发明创造名称：胰岛素类似物制剂
外观设计名称：
决定号：11397
决定日：2008-04-27
委内编号：
优先权日：1994-06-16
申请（专利）号：95106568.8
申请日：1995-06-14
复审请求人：
无效请求人：甘李药业有限公司
授权公告日：2003-04-16
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：葛永奇
合议组组长：何炜
参审员：叶娟
国际分类号：A61K38/28,A61P3/10//(A61K38/28,31:05,33:30)
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款
决定要点：如果一项发明专利的说明书中只给出任务和/或设想，或者只表明一种愿望和/或结果，而未给出任何使所属技术领域的技术人员能够实现的技术手段，则认为该发明由于说明书中缺乏解决技术问题的技术手段而无法实现，不符合专利法第26条第3款的规定。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2003年4月16日公告授予的、名称为“胰岛素类似物制剂”的第95106568.8号发明专利权（下称本专利），其申请日为1995年6月14日，优先权日为1994年6月16日，专利权人为伊莱利利公司。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1.一种稳定而快速作用的溶液形式的人胰岛素类似物六聚物复合物，其包括：六分子人胰岛素类似物，二分子锌离子和至少三分子的选自间甲苯酚、苯酚、或间甲苯酚和苯酚混合物的苯酚衍生物。
2.权利要求1的人胰岛素类似物六聚物复合物，其中所述人胰岛素类似物是LysB28ProB29-人胰岛素。
3.根据权利要求1的人胰岛素类似物六聚物复合物，其中所述人胰岛素类似物是AspB28-人胰岛素。
4.一种非肠道用药物制剂，包含权利要求1-3任一权项的人胰岛素类似物六聚物复合物。
5.权利要求4的非肠道用药物制剂，其还进一步含有等渗剂和生理上耐受的缓冲剂。
6．权利要求5的非肠道用药物制剂，其中所述人胰岛素类似物是LysB28ProB29-人胰岛素。
7．权利要求6的非肠道用药物制剂，其含有3.5mg/ml LysB28ProB29-人胰岛素、19.7 (g/ml 锌、7mM磷酸钠、16mg/ml甘油、1.25mg/ml间甲苯酚和1.09mg/ml苯酚。
8．权利要求5的非肠道用药物制剂，其中所述人胰岛素类似物是AspB28-人胰岛素。
9.权利要求8的非肠道用药物制剂，其中所述人胰岛素类似物的浓度为0.5mg/ml至20mg/ml，并且所述锌的浓度为10(g/ml至50(g/ml。”
针对上述专利权，甘李药业有限公司(下称请求人)于2007年7月9日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-9不符合专利法第26条第4款、专利法第22条第2款和专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利全部无效。请求人在提出无效宣告请求时提交了本专利授权公告文本及下述附件：
附件1：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为86106574，公开号为CN86106574A，公开日为1988年8月3日，复印件共46页；
附件2：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为90101415.X，公开号为CN1044820A，公开日为1990年8月22日，复印件共108页；
附件3：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，Alfonso R Gennaro等编，Philadelphia College of Pharmacy and Science出版，1985年第17版，封面、扉页、第974-975页，英文，复印件共5页，及其中文译文共1页；
附件4：“[Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin?A rapidly absorbed analogue of human insulin”，Daniel C. Howey等人，Diabetes，第43卷，第396-402页及目录页，1994年3月，英文，复印件共8页，及其中文译文共5页；
附件5：“Fast-acting, “mealtime” insulin analog under study”，Directions in Diabetes Research III, A lilly symposium held in indianapolis, Indiana (1993年6月10-11日)，英文，复印件共8页，及其中文译文共1页；
附件6：“The development of a fast-acting insulin analog”摘要, Marchi R.D.等人，Diabetic Medicine，增刊3至第10卷，第S33页和封面，1993年，英文，复印件共2页，及其中文译文共1页；
附件7：“Action Profile of Rapid-Acting Human Insulin Analogue”，L. Heinemann等人，Frontiers in Insulin Pharmacology, International Symposium， Hamburg，第VI、87-96页及文集封面，1993年，英文，复印件共12页，及其中文译文共3页；
附件8：“Monomeric Insulins and Their Experimental and Clinical Implications”，J.Brange等人，Diabetes Care，第13卷第9期，第923-954页及目录页，1990年9月，英文，复印件共33页，及其中文译文共1页；
