发明创造名称：丹酚酸B镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用
外观设计名称：
决定号：10239
决定日：2007-06-15
委内编号：4W01637
优先权日：
申请（专利）号：99113644.6
申请日：1999-04-19
复审请求人：
无效请求人：许婷
授权公告日：2004-08-25
审定公告日：
专利权人：上海中医药大学;中国科学院上海药物研究所
主审员：尹昕
合议组组长：李金光
参审员：何炜
国际分类号：A61K31/343，A61P1/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2;3款
决定要点：如果一项发明专利申请与现有技术的相关内容相比，其技术领域、所要解决的技术问题和技术方案、预期效果实质上相同，则认为两者为同样的发明。在判断一项权利要求是否具备创造性时,一般先将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行对比分析,确定二者之间的区别技术特征；随后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题；再判断该区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题对于本领域技术人员而言是否显而易见。如果本领域技术人员根据现有技术教导或启示能够容易引入上述区别特征，而且
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年8月25日公告授予的、名称为“丹酚酸B镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用”的第99113644.6号发明专利权（下称本专利），其申请日为1999年4月19日，专利权人为上海中医药大学、中国科学院上海药物研究所。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、丹酚酸B镁盐在制备治疗肝纤维化药中的应用。
2、权利要求1所述的应用，其中所述的肝纤维化是肝硬化。”
针对上述专利权，许婷（下称请求人）于2007年1月9日向专利复审委员会提出专利无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第22条第2、3款，专利法第26条第3款，专利法第26条第4款的规定。请求人同时提交了本专利授权公告文本及以下证据：
证据1：“丹参酚性酸B对大鼠传代肝贮脂细胞增值、形态和合成细胞外基质的影响”，徐列明等人，中华肝脏病杂志.，第4卷第2期，第86-89页，1996年6月，复印件共4页；
证据2 ：“现代肝脏病理学”，梁英锐等主编，天津科学技术出版社，1998年10月第1版，1998年10月第1次印刷，第295、298、299、306页、出版信息页和封面页，复印件共6页。
依据上述证据，请求人认为：（1）本专利权利要求1的全部技术特征均已经被证据1公开，因此不符合专利法第22条第2款的规定；（2）本专利权利要求2的技术方案与证据1和证据2的结合相比不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；（3）本专利说明书中没有清楚完整地说明丹酚酸镁盐的用量和使用方法，也没有说明试验结果的测定方法，同时表1和表3的实验结果中的Hyp采用了非标准计量单位ug/g，根据说明书的记载本领域普通技术人员无法实施该发明，也不清楚其效果，因此本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定；（4）由于以上第（3）点所述原因，本专利权利要求1得不到说明书的支持，同时由于本专利说明书中没有给出丹酚酸B镁盐能够改善肝脏再生结节和血管结构紊乱状况的药理作用，因此不能表明丹酚酸B镁盐具有治疗肝硬化的作用，故权利要求2也得不到说明书的支持，因此，本专利不符合专利法第26条第4款的规定。
请求人2007年2月2日再次提交了意见陈述书及以下证据：
证据3：“病理学”，王建中主编，1996年7月第1版，第116-117页、全国中等医学教材编审委员会名单、前言和目录页，复印件共5页；
证据4：“镁?丹参酚性酸B抗大鼠实验肝纤维化的作用”，刘平等人，中国医药学报，第8卷增刊，第65-67页，1993年，复印件共3页。
在补充意见陈述中，请求人认为：（1）证据4中公开了镁－丹参酚性酸B可以用于治疗模型大鼠的肝硬化，因此权利要求2相对与证据4而言不具备新颖性。（2）说明书第2页第13行所述的“SDF”级大鼠是本领域技术人员无法获得的；另外说明书第2页第21－22行的“最大致死量LD50”导致本领域技术人员不能清楚、正确的理解该发明的技术方案，因此本专利的说明书公开不充分。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年2月14日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年4月11日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2007年6月12日对本案进行口头审理。
