发明创造名称：被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物
外观设计名称：
决定号：42535
决定日：2019-11-25
委内编号：4W109009
优先权日：2009-06-15
申请（专利）号：201080036154.6
申请日：2010-06-14
复审请求人：
无效请求人：北京四环制药有限公司
授权公告日：2016-02-10
审定公告日：
专利权人：盐野义制药株式会社
主审员：侯曜
合议组组长：刘静
参审员：胡杨
国际分类号：C07D471/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款、第3款、第26条第4款
决定要点：对于化学产品发明，如果用途特征没有对该化学产品的结构和/或组成产生影响，使之区别于现有技术公开的产品，则应当认为该化学产品不具备新颖性。
全文：
本专利的专利号为201080036154.6，优先权日为2009年06月15日，申请日为2010年06月14日，授权公告日为2016年02月10日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
式(I)：
【化1】
式(I)中，
R1是氢、卤素、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、或
－Z－N(RX1)(RX2)，
其中，RX1、RX2分别独立地选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R2是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、或－Z－N(RY9)(RY10)，
其中，RY9和RY10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R3是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、
－Z－N(RZ1)－SO2－RZ2、
－Z－N(RZ3)－C(＝O)－RZ4、
－Z－C(＝O)－N(RZ7)(RZ8)、或
－Z－N(RZ9)(RZ10)，
其中，RZ1、RZ3、RZ4、RZ7、RZ8、RZ9、RZ10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
RZ2是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
a)A1和A2的任意一者是CR5R6，以及另一者是NR7，或者
b)A1是CR8R9，和A2是CR10R11，
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基或者任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、
1)当A1为CR5R6、和A2为NR7时，
R3和R7可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环，
2)当A1为NR7、和A2为CR5R6时，
R3和R6可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可形成稠环，或者，
3)当A1为CR8R9、和A2为CR10R11时，
R3和R11可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环；
但是，排除以下c)以及d)的情况，
c)R5、R6和R7均为氢的情况，
d)R8、R9、R10和R11均为氢的情况；
取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基，
低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
直链或支链状的低级亚烷基是2价的碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，
碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，
杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环。
2. 如权利要求1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R1是氢或羧基。
3. 如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R2是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，
取代基组A与权利要求1中的含义相同。
4. 如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，A1是CR8R9，A2是CR10R11，
R9、R10和R11是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，以及
R8是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基，取代基组A与权利要求1中的含义相同。
5. 如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，
A1是CR8R9，A2是CR10R11，
R8、R9和R11是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，以及
R10是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，
取代基组A与权利要求1中的含义相同。
6. 如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，
A1是CR8R9，A2是CR10R11，
R9和R11是氢，
i)R8或R10的任意一者是以下所示的基团：
【化2】
上式中，RE6选自取代基组A，
m为0或1以上的整数，取代基组A与权利要求1中的含义相同；且
ii)R8或R10的另一者是氢、或任选被取代基组A取代的低级烷基。
7. 如权利要求6所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，
A1是CR8R9，A2是CR10R11，
R9和R11是氢，
i)R8或R10的任意一者是以下所示的基团：
【化3】
式中，RE6选自取代基组A，
m是0或1以上的整数，取代基组A与权利要求1中的含义相同；且
ii)R8或R10的另一者是氢、或任选被取代基组A取代的低级烷基。
8. 下式(II)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
式(II)：
【化4】
式(II)中，
R1a是氢、卤素、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、或者－Z－N(RA1)(RA2)，
其中，RA1、RA2分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R2a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基或
－Z－N(RB9)(RB10)，
其中，RB9和RB10分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R3a是氢、卤素、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、
－Z－N(RC1)－SO2－RC2、
－Z－N(RC3)－C(＝O)－RC4、
－Z－C(＝O)－N(RC7)(RC8)、
－Z－N(RC9)(RC10)、或
－Z－SO2－RC11，
其中，RC1、RC3、RC4、RC7、RC8、RC9、RC10分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基，
RC2和RC11分别独立地选自任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基，
RC9和RC10可与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
a)B1和B2的任意一者是CR5aR6a，以及另一者是NR7a，或者
b)B1是CR8aR9a，和B2是CR10aR11a，
