发明创造名称：苦碟子注射液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：10530
决定日：2007-09-26
委内编号：4W01633
优先权日：
申请（专利）号：01114136.0
申请日：2001-06-24
复审请求人：
无效请求人：沈阳双鼎制药有限公司
授权公告日：2005-02-23
审定公告日：
专利权人：华玉强
主审员：吴通义
合议组组长：徐洁玲
参审员：李梦楠
国际分类号：A61K35/78；A61P9/10；A61P27/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款，专利法第22条第3款
决定要点：如果说明书已经清楚地记载了发明的技术方案，详细地描述了实现发明的具体实施方式，完整地公开了对于理解和实现发明必不可少的技术内容，达到所属技术领域的技术人员能够实现该发明的程度，则说明书满足充分公开的要求。当专利要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果不存在这种技术启示，且所述技术方案获得了有益的技术效果，则该技术方案具备创造性，反之，如果存在这种技术启示，并且要求保护的技术方案没有带
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年2月23日公告授予的、名称为“苦碟子注射液及其制备方法”的第01114136.0号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年6月24日，专利权人为华玉强。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、一种苦碟子注射液，其特征在于它可由下列方法制得：
将抱茎苦荬菜加水煎煮，将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，加入氧化钙至pH为10，离心，将沉淀悬浮于95％乙醇中，加硫酸溶液至pH为3-4，搅拌，离心，取澄明液，将其中和到pH为7.8-8.0，过滤，滤液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水稀释，第一次灭菌，冷冻，在-5℃下放置自然融化，用5万分子量中空纤维超滤，调pH为7.6-7.8，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.36-0.55mg，用1万分子量中空纤维超滤，微孔滤膜滤过，灌封，第二次灭菌制成。
2、按照权利要求1所述的苦碟子注射液，其特征在于其中第一次灭菌前加注射用水稀释到每1ml相当于原生药4g，5万分子量中空纤维超滤并调pH为7.6-7.8后，加注射用水稀释至每1ml含黄酮0.55mg。
3、按照权利要求1或2所述的苦碟子注射液，其中抱茎苦荬菜加水煎煮两次，第一次加12-15倍量的水煎煮1小时，第二次加8-10倍量的水煎煮0.5小时，合并煎煮液；加入的氧化钙溶液为10％，加入的硫酸溶液为50％，中和澄明液的碱为40％的氢氧化钠。
4、按照权利要求1、2或3所述的苦碟子注射液，其特征在于其中制法中第一次灭菌的温度为115℃-120℃，时间15分钟；第二次灭菌温度为105℃，时间45分钟。
5、权利要求1所述苦碟子注射液的制备方法，它包括将抱茎苦荬菜加水煎煮，将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，加入氧化钙溶液至pH为10，离心，将沉淀悬浮于5.0-5.5倍95％乙醇中，加硫酸溶液至pH为3-4，搅拌，离心，取澄明液，用碱将其中和到pH为7.8-8.0，过滤，滤液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水稀释，灭菌，冷冻，在-5℃下放置自然融化，用5万分子量中空纤维超滤，调pH为7.6-7.8，加注射用水稀释至每1ml含黄酮0.36-0.55mg，用1万分子量中空纤维超滤，微孔滤膜滤过，灌封，灭菌制成。
6、按照权利要求5所述的苦碟子注射液的制备方法，其中第一次灭菌前加注射用水稀释到每1ml相当于原生药4g，5万分子量中空纤维超滤并调pH为7.6-7.8后，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.55mg。
