白或mRNA水平与正常对照的比较来诊断TBI或ALS的存在。如前所述，基于说明书的公开内容本领域技术人员无法确认FAM19A5的表达量增加与TBI或ALS的患病存在特异性关联，因此所述附加技术特征无法使权利要求8具备创造性。
对于复审请求人的意见，合议组认为：如前所述，本申请实施例的实验数据仅能证实TBI和ALS发病后，FAM19A5表达升高，但并未有进一步数据表明所述蛋白表达量的升高能够独特表征TBI和ALS疾病的发病、并与其他疾病或生理状态相区分，即本领域技术人员无法确认只要该蛋白高表达就意味着一定患有所述疾病，因而无法通过检测其表达量来实现准确特异的诊断目的。在声称的上述效果无法得到确认的情况下，本申请实际并未解决诊断所述疾病的技术问题，其实际解决的技术问题仅为提供一种利用FAM19A5的抑制剂检测样品中FAM19A5蛋白或mRNA水平的用途，而采用抑制剂对特定蛋白或mRNA进行检测仅为本领域常规手段，因此对比文件1中未公开FAM19A5蛋白与TBI和ALS疾病的关联并不能说明本发明是非显而易见的。综上，请求人陈述的意见均不具备说服力。
基于以上事实、理由和证据，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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