R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和R11a分别独立地是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、
－Y－S－RD1、
－Z－C(RD7)(RD8)(RD9)、
－Z－N(RD11)－C(＝O)－O－RD12、或
－Z－N(RD13)－C(＝O)－RD14，
其中，RD1、RD9、RD11、RD12、RD13、和RD14分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基，
RD7和RD8分别独立地是任选被取代基组C取代的碳环式基、或任选被取代基组C取代的杂环式基，
Y是直链或支链状的低级亚烷基，以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基，
1)当B1是CR5aR6a、和B2是NR7a时，
R3a和R7a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，
2)当B1是NR7a、和B2是CR5aR6a时，
R3a和R6a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，或者
3)当B1是CR8aR9a、和B2是CR10aR11a时，
R3a和R11a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，或者
R9a是氢、和R11a是氢时，
i)R8a或R10a的任意一者是
－Z－C(RE1)(RE2)(RE3)、
－Z－CH2－RE5、或者
以下所示的基团：
【化5】
上式中，RE1、和RE2分别独立地是选自任选被取代基组C取代的碳环式基、和任选被取代基组C取代的杂环式基中的基团，
RE3是氢，
RE5是任选被取代基组C取代的芳香族杂环式基，
RE6选自取代基组C，
m是0或1以上的整数，
其中m个RE6是选自取代基组C中的相同或不同的基团，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；且
ii)R8a或R10a的另一者是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基
但是，排除以下c)和d)的情况，
c)R5a、R6a、和R7a均为氢的情况，
d)R8a、R9a、R10a、和R11a均为氢的情况；
取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级烷基硫代基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；
取代基组D：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，
低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，
直链或支链状的低级亚烷基是2价的碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，
杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环。
9. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1a是氢或羧基。
10. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R2a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，
取代基组C与权利要求8中的含义相同。
11. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R3a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，
取代基组C与权利要求8中的含义相同。
12. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
B1是NR7a，和B2是CR5aR6a，以及
R5a、R6a和R7a分别独立地是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、－Y－S－RD1、
－Z－N(RD11)－C(＝O)－O－RD12、或
－Z－N(RD13)－C(＝O)－RD14，
取代基组C、RD1、RD11、RD12、RD13、RD14、Y和Z与权利要求8中的含义相同。
13. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
B1是NR7a，和B2是CR5aR6a，
R5a是氢，
R6a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，以及
R7a是任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
－Z－C(RD7)(RD8)(RD9)，
取代基组C、RD7、RD8、RD9、和Z与权利要求8中的含义相同。
14. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
B1是CR5aR6a、和B2是NR7a，
R5a是氢，
R6a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，以及
R7a是任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
－Z－C(RD7)(RD8)(RD9)，
取代基组C、RD7、RD8、RD9、和Z与权利要求8中的含义相同。
15. 如权利要求13或14所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R7a是以下所示的基团：
【化6】
上式中，RE6和m与权利要求8中的含义相同。
16. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
B1是CR8aR9a、和B2是CR10aR11a，
R9a是氢、和R11a是氢，以及
i)R8a或R10a的任意一者是以下所示的基团：
【化7】
上式中，RE6、m与权利要求8中的含义相同；且
ii)R8a或R10a的另一者是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，
取代基组C与权利要求8中的含义相同。
17. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
B1是CR5aR6a、和B2是NR7a，
R6a是氢，
R3a和R7a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，以及
R5a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
－Y－S－RD1，
其中，RD1、Y、取代基组C和取代基组D与权利要求8中的含义相同。
18. 如权利要求17所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R5a是氢、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，
其中取代基组C与权利要求8中的含义相同。
19. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
B1是CR8aR9a、和B2是CR10aR11a，
R9a是氢、和R10a是氢，
R3a和R11a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，以及
R8a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
－Y－S－RD1，
其中，RD1、Y、取代基组C与权利要求8中的含义相同。
20. 如权利要求19所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R8a是氢、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，
其中取代基组C与权利要求8中的含义相同。
21. 如权利要求17～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
取代基组D是任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，