7、按照权利要求5或6所述的苦碟子注射液的制备方法，其中抱茎苦荬菜加水煎煮两次，第一次加12-15倍量的水煎煮1小时，第二次加8-10倍量的水煎煮0.5小时，合并煎煮液；加入的氧化钙溶液为10％，加入的硫酸溶液为50％，中和澄明液的碱为40％的氢氧化钠。
8、按照权利要求5、6或7所述的苦碟子注射液的制备方法，其中制法中灭菌温度为115℃-120℃，时间15分钟；第二次灭菌温度为105℃，时间45分钟。”
针对上述专利权，沈阳双鼎制药有限公司（下称请求人）于2006年12月29日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第26条第3款、专利法第22条第3款的规定。请求人同时提交了以下附件：
附件1：本专利授权公告说明书，复印件共5页；
附件2：“中药注射剂”，赵新先，人民卫生出版社，1998年2月第1版第1次印刷，封面、第278～279页、出版信息页、封底，复印件共4页；
附件3：“中草药化学”，沈阳药学院，封面、说明页、目录页、第1和150～155页，复印件共6页；
附件4：第94113057.6号中国发明专利申请公开说明书，扉页（1页）、权利要求书（1页）和说明书（3页），复印件共5页。
依据上述附件，请求人认为：（1）权利要求1与附件2公开的制备方法的区别在于权利要求1具体限定浓缩液为1ml相当于原药0.5g，用氧化钙将pH调节到10，用中空纤维进行超滤，增加一次灭菌步骤，超滤后增加一次调pH为7.6-7.8，但是这些区别技术特征没有导致苦碟子注射液在组成、功能或性质的改变，而在附件2公开用注射用水将苦碟子注射液稀释到每1毫升含黄酮量10毫克的情况下，将苦碟子注射液稀释到每毫升含黄酮0.36-0.55mg，对于本领域技术人员而言显而易见，权利要求1不具有创造性。（2）权利要求2的附加技术特征是浓缩液为1ml相当于原生药4g和1ml药液中含黄酮0.55mg，这对于本领域技术人员而言显而易见，权利要求2不具备创造性。（3）附件2公开了煎煮的加水量为过药面5～10厘米、煎煮2次，每次时间分别为1小时和45分钟，公开了20％氧化钙浓度、50％硫酸浓度和40％氢氧化钠的浓度，在公知常识和附件2的教导下，具体限定权利要求3煎煮的加水量、次数和时间，将氧化钙浓度由20％变化为10％，对本领域技术人员而言显而易见，权利要求3不具有创造性。（4）权利要求4对灭菌的温度和时间进行具体限定，其没有导致苦碟子注射液在组成、功能和性质的改变，所述的灭菌条件是本领域的公知常识和常规选择，在权利要求1～3没有创造性的前提下，权利要求4也没有创造性。（5）在附件2公开了苦碟子制备方法中浓缩步骤情况下，将煎煮液浓缩到所需浓度对于本领域技术人员显而易见，在附件2公开了用氧化钙调pH为12的启示下，将pH调节到10和12没有本质区别，都是为了在碱性条件下获得黄酮的钙螯合物，是显而易见的，在附件2得到苦碟子注射液后，用注射用水将苦碟子注射液稀释到每1毫升含黄酮量10毫克的情况下，再将苦碟子注射液稀释到每毫升含黄酮0.36-0.55mg，对于本领域技术人员而言显而易见，附件2也公开了灭菌步骤，增加一次或多次灭菌步骤对于本领域技术人员而言是显而易见的，附件2公开将沉淀悬浮于95％乙醇中，将沉淀悬浮于5.0～5.5倍95％乙醇中是显而易见的，附件2公开活性炭过虑的步骤，用中空纤维超滤、活性炭过滤、微孔膜过滤等是中药领域公知的过滤手段，并且在中药注射液制备中采用不同截留分子量的超滤膜进行超滤是常规技术，附件4公开了中药伸筋草注射液的制备方法，公开了用两步超滤方法过滤药液以除去大分子杂质和小分子杂质，所用超滤膜的截留分子量均为5万以下，根据公知常识，结合附件2和4，权利要求5不具有创造性。（6）在附件2得到苦碟子注射液后，用注射用水将苦碟子注射液稀释到每1毫升含黄酮量10毫克的情况下，再将苦碟子注射液稀释到每毫升含黄酮55mg，对于本领域技术人员而言显而易见，权利要求6不具有创造性。（7）附件2公开了煎煮的加水量为过药面5～10厘米、煎煮2次，每次时间分别为1小时和45分钟，公开了20％氧化钙浓度、50％硫酸浓度和40％氢氧化钠的浓度。