专利权人于2007年4月13日提交了意见陈述书，专利权人认为：（1）请求人给出的证据1的试验结果只能提示丹参酚性酸B可能对肝功能、肝损伤有改善作用和预防作用，与本专利治疗肝纤维化的作用存在实质性的不同，因此本专利的权利要求1相对于证据1具有新颖性。（2）证据4中的实验结果仅仅提示镁－丹参酚性酸B在形成肝纤维化的过程中有抑制肝脏纤维结缔组织增生的作用，对大鼠CCl4慢性肝损伤具有良好的防治效果，无法得出镁－丹参酚性酸B可以用于治疗大鼠肝硬化的结论，而本专利证明了丹酚酸B镁盐可以减轻肝纤维化的程度，促进肝纤维化以及肝硬化逆转，这与证据4的技术方案具有实质性不同，因此本专利的权利要求1相对于证据4而言具有新颖性和创造性。同理，从属权利要求2也具备创造性。（3）本专利说明书第7页最后一段已经给出了丹酚酸B镁盐的提取分离和制备方法，本领域技术人员根据现有技术和该段描述可以获得丹酚酸B镁盐；本实验所用的丹酚酸B镁盐的剂量和使用方法是本领域采用的常规计量和方法，而且本专利说明书第5页第7节中已经给出了临床治疗的剂量和方法，本领域技术人员可以容易地推算出试验动物的剂量和方法；本专利说明书的实验结果的检测方法同样是本领域技术人员的公知常识；表1和表3中Hyp的计量单位ug/g中的“u”以及“SDF”均为明显的打印错误，分别应为“μ”和“SPF”，这是本领域技术人员可以理解的；为了表达最大耐受量的概念，说明书中“借用”了“最大致死量”或“半数致死量LD50”的概念，本领域技术人员结合公知常识可以理解。综上所述本领域技术人员可以实施本专利，因此本专利的说明书符合专利法第26条第3款的规定。（4）根据以上第（3）点意见，本专利的权利要求1可以得到说明书的支持，同时，根据本专利说明书的描述，丹酚酸B镁盐具有治疗肝硬化的作用，权利要求2也符合专利法第26条第4款的规定。
2007年6月12日，口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理。在口头审理中，双方当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议；对合议组成员没有回避请求。专利权人对请求人提交的证据1-4的真实性、合法性和公开性均无异议；庭审中，合议组对请求人提出的无效理由和事实进行了充分调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。专利权人认为本发明的药物用于治疗肝纤维化,证据1的药物用于预防肝纤维化,二者有本质不同。请求人则认为证据1中已经公开了丹酚酸B镁盐可以减轻由四氯化碳引起的大鼠肝细胞周围纤维化的程度，减少了肝羟脯氨酸的含量，说明丹酚酸B镁盐对肝纤维化具有治疗作用。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
关于无效宣告请求的理由和范围
本案中，请求人提出无效宣告请求的理由和范围是：本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1、2不符合专利法第26条第4款和专利法第22条第2款的规定；权利要求2不符合专利法第22条第3款的规定。
关于证据
专利权人对证据1－4的真实性、合法性和公开日期均无异议，本案合议组认可其真实性、合法性和公开日期。证据1－4的公开日期均在本专利的申请日之前，可以作为现有技术文件使用。
（三）关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过，在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
具体而言，如果一项发明专利申请与现有技术的相关内容相比，其技术领域、所解决的技术问题和技术方案、预期效果实质上相同，则认为两者为同样的发明。
本专利权利要求1要求保护“丹酚酸B镁盐在制备治疗肝纤维化药中的应用”。证据1中公开了丹参酚性酸B（简称丹酚酸B）是丹参抗肝纤维化的有效水溶性成分（参见第86页，摘要，第1行），其镁盐在体内能减轻D－半乳糖胺和四氯化碳所致的大鼠肝细胞坏死，显著降低ALT和AST活性和提高肝非实质细胞前列腺素的生成量，减轻四氯化碳引起的大鼠肝细胞周围纤维化的程度，明显减少了肝羟脯氨酸的含量（参见第88页，讨论，第1－7行）。可见，证据1已经公开了丹酚酸B镁盐在制备治疗肝纤维化药中的用途，因此，本专利权利要求1所请求保护的技术方案已经被证据1公开，两者技术领域、所要解决的技术问题和技术方案实质上相同、预期效果相同，所以权利要求1不具备专利法第22条第2款所规定的新颖性。