取代基组C与权利要求8中的含义相同。
22. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1a是氢或羧基，
R2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，
B1是NR7a，B2是CR5aR6a，
R7a是任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，R5a、R6a和取代基组C与权利要求8中含义相同。
23. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1a是氢或羧基，
R2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，
B1是NR7a，B2是CR5aR6a，
R5a是氢，
R6a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基。
24. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1a是氢或羧基，
R2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，
B1是NR7a，B2是CR5aR6a，
R5a是氢，
R3a与R6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，取代基组D与权利要求8的含义相同。
25. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1a是氢或羧基，
R2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，取代基组C与权利要求8的含义相同，
B1是NR7a，B2是CR5aR6a，
R7a是任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基或者任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，取代基组C与权利要求8中含义相同，
R5a是氢，
R3a与R6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的5～6元芳香族杂环或4～8元非芳香族杂环。
26. 如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1a是氢或羧基，
R2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，取代基组C与权利要求8的含义相同，
R3a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，取代基组C与权利要求8中含义相同，
B1是NR7a，B2是CR5aR6a，
R5a是氢，
或者
R3a与R6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，取代基组D与权利要求8中含义相同，
R7a是如下所示的基团，
【化６－１】
式中，RE6选自卤素、氰基、羧基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基，m是0～6的整数。
27. 药物组合物，其含有如权利要求8～26中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐。
28. 权利要求8～26中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制造治疗和/或预防流感传染病的药物中的用途。”
请求人北京四环制药有限公司于2019年06月06日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-28得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-4不符合专利法第22条第2款的规定；以及权利要求1-28不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-28全部无效，同时提交了本专利授权公告文本及如下证据：
证据1：CN1930161A，公开日为2007年03月14日；
证据2：INTEGRASE INHIBITORS TO TREAT HIV／AIDS，Yves Pommier等人，Nature Reviews Drug Discovery，2005年第4卷，及其中文译文；
证据3：“The cap-snatching endonuclease of influenza virus Polymerase resides in the PA subunit”，Alexandre Dias等人，Nature，2009年04月16日，第458卷，及部分中文译文：
证据4：“Inhibition of Cap(m7GpppXm)-Dependent Endonuclease of Influenza Virus by 4-Substituted 2,4-Dioxobutanoic Acid Compounds”，J．TOMASSINI等人，AntimicrobiaI Agents and Chemotherapy，1994年12月，第38卷，第12期；
证据5：CN101212903A，公开日为2008年07月02日；
证据6：EP0806205A2，公开日为1997年11月12日，及部分中文译文；
证据7：CN101346376A，公开日为2009年01月14日：
证据8：《药理学》，封面、出版信息页、前言、目录、第20-24页，谭毓治主编，中国医药科技出版社，公开日为2006年07月；
证据9：《药物化学总论 第2版》，封面、出版信息页、前言、目录、第72-75页，郭宗儒编著，中国医药科技出版社，公开日为2003年08月；
证据10：《现代药学名词手册》，封面、出版信息页、前言、目录、第519-522页，赵克健主编，中国医药科技出版社，公开日为2004年10月；
证据11：《药物化学应试指南》，封面、出版信息页、前言、目录、第215-228页，雷小平等主编，北京大学医学出版社，公开日为2002年10月；
证据12：《药物化学》，封面、出版信息页、前言、目录、第34-38页，夏未铭主编， 中国农业出版社，公开日为2007年09月。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年06月19日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2019年07月04日，请求人提交证据3和证据4的译文。合议组于2019年07月16日将上述文件转送专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年08月05日提交了意见陈述书、权利要求书的修改替换页、证据2和证据3的译文校对、以及如下反证1-3：
反证1：从美国FDA(食品药品监督管理局)药品数据库获得的拉替拉韦药物批准包中的部分文件，包括该药物批准包的网页链接首页；药理学综述第1页、下标第8-9页；医学综述第1部分第1页、第3页；医学综述第2部分第96页；以及相关部分译文，批准日2007年10月12日，创建日2008年02月22日；
反证2：2009年9月12-15日在美国加利福尼亚州旧金山举行的第49届抗微生物剂和化学疗法跨领域年会(ICAAC)上的论文“Raltegravir Demonstrates Durable Efficacy Through96 weeks：Results from STARTMRK，A Phase lll study of Raltegravir-based vs．Efavirenz-based Therapy in Treatment-Na?ve HIV＋Patients”，以及相关部分译文；
反证3：Cahn，P．等人Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced，integrase-inhibitor-na?ve adults with HIV：week 48 results from the randomised，double-blind，non-inferiority SAILING study，The Lancet，2013年08月24日，382(9593)，700-708页，以及相关部分中文译文；
专利权人称其修改是“在授权公告文本的基础上，删除权利要求1中A1和A2两种情况中的b情况，即“A1是CR8R9，和A2是CR10R11”的技术方案；删除权利要求4；对权利要求5-28做适应性修改”，修改后的权利要求1-5为：