在公知常识和附件2的教导下，具体限定权利要求3煎煮的加水量、次数和时间，将氧化钙浓度由20％变化为10％，对本领域技术人员而言显而易见，附件3公开了煎煮2次，第一次加12～15倍量的水煎煮1小时，第二次加8～10倍量的水煎煮半小时，硫酸浓度为50％，氢氧化钠的浓度是40％，与附件2和3比较，只是氢氧化钠浓度由20％变化为10％，在附件2使用20％氧化钙浓度下，使用10％的氧化钙是显而易见的，在权利要求5和6没有创造性的前提下，权利要求7不具有创造性。（8）权利要求8对灭菌的温度和时间进行具体限定，而灭菌温度和时间是公知常识和常规选择，该选择没有意想不到的技术效果，是显而易见的。而且附件2公开了100℃，灭菌30分钟的条件，在公知常识和附件2的教导下，权利要求8不具有创造性。（9）本专利的制备方法的有益效果是工艺中采用高压灭菌，可有效去除热原质，而不破坏有效成分；用中空纤维膜分离技术替代活性炭过滤，有效保留了有效成分的含量和澄明度合格，克服了传统中药针剂采用活性炭吸附细菌和杂质，同时吸附有效成分的缺点。然而本专利中的灭菌是常规灭菌，没有实验证据证实其能去除热原质，也没有实验数据说明所述过滤如何保留有效成分含量，因此说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年1月17日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年2月28日，专利权人提交了意见陈述书，专利权人认为：（1）本专利权利要求1与附件2的技术方案存在许多不同的技术特征，尤其是权利要求1中第一次用氧化钙调pH至10，又将澄明液pH调至7.8～8.0，冷冻，在-5℃放置，自然融化，用5万分子量中空纤维超滤，再次调pH为7.6～7.8，又用1万分子量中空纤维超滤，这些特征不同导致了本专利的苦碟子注射液在组成、功能和性质的改变，带来意外的技术效果，权利要求1具备创造性。（2）权利要求1相对于附件2和3仍存在许多区别技术特征，导致本专利的苦碟子注射液在组成、功能和性质的改变，带来意外的技术效果。苦碟子和伸筋草中所含的化学成分有很大不同，本领域技术人员不能将附件4公开的二次过滤用于本专利权利要求1的技术方案，权利要求1相对于附件2和4的结合仍具有创造性。（3）权利要求2～4是权利要求1的从属权利要求，也具有创造性。（4）权利要求5与附件2存在上述的许多区别技术特征，具有实质性特点，权利要求5具有创造性。与附件2和4的结合相比，权利要求5也存在区别技术特征，也具有创造性。（5）权利要求6～8是权利要求5的从属权利要求，具有创造性。（6）本专利说明书已经给出了实验证据来证明本专利具有意想不到的技术效果，符合专利法第26条第3款的规定。
2007年3月22日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2007年6月13日对本案进行口头审理。同时，专利复审委员会本案合议组将专利权人于2007年2月28日提交的意见陈述书及其附件副本转送给请求人。
2007年6月13日口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理。口头审理时确定如下事实：（1）请求人当庭出示《中药药剂学》原件并提交其中第409～410页的复印件（下称附件5）作为公知常识性证据，合议组当庭将该复印件转送给专利权人，专利权人认可该证据是本领域的公知常识性证据；（2）请求人当庭请求提交了辽宁省卫生厅药政批件（辽卫药字（1998）40号）（下称附件6）作为公知常识性证据，合议组当庭转送给专利权人，专利权人对该证据的真实性没有异议，但是不认为该批件是公知常识，并提出该批件是内部材料，不是公众想得到就得到的，并且该批件的提交不符合专利法实施细则第66条的规定；（3）请求人当庭出示了附件2和3的原件，专利权人对其真实性没有异议，仅对附件3的公开时间有异议，认为不能确定其是在申请日之前公开；（4）附件4为申请号为941113057.6的专利申请公开说明书，专利权人对该附件的真实性和公开性没有异议。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
1.无效宣告请求的理由和范围