专利权人认为：证据1中通过对大鼠传代肝贮脂细胞（FSC）的体外细胞实验，公开了丹酚酸B镁盐具有抑制肝纤维化形成的作用，是在现有技术的基础上对丹酚酸B镁盐预防肝纤维化作用的探讨；而本专利中说明书记载了对大鼠的体内试验过程及研究结果，表明丹酚酸B镁盐可以促进肝脏组织中已经形成的纤维化的分解，即使肝纤维化逆转，因此本专利的研究结果证明，丹酚酸B镁盐对肝纤维化具有治疗作用，这与证据1中的预防作用具有本质的区别。
对此，合议组认为：首先，证据1的讨论部分明确公开了丹酚酸B镁盐的抗肝纤维化作用，其在体内能减轻D－半乳糖胺和四氯化碳所致的大鼠肝细胞坏死，明显减少了肝羟脯氨酸的含量，减轻四氯化碳引起的大鼠肝细胞周围纤维化的程度。而本专利说明书中记载的实验也是通过四氯化碳和D－半乳糖胺损伤大鼠模型证实丹酚酸B镁盐可显著抑制大鼠肝羟脯氨酸的含量，减轻肝组织纤维化的程度和肝细胞损伤变性的程度。可见，二者并无实质上的区别。其次，虽然证据1采用大鼠肝贮脂细胞（FSC）作为研究对象进行体外试验，其实验模型、用药过程与本专利说明书中记载的大鼠体内实验均有所不同，但是肝贮脂细胞在肝纤维化过程扮演了重要角色，证据1的研究结果表明丹酚酸B镁盐可以抑制活化的FSC增殖、明显地抑制FSC合成I型和III型胶原蛋白，并通过上述作用减轻了肝小叶内的纤维化，因此通过这些内容揭示了丹酚酸B镁盐抗肝纤维化的部分药理机制（参见证据1第89页，讨论部分第2－4、6自然段）。可见，证据1中的实验内容和结论均证明了丹酚酸B镁盐的抗肝纤维化作用，这与其讨论部分所公开的上述内容是一致的。所以，合议组对专利权人认为证据1与本专利具有本质区别的主张不予支持。
（四）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断一项权利要求是否具备创造性时,一般先将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行对比分析, 确定二者之间的区别技术特征；随后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题；再判断该区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题对于本领域技术人员而言是否显而易见。如果本领域技术人员根据现有技术教导或启示能够容易引入上述区别特征，而且没有产生预料不到的技术效果，则应当认为该权利要求的技术方案是显而易见的，即相应的权利要求不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
本专利的权利要求2要求保护权利要求1所述的应用，其中所述的肝纤维化是肝硬化。证据1是现有技术中与本专利最接近的技术方案，如上所述，证据1中公开了丹酚酸B镁盐在制备治疗肝纤维化药中的应用，本专利权利要求2要求保护的技术方案与证据1中公开的内容相比，其区别在于，权利要求2将丹酚酸B镁盐用于制备治疗肝硬化的药物。由此可见，权利要求2的技术方案实际解决的技术问题在于丹酚酸B镁盐是否能用于制备治疗肝硬化的药物。根据证据2中公开的肝硬化的病理表现和发生机制可知，肝硬化的主要病理表现为纤维结缔组织弥漫沉积、再生结节形成和血管结构异常（参见第295页，第一节，第1自然段第1-4行），其中肝纤维化是肝硬变发生的关键过程，由于结缔组织增生纤维化而导致肝脏假小叶形成，结构破坏（参见第306页，第五节，第2自然段第1-2行）。可见肝硬化是肝纤维化达一定程度后的结果，肝纤维化是肝硬化的主要病理表现之一，对肝纤维化具有治疗作用的药物也必定会对肝硬化起到治疗作用。因此本领域技术人员在证据1公开的将丹酚酸B镁盐用于制备治疗肝纤维化的药物的技术方案的基础上，可以由证据2中公开的上述内容得到启示，将丹酚酸B镁盐用于制备治疗肝硬化的药物，所以，本专利权利要求2的技术方案相对于证据1和2的结合而言是显而易见的，权利要求2不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款所规定的创造性。
专利权人认为：本专利中丹酚酸B镁盐可以促进肝脏组织中已经形成的纤维化分解，即使肝纤维化逆转，从而可以治疗肝硬化，这与证据1所公开的内容相比具有意想不到的效果。
对此，合议组认为，如上所述，就本专利要求保护的将丹酚酸B镁盐用于制备治疗肝纤维化的药物而言，证据1中已经公开了同样的技术方案，其预期的技术效果必定相同。由于本专利中将丹酚酸B镁盐用于治疗肝硬化的技术方案是基于丹酚酸B镁盐的抗纤维化作用而产生的，因此相对于证据1和证据2的结合而言，本专利权利要求2的技术方案不具备突出的实质性特点，也没有证据显示其取得了意料不到的技术效果，综上所述，权利要求2不具备创造性。
鉴于根据上述事实已经得出了本专利权应被全部无效的结论，因此合议组对其它无效理由和证据不再进行评述。
决定
宣告第99113644.6号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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