“1. 帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，式(I)：
式(I)中，
R1是氢、卤素、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、或
-Z-N(RX1)(RX2)，
其中，RX1、RX2分别独立地选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R2是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、或-Z-N(RY9)(RY10)，
其中，RY9和RY10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R3是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、
-Z-N(RZ1)-SO2-RZ2、
-Z-N(RZ3)-C(＝O)-RZ4、
-Z-C(＝O)-N(RZ7)(RZ8)、或
-Z-N(RZ9)(RZ10)，
其中，RZ1、RZ3、RZ4、RZ7、RZ8、RZ9、RZ10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
RZ2是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
a)A1和A2的任意一者是CR5R6，以及另一者是NR7，
R5、R6和R7分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基或者任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、
1)当A1为CR5R6、和A2为NR7时，
R3和R7可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环，或者
2)当A1为NR7、和A2为CR5R6时，
R3和R6可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可形成稠环；
但是，排除以下c)的情况，
c)R5、R6和R7均为氢的情况，
取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基，
低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
直链或支链状的低级亚烷基是2价的碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，
碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，
杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环。
2. 如权利要求1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R1是氢或羧基。
3. 如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R2是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，
取代基组A与权利要求1中的含义相同。
4. 帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，式(I)：
式(I)中，
R1是氢、卤素、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、或
-Z-N(RX1)(RX2)，
其中，RX1、RX2分别独立地选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R2是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、或-Z-N(RY9)(RY10)，
其中，RY9和RY10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R3是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、
-Z-N(RZ1)-SO2-RZ2、
-Z-N(RZ3)-C(＝O)-RZ4、
-Z-C(＝O)-N(RZ7)(RZ8)、或
-Z-N(RZ9)(RZ10)，
其中，RZ1、RZ3、RZ4、RZ7、RZ8、RZ9、RZ10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
RZ2是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
a)A1和A2的任意一者是CR5R6，以及另一者是NR7，
R5、R6和R7分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基或者任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，或者b)A1是CR8R9，A2是CR10R11，R8、R9和R11是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，以及
R10是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，
1)当A1为CR5R6、和A2为NR7时，
R3和R7可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环，
2)当A1为NR7、和A2为CR5R6时，
R3和R6可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可形成稠环，或者，
3)当A1为CR8R9、和A2为CR10R11时，
R3和R11可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环；
但是，排除以下c)的情况，
c)R5、R6和R7均为氢的情况，
取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基，
低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
直链或支链状的低级亚烷基是2价的碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，
碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，
杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环。
5. 帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，式(I)：
式(I)中，
R1是氢、卤素、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、或
-Z-N(RX1)(RX2)，
其中，RX1、RX2分别独立地选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R2是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、或-Z-N(RY9)(RY10)，
其中，RY9和RY10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
R3是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、
-Z-N(RZ1)-SO2-RZ2、
-Z-N(RZ3)-C(＝O)-RZ4、
-Z-C(＝O)-N(RZ7)(RZ8)、或
-Z-N(RZ9)(RZ10)，
其中，RZ1、RZ3、RZ4、RZ7、RZ8、RZ9、RZ10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
RZ2是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，
以及
Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；
a)A1和A2的任意一者是CR5R6，以及另一者是NR7，