根据请求人在口头审理中的确认，合议组审理本无效宣告请求案的理由和范围是：①相对于附件2，权利要求1～4不符合专利法第22条第3款的规定；②相对于附件2和4的结合，权利要求1～8不符合专利法第22条第3款的规定；③相对于附件2、3和4的结合，权利要求3、4、7和8不符合专利法第22条第3款的规定；④本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
2.关于证据
附件1是本专利授权公告说明书，专利权人对其真实性没有异议，经过核实，合议组对其真实性予以确认。
附件2是一份公开出版物，专利权人对其真实性没有异议，合议组对其真实性予以确认。附件2的出版日为1998年2月，在本专利申请日之前，附件2可以作为本专利申请日前的现有技术。
附件3是由沈阳药学院编写的出版物，专利权人对其真实性没有异议，合议组对其真实性予以确认。专利权人对附件3的公开时间有异议，认为不能确定其在申请日之前公开。对此，合议组认为，虽然附件3中没有记载明确的出版信息，但是附件3说明页中记载了“此书是我院为基层医院培养制药人员，进行教育革命实践而举办的试点班使用的教材。”和“按照教学要求组成体系，在重印时进行了一些修改，作为内部资料，供基层从事中草药制药工作的同志们参考。”，说明本书是面向广大制药工作者而提供的教学材料，同时说明页中还记载有如“无产阶级文化大革命以来，在毛主席无产阶级革命路线指引下，全国大搞中草药的群众运动不断深入发展，广大医药卫生工作人员遵照毛主席关于‘中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高’的教导，利用现代科学的知识和方法整理提高中草药，已取得很多新成果。”等具有时代特征的表述，并且落款为“一九七二年六月”，由此可以推定附件3是在本专利申请日（2001年6月24日）之前出版公开，附件3可以作为本专利申请日前的现有技术。
附件4是一份中国发明专利申请公开说明书，专利权人对其真实性和公开性没有异议，经过核实，合议组对其真实性予以确认。附件4的公开日为1995年10月25日，在本专利申请日之前，附件4可以作为本专利申请日之前的现有技术。
请求人当庭提交附件5作为公知常识性证据，专利权人认可附件5是本领域的公知常识性证据。附件5是高等医药院校试用教材，出版日为1986年11月，且举证期限符合审查指南第四部分第三章第4.3.1节（2）（ii）的规定，合议组依据专利法实施细则第66条的规定予以接受，作为本无效宣告请求案的公知常识性证据。
请求人当庭提交附件6作为公知常识性证据，专利权人对该证据的真实性没有异议，但是不认为该批件是公知常识性证据。附件6是辽宁省卫生厅对沈阳双鼎制药厂“关于生产碟脉灵注射液的请示”的批复，其抄送辽宁省药检所，各市卫生局、药检所，不属于公知常识性证据。附件6是在无效宣告请求提出之日起一个月后提交的，也不属于《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节（2）规定的可以考虑的例外情形，因此，合议组依据专利法实施细则第66条的规定对该批件不予接受。
综上所述，附件1～5可作为合议组审理本案的定案依据。
3.关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。
根据该款规定，如果说明书已经清楚地记载了发明的技术方案，详细地描述了实现发明的具体实施方式，完整地公开了对于理解和实现发明必不可少的技术内容，达到所属技术领域的技术人员能够实现该发明的程度，则说明书满足充分公开的要求。
本专利涉及一种苦碟子注射液及其制备方法。首先，说明书定义了苦碟子注射液以抱茎苦荬菜水提取液为有效成分，每毫升注射液中含总黄酮0.36mg/ml－0.55mg/ml，并描述了其制备方法（参见说明书第1页第5段和权利要求5～8）；其次，说明书描述了一种碟脉灵注射液的制备方法以及碟脉灵注射液用于治疗脑血栓、眼底病、冠心病和心绞痛的临床实验及其结果（参见说明书第2～3页），而碟脉灵注射液是苦碟子注射液的商品名，其与苦碟子注射液是同一种产品的不同命名，本专利中的苦碟子注射液也是由原申请文件中记载的碟脉灵注射液更改而来的，即说明书第2～3页公开了苦碟子注射液的用途和/或使用效果。因此，本专利说明书充分公开了本专利的苦碟子注射液、其制备方法及其制药用途和/或使用效果，本领域技术人员按照说明书记载的内容能够实现本发明，说明书符合专利法第26条第3款的规定。
请求人在其无效宣告请求书中提出：由于热原质的性质之一是耐热性，本专利中的灭菌是常规灭菌，无法达到去除热原质的目的，说明书中没有实验证据证实，所述过滤如何保留有效成分含量也没有实验数据说明，因此，说明书缺乏证明本发明能够实现去除热原质而不破坏有效成分，以及有效保留了有效成分的含量和澄明度的有益效果的实验数据，说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
对此，合议组认为：本专利说明书已经记载了苦碟子注射液及其制备方法，本领域技术人员能够制备得到苦碟子注射液，说明书记载的临床实验及其结果证明苦碟子注射液具有治疗多种疾病的用途和/或使用效果，说明书已经满足专利法第26条第3款关于充分公开的要求。至于请求人所主张的缺乏证明有益效果的实验证据的事实，因其不能影响技术方案成立与否，因此，不会导致本专利技术方案不能实现。
此外，请求人在口头审理时提出：说明书第2页记载的pH值、临床实验都是一个范围， 115～120℃不是一个完整限定，普通技术人员需要付出创造性劳动；说明书中列出的黄酮化合物等同于苦碟子中的黄酮是错误的；说明书第4页的“碟脉灵注射液以注射剂为主”不具有清楚含义；说明书中提及的临床实验数据是碟脉灵注射液的，与本专利苦碟子无关，本专利只有结论，缺乏实验数据。
对此，合议组认为：说明书实施例2记载的pH值、115～120℃表示的是一个可供选择实施的参数范围，本领域技术人员可以按照说明书记载内容制备苦碟子注射液。请求人主张的说明书中列出的黄酮化合物不同于苦碟子中的黄酮，但是没有提供相关证据证明，合议组对此主张不予支持。说明书第4页在“碟脉灵注射液以注射剂为主。”之后还记载了“还可制成粉针剂、片剂，用时加注射用水稀释。”，依据该上下文的表述，本领域技术人员可以理解，这表示本发明碟脉灵注射液的剂型以注射剂为主，也可以制备成粉针剂、片剂的形式，具有清楚的含义。另外，基于前面所述，说明书中提及的临床实验数据即为本专利苦碟子注射液的临床使用结果。因此，请求人在口头审理时补充提出本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的上述理由不成立。
综上所述，请求人主张本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的理由不成立。
4.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”
根据该款规定，当专利要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果不存在这种技术启示，且所述技术方案获得了有益的技术效果，则该技术方案具备创造性，反之，如果存在这种技术启示，并且要求保护的技术方案没有带来意想不到的技术效果，则该技术方案不具有创造性。
（1）权利要求5～8相对于附件2和4的结合的创造性
本专利权利要求5涉及一种苦碟子注射液的制备方法，附件2公开了一种苦碟子针剂的制备方法，其包括取苦碟子洗净切碎置容器中，加水过药面5～10厘米煎煮两次，第1次1小时，第2次45分钟。合并煎煮液，过滤。浓缩滤液至200毫升左右，用20％石灰乳调节pH值至12，静置，过滤。收集沉淀物，溶于500毫升95％乙醇中，以50％硫酸液调节乙醇液的pH值为3，放置28小时，过滤。回收滤液中的乙醇，加注射用水稀释至800毫升左右，加2克活性炭，加热煮沸10分钟，过滤。测定滤液中总黄酮含量后，加注射用水稀释至每1毫升含黄酮量10毫克，用3号垂熔玻璃漏斗或其他滤器滤材过滤至澄明。灌封，100℃灭菌30分钟即得。（参见附件2第278页第23～35行）