R5、R6和R7分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基或者任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，或者b)A1是CR8R9，A2是CR10R11，
R9和R11是氢，
i)R8或R10的任意一者是以下所示的基团：
或者
上式中，RE6选自取代基组A，
m为0或1以上的整数；且
ii)R8或R10的另一者是氢、或任选被取代基组A取代的低级烷基，
1)当A1为CR5R6、和A2为NR7时，
R3和R7可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环，或者，
2)当A1为NR7、和A2为CR5R6时，
R3和R6可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可形成稠环；
但是，排除以下c)的情况，
c)R5、R6和R7均为氢的情况，
取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰 基、低级烷基磺酰基，
低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
直链或支链状的低级亚烷基是2价的碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，
低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，
碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，
杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环。”
合议组于2019年08月14日将专利权人提交的上述意见陈述及所附文件副本转送请求人，并于同日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年09月27日举行口头审理。
2019年09月02日，专利权人提交证据3和证据4的译文校对；合议组于2019年09月11日将上述文件转送请求人。
2019年09月20日，请求人提交意见陈述书，其中不认可专利权人提交的修改文本，并进一步重申了无效宣告理由。
2019年09月23日，专利权人提交了意见陈述书，其中以表格方式陈述了有关权利要求能够得到说明书支持的观点。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方就无效宣告请求所涉及的事实、理由和证据逐一发表了意见，在此基础上，合议组记录了如下事项：
(1)当庭将请求人和专利权人各自提交的最后一次意见陈述书转送对方当事人；
(2)请求人认为，专利权人对于权利要求1的修改不属于并列技术方案的删除，并且修改后的权利要求4和5(对应于原权利要求5和6)扩大了保护范围；经合议，合议组当庭宣布，专利权人提交的修改文本不符合无效宣告阶段对于修改方式的规定，不予接受，口头审理在本专利授权公告文本的基础上进行；
请求人确认其无效宣告理由与请求书一致；
(3)请求人当庭提交证据13(《药物分析》，人民卫生出版社，安登魁主编，首页、编写说明、目录、第117页、出版信息页)，用于在涉及不支持的理由中证明杂环化合物的性质受共轭体系影响，杂原子数目、类型位置等也有影响；请求人出示证据2-4、8-13的文献复制证明；经核实，专利权人认可证据1-13的真实性；
双方共同认可，证据2-4以专利权人在请求人提交译文基础上的校正译文为准，其他译文以请求人提交的为准；
专利权人当庭出示反证1和反证2网络下载过程的公证书原件以及反证3的文献复制证明；经核实，请求人认可反证1-3的真实性和译文准确性，但认为反证2和3的公开日在本专利优先权日之后；专利权人表示反证2和3是反证1的补强证据，仅作为参考；
(4)合议组当庭将请求人和专利权人各自的最后一次意见陈述书分别转送给对方；
(5)关于权利要求1的技术方案，请求人认为其实质上保护的是式I化合物本身，而专利权人认为其保护的是“抑制剂”而并非“以用途限定的化合物”，除了含有化合物之外，还可能含有抑制剂包括的常规组分，如辅料、赋形剂等。
2019年10月10日，请求人提交意见陈述书，其中重申了口头审理时的观点并提交第38394号无效宣告审查决定佐证其有关专利法第26条第4款的观点。
2019年10月15日，专利权人提交庭后代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
2019年08月05日，专利权人提交了权利要求书修改替换页(共27项)，其中在授权公告文本的基础上，删除权利要求1中有关A1和A2定义的两种情况中的b情况，即“A1是CR8R9，和A2是CR10R11”；删除权利要求4；同时在权利要求5-6中补入权利要求1中有关A1和A2定义的两种情况中的a情况，即“a)A1和A2的任意一者是CR5R6，以及另一者是NR7”。
对此，合议组认为，首先，尽管授权公告文本的权利要求1中，将有关A1和A2定义分为a和b两种情况，但本专利权利要求1仍然是典型的马库什权利要求，其中除A1和A2之外，还存在多个取代基，每个取代基定义又存在多种选项，该撰写方式并不能改变马库什权利要求作为一个整体技术方案的性质；其次，从说明书和实施例也看不出本专利将以上两种情况作为两个不同的发明构思分别进行了研究，因此，权利要求1不能被视为a和b两个并列技术方案。
而且，就授权公告文本中权利要求5和6而言，其引用了权利要求1和2，并对其中的b情况进行了进一步限定，因此，上述权利要求的保护范围实质上仅涉及b情况，专利权人在修改文本中将a情况整体补入权利要求5和6形成新的权利要求4和5，扩大了保护范围。
故，专利权人的上述修改不符合审查指南关于无效阶段修改的规定，不能被接受。本无效宣告请求审查决定是在本专利授权公告文本的基础上做出的。
2.证据认定
本案中，请求人提交了13份证据，其中证据1、5-7是各国专利文献，证据8-13是正式出版的中文书籍，证据2-4是外文期刊，专利权人认可上述证据的真实性，双方共同确认证据2-4以专利权人在请求人译文基础上提交的校正译文为准，其他证据以请求人提交的译文为准。经核实，合议组认可上述证据的真实性和译文准确性。
反证1是从美国FDA(食品药品监督管理局)药品数据库获得的拉替拉韦药物批准包中的部分文件，请求人核实其网络下载过程的公证书原件后认可其真实性和译文准确性，在此基础上，合议组亦认可其真实性和译文准确性。
根据请求书记载及请求人当庭确认，本案的无效宣告理由为权利要求1-28得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定，使用证据4、8-13；权利要求1-4不符合专利法第22条第2款的规定，使用证据1；权利要求1-28不符合专利法第22条第3款的规定，其中权利要求1-7使用证据1作为最接近的现有技术，证据8-28使用证据7作为最接近的现有技术。
3. 关于新颖性
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
对于化学产品发明，如果用途特征没有对该化学产品的结构和/或组成产生影响，使之区别于现有技术公开的产品，则应当认为该化学产品不具备新颖性。
本专利权利要求1保护一种帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，权利要求2-4对其中的基团定义进行了进一步限定，
。
请求人认为，本专利权利要求1-7实际上保护的是式(I)化合物，证据1说明书第81页表1实施例19公开的两个具体化合物和说明书第80页表1实施例17公开的化合物落入了权利要求1-4的通式定义范围内，权利要求1-4因此不具备新颖性。
专利权人认为，权利要求1的主题是“帽依赖性内切核酸酶抑制剂”，其含有该式(1)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。证据1涉及HIV蛋白酶抑制剂，没有公开本专利的含有化合物的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，并且证据1实际公开的是三氟乙酸盐而并非具体化合物，因此，不能破坏权利要求1-4的新颖性。
经查，证据1公开了下式化合物，或其药学上可接受的盐，
及含有该化合物的药物，所述化合物可以作为HIV整合酶抑制剂，适用于预防或治疗由HIV引起的感染以及预防和治疗AIDS或延迟AIDS的发作(参见证据1权利要求书和说明书第1页第1段)。
而且，证据1说明书中还公开了以下具体化合物：
、、(参见证据1说明书第80-81页表1中实施例19和17)。