将权利要求5的苦碟子注射液的制备方法与附件2公开的苦碟子针剂的制备方法相比，它们都经过了煎煮、沉淀、脱钙、中和、回收乙醇、药液的除杂与灭菌等操作步骤，但是存在如下区别：（1）在煎煮步骤中，权利要求5在加水煎煮后将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，附件2是将煎煮液合并，过滤，浓缩滤液至200毫升左右；（2）在沉淀步骤中，权利要求5在浓缩煎煮液中加入氧化钙至pH 10，离心，而附件2是用20％石灰乳将浓缩滤液pH调节至12，静置，过滤；（3）在脱钙步骤中，权利要求5在将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸至pH为3-4，搅拌，离心取澄明液，附件2是将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸至pH为3，放置28小时，过滤得到滤液；（4）在药液的除杂与灭菌步骤，权利要求5进行了第一次灭菌，对第一次灭菌后的药液进行冷冻和在-5℃下放置自然融化操作，再先后用5万分子量中空纤维和1万分子量中空纤维进行超滤进行除杂后，再进行滤过、灌封和灭菌，每1ml药液中含黄酮0.36-0.55mg，而附件2中不包括冷冻和在-5℃下放置自然融化的操作，其用活性炭煮沸进行除杂，和用3号垂熔玻璃漏斗或其他滤器滤材过滤后，进行灌封和一次灭菌，每1毫升药液中含黄酮量10毫克。
附件4公开了中药伸筋草注射液的制备方法（参见附件4的权利要求2～4），公开了用两步超滤方法过滤药液以除去大分子杂质和小分子杂质，所用超滤膜的截留分子量均为5万以下。但是，根据附件4的权利要求2记载的“（2）精制：提取所得滤液进行一步超滤，除去大分子杂质的滤过液浓缩并调PH值为5～13，离心或过滤后进行另一步超滤，并分次在超滤所剩药液中补加水，弃去含小分子杂质的滤过液，保留未滤过液；”内容可知，附件4的两次超滤是分别去除大于第一次截留分子量的大分子杂质和小于第二次截留分子量的小分子杂质，其与本专利的两次超滤均是除去大分子杂质，而最终保留小分子量的有效成分（分子量为610的黄酮类化合物和分子量为267的腺嘌呤核苷）的作用方式不同。附件4没有教导如何将两步超滤方法应用于本发明的苦碟子注射液制备中，即附件4没有给出将上述区别特征（4）应用于苦碟子注射液制备的技术启示。
请求人在口头审理过程中还举证附件6说明在中药制剂中，1～3万分子量超滤是公知常识。对此，合议组认为，虽然在中药制剂领域中，1～3万分子量超滤是公知常识（如附件6所记载），但是权利要求5涉及5万分子量中空纤维，其不在上述公知超滤范围内，而且附件6中也没有教导将5万分子量中空纤维与1万分子量中空纤维组合的超滤除杂方法应用于苦碟子注射液制备中，上述区别特征（4）也未在附件6中公开。
综上所述，附件2和4都没有给出将上述区别特征（4）应用于具体的苦碟子注射液制备方法的技术启示，现有技术中也不存在这种技术教导，权利要求5的技术方案相对于附件2和4公开的内容是非显而易见的。另外，中空纤维两步超滤方法克服活性炭煮沸法过滤在除杂同时吸附有效药用成分的缺点，上述区别特征（4）使得权利要求5与附件2的苦碟子针剂的制备方法相比能够带来有益的技术效果。因此，上述区别特征（4）足以使得权利要求5相对于附件2和4的结合具备创造性。
在权利要求5相对于附件2和4的结合具备创造性的基础上，直接或间接引用权利要求5的权利要求6～8相对于附件2和4的组合也具备创造性。
（2）权利要求7和8相对于附件2、3和4的结合的创造性
权利要求7进一步限定权利要求5所述制备方法中的煎煮用水量和煎煮时间，氧化钙浓度、硫酸浓度、中和澄明液的碱；权利要求8进一步限定权利要求5所述制备方法中的两次灭菌的温度和时间。将权利要求7和8与附件2和4公开的内容相比，仍然存在上述区别特征（4）。
附件3公开了止痛草（苦碟子）注射液的生产工艺，其包括将苦碟子全草先后加12～15倍量和8～10倍量水，分别煎煮1小时和半小时，过滤，乘热往滤液中加石灰乳至PH 12，静置过滤，将沉淀悬浮在3倍量乙醇（90％以上）中，加50％硫酸液至pH3～4，充分搅拌、过滤，往滤液中加40％氢氧化钠溶液中和至pH 6.5－7.5，过滤，从滤液中回收乙醇至无醇味，往药液中加水稀释，使浓度约为原生药的300％放置，过滤，取样化验，稀释成总黄酮含量为5mg/ml，调pH为6.5－7.5，过滤，灌封，100度30分钟灭菌，制备得到止痛草注射液（参加附件3第152～153页的“生产工艺”）。可见附件3中公开了权利要求7中限定的两次煎煮的用水量和煎煮时间，但是权利要求7和8中包含的上述区别特征（4）仍未在附件3中公开。