对比可知，证据1公开的上述化合物均落入本专利权利要求1定义的式I所示化合物范围内，具体而言，分别相当于R1是氢、R2是氢、R3是、A1和A2是b)A1是CR8R9，和A2是CR10R11的情形，其中R8、R10和R11分别是氢、R9是、和 ，这样的对应关系专利权人亦予以认可。
尽管权利要求1保护的是含有通式(1)化合物的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，而证据1公开的是含有该化合物的HIV整合酶抑制剂，但看不出上述用途差异会对化合物和/或抑制剂本身的结构和／或组成产生何种影响；正如专利权人在口头审理时所承认的，本专利的抑制剂除含有化合物之外，还可能含有的其他组分是本领域常规的辅料；本专利说明书第412页第5351段也进行了以下描述，“本发明的化合物可以口服或非口服给药。口服给药时，本发明化合物可以作为通常的制剂、例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等的固形制剂；水剂；油性悬浮剂；或糖浆剂或酏剂等的液体制剂的任一种剂型来使用。非口服给药时，本发明的化合物可以作为水性或油性悬浮注射剂、滴鼻液来使用。在其制备时，可以任意地使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、稳定剂等。本发明的药物组合物可以通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合(例如混合)来制造”。
可见，在证据1公开的具体化合物落入本专利权利要求1通式I范围内的基础上，本领域技术人员难以从结构和/或组成上将本专利的帽依赖性内切核酸酶抑制剂与证据1公开的HIV整合酶抑制剂区分开。因此，证据1公开的技术方案与权利要求1保护的技术方案实质上相同，权利要求1相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
至于专利权人强调的证据1并未公开化合物本身而是其三氟乙酸盐的观点，合议组认为，首先，尽管在具体实施例中前述几个化合物是以三氟乙酸盐形式被制备出来的，但是在证据1中已经明确公开了所述具体化合物的化学名称和结构式，即应当认定其公开了这些化合物，并且专利权人也没有提供证据证明申请日前无法获得这些具体化合物；其次，三氟乙酸盐是本领域熟知的药用盐形式，事实上，本专利权利要求1同样也包含了式(I)化合物的可药用盐。因此，专利权人的上述主张不具有说服力。
权利要求2-4进一步限定了基团定义(参见案由部分)，但证据1公开的上述化合物同样落入上述范围内，基于前述相同理由，权利要求2-4也不符合专利法第22条第2款的规定。
在此基础上，合议组对涉及权利要求1-4的其他无效宣告理由不再予以评述。
4、关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求保护的技术方案和最接近的现有技术公开的技术方案进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
4.1关于权利要求5-7的创造性
4.1.1 关于权利要求5，使用证据1或证据1-3结合公知常识评述
请求人主张，权利要求5与证据1公开的上述具体化合物的区别在于A2上的取代基不同，本专利定义的是R10，证据1相应位置是H，证据1通式中R6给出了可以是烷基的教导，本领域技术人员能够显而易见获得权利要求5的技术方案；此外，现有技术(证据2和证据3)公开了二酮酸类HIV整合酶抑制剂同样可以通过与流感病毒帽依赖性内切酶活性位点中金属离子的鳌合，实现对帽依赖性内切酶活性的抑制。且本领域技术人员知晓，有些金属离子是酶的辅基或激活剂，酶抑制剂通过与这些金属离子的结合，抑制酶的活性；能对二价金属离子可以鳌合的酶抑制剂可以抑制一系列需要二价金属离子激活的酶。本领域技术人员据此有动机将证据1公开的整合酶抑制剂用作帽依赖性内切酶抑制剂。因此，权利要求5相对于证据1或者证据1-3和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
如前所述，证据1公开了若干具体化合物，经比较可知，其与本专利权利要求5定义的化合物本身的区别在于，权利要求5中R10是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，其中取代组A与权利要求1的定义相同；而证据1的相应位置是H。
根据本专利说明书的描述，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。……可以认为抑制帽依赖性内切核酸酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，结果可抑制病毒增殖。已报道的抑制帽依赖性内切核酸酶的物质有：氟他胺(flutimide，专利文献1以及非专利文献1和2)或4-取代2,4-二氧代丁酸(非专利文献3～5)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，专利文献2～9和非专利文献6中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物作为具有HIV整合酶抑制活性的化合物的内容，但没有关于帽依赖性内切核酸酶的记载。【专利文献1】GB第2280435号说明书 【专利文献2】国际公开第2007／049675号小册子【专利文献3】国际公开第2006／088173号小册子【专利文献4】国际公开第2006／066414号小册子【专利文献5】国际公开第2005／092099号小册子【专利文献6】国际公开第2005／087766号小册子【专利文献7】国际公开第2005／016927号小册子【专利文献8】国际公开第2004／024078号小册子【专利文献9】国际公开第2006／116764号小册子【非专利文献1】Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2005【非专利文献2】Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2009【非专利文献3】Antimicrobial Agents And Chemotherapy，Dec. 1994，p.2827－2837【非专利文献4】Antimicrobial Agents And Chemotherapy，May 1996，p.1304－1307【非专利文献5】Ｊ. Med. Chem. 2003，46，1153－1164【非专利文献6】Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5595－5599。本发明的目的在于提供具有抗病毒作用、特别是具有流感病毒的増殖抑制活性的化合物。本发明更优选提供通过具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性而抑制流感病毒增殖的化合物和含有其的药物(参见本专利说明书背景技术部分)。
上述【专利文献6】即证据1的国际公布文件，可见，本专利说明书认为，证据1中公开的化合物与本专利涉及的化合物结构类似而用途不同。
关于技术效果，本专利说明书第412页第5349和5340段记载，“本发明的化合物可用于由流感病毒引发的症状和/或疾病。例如对于伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的气管炎症状、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。本发明的化合物对于帽结构依赖性内切核酸酶的抑制活性高，由于为病毒特异性的酶，因此本发明的化合物具有选择性高等的效果，从而可以成为副作用得到减轻的药物。进一步地，本发明的化合物具有下述优点，即，代谢稳定性高、溶解度高、口服吸收性高、显示良好的生物利用度、显示良好的清除率、肺转移性高、半衰期长、非蛋白结合率高、hERG通道抑制低、CYP抑制低、确认有CPE(CytoPathic Effect、细胞病变效应)抑制效果，和/或在光毒性试验、Ames试验和遗传毒性试验中显示为阴性等，因此其可成为优异的药物。”
在本专利说明书的试验例部分，本专利进行了帽依赖性内切核酸酶(CEN)抑制活性的测定(试验例1)、CYP抑制试验(试验例2)、溶解性试验(试验例3)、代谢稳定性试验(试验例4)、hERG试验(试验例5)、CPE抑制效果确认试验(试验例6)，其中试验例1和试验例6给出了约300个具体化合物的试验结果(参见表12~21)。上述试验结果表明，本专利化合物具备帽依赖性内切核酸酶抑制活性和流感感染细胞死亡抑制活性。
因此，本专利权利要求1实际解决的技术问题是提供具有帽依赖性内切核酸酶活性抑制剂。