附件2、3和4都没有给出将上述区别特征（4）应用于具体的苦碟子注射液制备方法的技术启示，现有技术中也不存在这种技术教导，权利要求7和8的技术方案相对于附件2、3和4公开的内容是非显而易见的。另外，中空纤维两步超滤方法克服传统活性炭煮沸法过滤在除杂同时吸附有效药用成分的缺点，上述区别特征（4）使得权利要求7和8与附件2的苦碟子针剂的制备方法和附件3的止痛草（苦碟子）注射液的生产工艺相比具有有益的技术效果。因此，权利要求7和8相对于附件2、3和4的结合具备创造性。
（3）权利要求1～4相对于附件2的创造性
本专利权利要求1涉及一种苦碟子注射液，附件2公开了一种苦碟子针剂及其方法制备方法（参见附件2第278页第23～35行）。将权利要求1的苦碟子注射液与附件2的苦碟子针剂相比，它们在制备方法上也存在上述权利要求5与附件2之间的区别特征（1）～（4）；另外，权利要求1的苦碟子注射液每1ml含黄酮0.36-0.55mg，而附件2的苦碟子针剂每1毫升含黄酮量10毫克。
基于本专利说明书第1页第23～29行的记载可知，本发明的制备方法的优点在于（a）用高压灭菌有效去除热原质，而不破坏有效成分和（b）用中空纤维膜分离技术过滤克服传统中药针剂用活性炭吸附细菌和杂质，同时又吸附有效成分的缺点。但是本专利采用115～120℃灭菌是除不掉热原质的，专利权人在口头审理时对此也明确予以承认；本专利采用中空纤维膜分离技术过滤只是克服如用活性炭吸附方法在吸附细菌和杂质同时又吸附有效成分的不足，其作用在于提高苦碟子药液中的有效成分的提取效率，并不导致所制备的苦碟子注射液在组成、功能和性质上区别于传统活性炭吸附方法所制备的苦碟子针剂。本专利说明书也没有记载任何证明具有上述区别特征（1）～（4）使得所制备的苦碟子注射液终产品在组成、功能和性质发生何种改变的内容。此外，终产品中1毫升中黄酮量是根据产品规格需要适量添加注射用水的结果，是本领域技术人员的一般性选择。附件2的苦碟子针剂（参见附件2第279页第24～27行）与本专利的苦碟子注射液具有类似的应用范围。因此，相对于附件2的苦碟子针剂，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为由于权利要求1的苦碟子注射液的制备方法与附件2的苦碟子针剂的制备方法之间存在差别，导致本发明的苦碟子注射液在组成、功能、性质的改变，又带来了意外的技术效果。专利权人在口头审理时还提出由于存在区别特征，使得本发明的苦碟子注射液的有效成分高，纯度提高，杂质减少，权利要求1具备创造性。
对此，合议组认为：基于本专利说明书和附件2的记载可知，权利要求1 方法和附件2的方法都制备符合药物制剂要求的产品，对于本领域技术人员而言，权利要求1的制备方法与附件2制备方法之间的区别技术特征仅会对制备工艺的效率产生影响，而无法得出权利要求1的苦碟子注射液具有有效成分高、纯度高和杂质少的结论，且本专利说明书未记载证明所述苦碟子注射液在组成、功能和性质方面发生改变的内容。因此对专利权人的上述主张不予支持。
权利要求2～4对权利要求1所述苦碟子注射液的制备方法中多个工艺参数作进一步限定，但是基于与评述权利要求1相同的理由，无法得出按照权利要求2～4所述方法制备得到的苦碟子注射液在组成、功能和性质方面区别于附件2的苦碟子针剂的结论，而且权利要求2～4的苦碟子注射液与附件2的苦碟子针剂在黄酮含量上的不同是根据产品规格需要适量添加注射用水的结果，是本领域技术人员的一般性选择，附件2的苦碟子针剂（参见附件2第279页第24～27行）与本专利的苦碟子注射液具有类似的应用范围。因此，相对于附件2的苦碟子针剂，权利要求2～4仍不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
鉴于，以上论述已经得出权利要求权利要求1～4相对于附件2不具有创造性的结论，本合议组对请求人提出权利要求1～4相对于附件2和4的结合不符合专利法第22条第3款的规定，以及权利要求3和4相对于附件2、3和4的结合不符合专利法第22条第3款的规定的主张不再评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
宣告第01114136.0号发明专利权权利要求1～4无效，在权利要求5～8的基础上维持该发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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