如前所述，证据1公开了化合物是HIV整合酶抑制剂，预防或治疗由HIV引起的感染以及预防和治疗AIDS或延迟AIDS的发作，因此，证据1没有提供将所述化合物用作帽依赖性内切核酸酶活性抑制剂的任何教导和/或启示，本领域技术人员没有动机对其进行结构上的改进以用于该领域，因此，证据1不足以破坏权利要求5的创造性，在此基础上，权利要求5相对于证据1也符合专利法第22条第3款的规定。
证据2涉及整合酶抑制剂治疗艾滋病毒/艾滋病，其中描述了开发整合酶抑制剂的分子基础和基本原理。先导化合物的主要类别，以及蛋白质-核酸相互作用的界面抑制剂的概念，其可能适用于临床使用的链转移抑制剂(参见证据2译文第1页摘要部分)。证据2指出，第一个整合酶抑制剂大约在10年前报道。整合酶抑制剂目前正处于早期临床开发阶段。由默克和葛兰素史克·盐野义开发的最先进的化合物归属于被称为链转移抑制剂的类别中(二酮芳基(DKA)和DKA样抑制剂)。这些化合物具有共同的机理和结构特点(参见译文第2页最后一段)，在下面的模型中，二酮芳基类(DKA类)在其与病毒DNA和二价金属的界面抑制整合酶。图中显示了DKA类是如何通过在整合酶-DNA复合物的界面结合选择性地阻断链转移的……已经提出DKA类在整合酶催化位点螯合金属，并在反应的3’-加工步骤稳定大分子整合酶-DNA复合物……(参见证据2译文第18页第二段最后2行-第3段)。证据2给出了所述二酮芳基类化合物的示例性化合物，
(参见译文第12页)。
可见，证据2涉及的是二酮芳基类化合物作为整合酶抑制剂，具体而言是链转移抑制的机理，其通过与金属离子的鳌合阻止病毒3’DNA末端与整合酶的结合，从而抑制HIV整合酶活性。
证据3涉及流感病毒聚合酶的抢帽核酸内切酶位于PA亚基中，其中，“聚合酶通过一种独特的‘抢帽“机制使用来自细胞转录产物中提取的短帽引物合成病毒信使RNA。……这里我们描述生化和结构研究，显示PA亚基的氨基末端209个残基包含核酸内切酶活性位点。我们示出该结构域具有固有的被锰离子强烈激活的RNA和DNA核酸内切酶活性，这与针对完整三聚物的聚合酶的核酸酶切酶活性报告的结果一致。此外，这种活性被2,4-二氧基-4-苯基丁酸所抑制，这是一种已知的流感核酸内切酶的抑制剂。该结构域的晶体结构揭示一个与解离酶和II限制性核酸内切酶活性极为相似的结构核心。活性位点包含组氨酸和三个酸性残基的簇，保存在所有流感病毒中，其以与其他双金属依赖性内切核酸酶类似的构型结合两个锰离子。两个活性位点残基在先被证明在发生突变时能够特异性地消除聚合酶的核酸内切酶活性。这些结果将有助于优化内切酶抑制剂作为潜在的新型抗流感药物”,证据3还“描述了几种特定的流感病毒核酸内切酶抑制剂，包括一些设计用于鳌合活性位点中结合的金属离子。我们的结果表明，这些抑制剂中至少有一种对PA-Nter具有活性，并且它结合并稳定酶的金属结合形式(图lb)。 这些观察结果将有助于使用基于结构的方法开发潜在的新抗病毒药物”(参见证据3译文第1页第1段、第8页倒数第2段)。可见，证据3公开了2,4-二氧基-4-苯基丁酸这种已知的流感核酸内切酶的抑制剂，其作用机理与锰离子相关。
证据2没有涉及流感病毒帽依赖性内切酶，也没有任何内容可以使本领域技术人员认为二酮芳基类HIV整合酶抑制剂可以通过与流感病毒帽依赖性内切酶活性位点中金属离子的鳌合，实现对帽依赖性内切核酸酶活性的抑制；而证据3仅仅记载了具体的2，4-二氧代-4-苯基丁酸可以抑制流感核酸内切酶活性，并未公开或教导DKA类HIV整合酶抑制剂同样可以抑制帽依赖性内切核酸酶活性，事实上，证据3的帽依赖性内切核酸酶涉及由三个亚基PA、PB1和PB2组成的流感病毒三聚体聚合酶，也没有证据表明其能够等同于HIV整合酶，更不能进一步认定二者的抑制剂是相同的作用机理。
因此，尽管HIV整合酶抑制剂和帽依赖性内切核酸酶抑制剂在机理上都涉及某些金属离子，例如锰离子与活性位点螯合从而发挥抑制活性，但结合证据2和证据3的内容，不能得出二者之间存在必然联系的结论；事实上，本领域技术人员公知，在涉及酶的作用机制中，许多都与金属离子有关，但这并不足以促使本领域技术人员认为HIV整合酶抑制剂和帽依赖性内切核酸酶抑制剂是以完全相同的作用机理、发挥完全相同的作用，从而显而易见地将证据1的HIV整合酶抑制剂用作本专利的帽依赖性内切核酸酶抑制剂。
综上，请求人主张的使用证据1或证据1-3结合公知常识评价权利要求5创造性的理由不能成立。
4.1.2关于权利要求6-7，进一步结合证据5和证据6评述
权利要求6-7引用权利要求5，限定了其中的基团定义，请求人使用证据5和证据6证明这些附加技术特征是本领域常规选择。
经查，证据5公开了下式的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物，含有所述化合物，特别是抗HIV药物的药用组合物
其具有抗病毒活性，详细地说是具有抑制针对HIV整合酶的活性(参见证据5权利要求12以及说明书第1页第1段)。
可见，证据5同样未涉及帽依赖性内切核酸酶抑制剂，本领域技术人员不能从中获得教导或启示，对证据1的技术方案进行结构改进，并预期改进后的化合物具备本专利化合物的技术效果。
证据6涉及使用下述式I化合物
及其药学上可接受的盐抑制经理血凝素介导的与宿主细胞融合的包膜病毒的方法。这些化合物可用于治疗成预防某些病毒感染。这些化合物，其药学上可接受的盐，和药物组合物可以单独使用或与其他抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。公开了治疗或预防流感感染及其产生的症状的方法。
此外，证据6还公开了具体化合物(参见证据6译文第2页，第3页)。
可见，证据6同样未涉及本专利的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，本领域技术人员不能从中获得教导或启示，对证据1的技术方案进行结构改进，并预期改进后的化合物具备本专利化合物的技术效果。
因此，即使进一步结合证据5和/或证据6，请求人主张的权利要求6-7不具备创造性的理由也不能成立。
4.2 关于权利要求8-28的创造性
4.2.1关于权利要求8-26
权利要求8涉及下式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐，
请求人主张，证据7的权利要求书公开了式(I)化合物，并且还公开了N-01、K-40、N-32、O-03等具体化合物，上述具体化合物与权利要求8技术方案的区别在于权利要求8限定了R1a的定义，而证据7所示化合物的吡啶酮环上对应位置为苯甲氨基甲酰基取代基。证据1公开了一种HIV整合酶抑制剂，其为本专利和证据7结构类似的吡啶并吡嗪-和嘧啶并吡嗪-二酮化合物，该化合物的定义中给出了有关本专利权利要求8化合物R1a取代基定义的技术启示。因此，权利要求8相对于证据7和证据1的结合不具有创造性；此外，根据前述权利要求5不具有创造性的相同理由，权利要求8相对于证据7、证据1-3和公知常识的结合同样不符合专利法第22条第3款的规定。
经查，证据7涉及一种具有HIV整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物，
(参见证据7说明书第103、111-126)；此外，证据7说明书第111-124页还公开了具体化合物O-03、N-03、N-56、N-40和N-32等。关于化合物的技术效果，证据7公开了本发明化合物具有抗病毒作用，更具体地说具有HIV整合酶抑制活性，可用作抗病毒药物，例如抗HIV 药物(参见证据7说明书第1页第1段、第2页倒数第2段)。
上述具体化合物与本专利权利要求8保护的化合物，区别特征在于权利要求8有关取代基的定义中，R1a是氢、卤素、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、或者-Z-N(RA1)(RA2)，而证据7公开的化合物中，该位置是 ，如 。
如前所述，本专利涉及的是具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性的化合物，在此基础上，权利要求8实际解决的技术问题是提供具有帽依赖性内切核酸酶活性抑制剂。
如前所述，证据1公开了化合物同样是HIV整合酶抑制剂，预防或治疗由HIV引起的感染以及预防和治疗AIDS或延迟AIDS的发作，因此，证据1没有提供将所述化合物用作帽依赖性内切核酸酶活性抑制剂的任何教导和/或启示，本领域技术人员没有动机对其进行结构上的改进以用于该领域，因此，证据7和证据1结合不足以破坏权利要求8的创造性，请求人主张的权利要求8相对于证据7结合证据1不符合专利法第22条第3款规定的理由不成立。
基于前述相同理由，即使结合证据2和3，也不足以使得本领域技术人员认为HIV整合酶抑制剂和帽依赖性内切核酸酶抑制剂是以完全相同的作用机理、发挥完全相同的作用，也没有证据表明这样的论断是本领域的公知常识，因此，请求人主张的权利要求8相对于证据7、证据1-3结合公知常识不符合专利法第22条第3款规定的理由亦不成立。
权利要求9-26进一步限定了其中取代基的定义，除上述结合方式之外，请求人还使用了证据6，用于评价权利要求15-16、25-26的附加技术特征。
如前所述，证据6涉及的是抑制经理血凝素介导的与宿主细胞融合的包膜病毒的化合物，其同样未涉及本专利的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，因此，即使进一步结合证据6，请求人主张的上述权利要求不具备创造性的理由也不能成立。
4.2.2关于权利要求27-28
请求人主张权利要求27中增加的特征属于常规技术手段，以及权利要求28中增加的特征被证据2-3和公知常识所公开。
权利要求27涉及含有权利要求8-26任一项化合物的药物组合物、权利要求28涉及权利要求8-26任一项化合物的制药用途，在化合物本身相对于证据7针对以上结合方式均创造性的基础上，请求人主张的权利要求27-28不具备专利法第22条第3款规定的创造性的理由亦不成立。
5.关于不支持
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
对于马库什化合物权利要求而言，判断该权利要求是否得到说明书的支持时。应当基于说明书公开的整体内容，尤其是效果实施例的分布，考虑权利要求保护的化合物是否能够解决发明要解决的技术问题并达到相应的技术效果。如果根据说明书充分公开的内容，不能否定权利要求保护的化合物可以解决发明要解决的技术问题，且无相反证据能够证明权利要求保护的化合物不能达到所述技术效果，则不能断言所述权利要求未得到说明书的支持。
请求人主要观点概括为，本专利的通式化合物中的取代基定义均非常宽泛，但说明书中制备例和效果例化合物的范围远小于上述范围，本领域技术人员根据说明书记载的内容，无法确定其中所涵盖的众多化合物均能通过说明书公开的制备方法制备获得，且具有预期的活性；尤其是各取代基定义中的“杂环基”，这些杂环结构的存在使得化合物主体环结构发生显著改变，本领域技术人员无法预见替换后仍能解决本专利所声称的技术问题。对于特异性药物而言，其药理作用与化学结构密切相关，可预测程度低(参见证据8)，而化学反应性、分子形状、大小、立体结构、功能基团、电子分布等都可能对生物活性有决定性影响(参见证据9-13)，证据4显示，帽依赖性内切酶的抑制作用与化合物结构密切相关，简单的结构改变就会导致活性丧失。因此，权利要求1-28得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，(1)由于权利要求1-4因不符合专利法第22条第2款的规定而应当被宣告无效，对涉及上述权利要求是否能够得到说明书支持的理由不再予以评述。
(2)如前所述，本专利所要解决的技术问题是提供具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性的化合物。本专利说明书提供了本发明化合物的制备方法，还记载了接近600个化合物的制备和确认数据，以及300多个具体化合物关于抑制CEN和CPE的生物活性数据以证实本发明化合物具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性。本专利说明书中所提供的这几百个化合物落入权利要求8所定义的范围内，尤其是效果例化合物所涉及的基团分布较为广泛。
以权利要求8为例，权利要求8涉及式(II)所示化合物，或药学上可接受的盐
权利要求8中关于杂环式基或杂环的定义为“杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环”。
权利要求8中出现杂环式基或杂环的位置有四处：(1)作为取代基组C和D中的杂环式基；(2)作为R3a；(3)作为R5a-R11a；(4)作为R3a和R7a可以形成的杂环，作为R3a和R6a可以形成的杂环，或者作为R3a和R11a可以形成的杂环。
本专利所提供的300多个效果例化合物中，涉及在这4个位置具有杂环式基或杂环的效果例化合物接近200个，其中，
B1/B2
杂环式基
效果例化合物编号
R3a的取代基为杂环式基
N/C
含N、O的五元环
255，305
含N、S的五元环
271，316
含N、N和O的五元环
256，270，295，315
含N的六元环
264，292，307，486，487
含N、O的六元环
482，483
含N、N的六元环
485
含N、S的六元环
488，489
C/C
含O的六元环
26
R7a的取代基为杂环式基
N/C
苯并噻吩双环
191，204
含5的五元环
244
R3a为杂环式基
B1/B2
N/C
含O的五元环
224
含N的六元环
225，253，288，293
含N的五元环
247，250，251，252，254，286，287， 289，290
含N的四元环
248，249
C/C
含N的六元环
569，570
R7a为杂环式基
N/C
中间环含S的稠合三环
285-290，292-302，304-318，320-349，351-352，354-360，363，365-366，371-378，380-382， 413-420，423，429-433，441，443-450，452-464，469-470，475-476，480-481，483，485，487，489，492，509
中间环含N的稠合三环
387
右边环含S的稠合三环
388
中间环含O的稠合三环
390-392，394-412，425
R5a或R6a为杂环式基
C/N
中间环含S的稠合三环
502
R8a或R9a为杂环式基
C/C
中间环含5的稠合三环
560-562
可见，本专利所提供的具有杂环式基的效果例中，所实施的杂环式基包括了单环、稠合双环和稠合三环；单环包括了最常见的四元环、五元环、六元环；所涉及的杂原子包括权利要求1中限定的N、O和S；所涉及的杂原子个数有1个、2个和3个；杂环式基涉及杂芳基和非芳族杂环式基。因此，本专利提供了近两百个具有杂环式基的效果例化合物，而且这些效果例化合物中的杂环式基的类型在权利要求8所定义的范围内分布广泛，且都是有机化学领域中已有的常见杂环式基，本领域技术人员能够通过对这些效果例化合物的化学结构和活性进行总体分析，进而概括出本发明化合物的构效关系，即权利要求8中的通式所表示的二环结构是基本核结构，是本发明化合物具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性的母核，而其他位置取代基则是可变基团。此外，尽管权利要求8对杂环式基的杂原子或者环成员的个数没有限定，但这并不意味着杂环式基是没有限制的状态，本领域技术人员能够将明显超出本领域常规认知的情形排除在权利要求的保护范围之外。
(3)关于请求人提交的证据4和证据8-13，证据4考察了例如下式等的一系列4-取代2，4-二氧代丁酸类化合物的结构(参见证据4译文第6页表1)与其对帽依赖性内切核酸酶的抑制活性之间的关系，并得出一些结论，如2，4-二氧代丁酸侧链对抑制活性至关重要……侧链的修饰进一步表明羧酸和二酮基团均是活性必须基团等(参见证据4译文第10页中间部分)：
可见，证据4研究的是2，4-二氧代丁酸类化合物的结构与抑制活性的关系，而本专利化合物并不属于2，4-二氧代丁酸类化合物，不能认为证据4研究的结果同样适用于本专利化合物。
证据8-12泛泛地介绍了结构非特异性药物(仅与物理或物理化学性质相关)和结构特异性药物(与化学结构相关)的特点，证据13记载了杂环化合物的性质“还受杂原子类型、数目、位置的影响”，但这并不意味着本领域技术人员不能在已有工作的基础上进行一定程度的概括，事实上，大部分药物都属于结构特异性药物，因此，判断判断某种类型的药物化合物是否的构效关系不能脱离说明书的记载的内容以及本领域现有技术的教导。
因此，对于本发明化合物而言，在说明书提供了几百个效果实施例化合物的基础上，基于这些效果例化合物的化学结构和活性数据，本领域技术人员能够合理地概括得到权利要求8的通式所要求保护的化合物，并预期其能够解决本发明所要解决的技术问题。基于相同或类似理由，权利要求5-7、9-28得不到说明书支持的理由亦不能成立
综上所述，权利要求1-4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，应当宣布无效，合议组对涉及上述权利要求的其他理由不再予以评述；请求人主张的权利要求5-28不具备专利法第22条第3款的创造性，以及不符合专利法第26条第4款规定的理由不能成立。
基于以上理由，合议组做出如下结论。
三、决定
宣告201080036154.6号发明专利权的权利要求1-4无效，在权利要求5-28的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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