附件9：“Self-Association of Des-(B26-B30)-insulin”，Peter L. Jeffrey，Biol. Chem. Hoppe-Seyler ，第367卷，第363-369页及期刊封面和目录页，1986年5月，英文，复印件共9页，及其中文译文共1页；
附件10：中国发明专利说明书，专利号为96106635.0，授权公告号为CN1103602C，授权公告日为2003年3月26日，复印件共106页；
附件11：原告伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)向北京市第二中级人民法院提出的针对被告北京甘李生物技术有限公司的民事起诉状，复印件共10页；
附件12：荷兰无效宣告请求书及其附件(荷兰语)的公证认证文书，公证日为2007年2月20日，认证日为2007年2月26日，复印件共28页，及其英文译文共23页，中文译文共19页；
附件13：“Neutral Insulin Solutions Physically Stabilized by Addition of Zn2 ”，J. Brange等人，Diabetic Medicine，第3卷，第532-536页，1986年，英文，复印件共5页，及其中文译文共1页；
附件14：USP XXII NF XVII，USP XXII 第694页及封面，1990年，英文，复印件共2页，及其中文译文共2页；
附件15：“British Pharmacopoeia 1988”，London Her Majesty’s Stationery office，生效日为1988年12月1日，封面、第804-807页，英文，复印件共5页，及其中文译文共2页。
请求人认为：
(1)附件4涉及lysB28ProB29胰岛素类似物（赖脯胰岛素）的六聚体形式，附件5和6分别提出赖脯胰岛素的六聚体形式，附件8证明存在胰岛素类似物六聚体，且在有1%苯酚存在的条件下，晶体衍射研究证明这种六聚体和天然胰岛素一样，附件2公开了包括赖脯胰岛素在内的一系列胰岛素类似物，且公开了按照附件3记载的制备胰岛素药物制剂的常用辅料和常规方法将这些胰岛素类似物制备成不同的药物剂型的内容。因此上述公开出版物均构成了胰岛素类似物六聚体制剂及其制备方法的现有技术，即辅以与胰岛素常规注射制剂中的相应含量相一致的锌及苯酚衍生物制成其六聚体形式，使这些胰岛素类似物药物制剂既能保持起效迅速的特点，又具有很好的稳定性。附件12可证明本专利在荷兰的同族专利已被宣告无效。
(2)说明书没有得到充分公开，不符合专利法第26条第3款的规定。第一，如上所述，说明书以天然人胰岛素的六聚体和/或人胰岛素类似物的单体制剂作为最接近的现有技术是不恰当的，由于比较基准不对，其作出的可专利性的比较结论不可靠/不成立。第二，说明书没有提供晶相鉴定等证据证明由六分子人胰岛素类似物、二分子锌和三分子以上酚类物质组成的、与天然人胰岛素六聚物构象不同的胰岛素类似物六聚物的存在，更没有证明它在溶液中存在；第三，由于实验设计的缺陷，无法证明本专利的胰岛素类似物六聚物起效快。第四，由于二聚物百分数不能直接代表高分子量组分，也不能代表品质降低，且高分子量百分数高并不必然表示不稳定，因此，实施例1结合附图2不能证明本发明的制剂稳定性好。
(3)由于说明书所使用的最接近的现有技术不对，且仅列举了一种人胰岛素类似物即赖脯胰岛素的所称六聚体制剂与天然人胰岛素六聚体的和/或赖脯胰岛素单体的制剂之间的比较实验结果，因此无法支持权利要求1所定义的所有人胰岛素类似物都具有好的性能。而且，即使是做了对比实验的赖脯胰岛素，说明书中也没有充分的证据证明该“溶液形式的复合物”中的人胰岛素类似物确实是以六聚体形态存在且是稳定的，也不能证明其有好的生物活性。因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，相应地，其余权利要求也得不到说明书的支持。
(4)附件1涉及速效的人胰岛素类似物及其六聚体制剂，含有锌离子和防腐剂，如间甲酚和酚，附件2涉及具有相对较快的起效速度且保留了与天然人胰岛素类似或更好的生物活性的人胰岛素类似物及其常规制剂，使用公知的肠胃外产物的普通赋形剂或载体，另一种肠外药剂配方含有防腐剂，例如间甲酚，参照附件3，而附件3记载的胰岛素注射溶液含锌及苯酚或间甲酚，附件4、5涉及快速起效的赖脯胰岛素及其六聚体制剂，其中公开了加锌的赖脯胰岛素注射液，注射液中自然要添加作为防腐剂的酚类衍生物，附件4中的图4就是本专利首页用的摘要附图及说明书附图1；附件5、6、7涉及快速起效的赖脯胰岛素及其六聚体制剂，其中公开了加锌、苯酚或间甲酚的赖脯胰岛素注射液；附件8涉及快速起效的AspB9、GluB27人胰岛素类似物及其六聚体制剂，其中公开了加锌、苯酚的AspB9、GluB27人胰岛素类似物的注射液；附件9涉及加锌的Des-(B26-B30) 人胰岛素类似物及其六聚体溶液，作为制剂自然要添加作为防腐剂的酚类衍生物。并且，由于本专利的技术方案与附件1、2、4-9公开的技术方案完全相同，将胰岛素或其类似物配制成含锌和苯酚衍生物的复合物就可以提高制剂稳定性已经成为现有技术中的公知常识，因此可以确定上述附件中记载的制剂稳定性可与本专利的制剂稳定性相比。因此，根据上述任一附件，权利要求1均不具备新颖性。权利要求2和3将所述胰岛素类似物限定为赖脯胰岛素或AspB28-人胰岛素，但这些具体的胰岛素类似物已经在上述附件中的一个或多个中公开，因此，权利要求2和3仍然不具备新颖性。权利要求4要求保护的药物制剂的区别在于使用了权利要求1-3任一权利要求的人胰岛素类似物六聚物复合物，在权利要求1-3不具有新颖性的前提下，权利要求4同样不具备新颖性，权利要求5-9具体限定胰岛素类似物也不具备新颖性。
(5)首先，例如附件5、6、8、9已提出了胰岛素类似物六聚体的存在，通过加锌和苯酚使胰岛素类似物变为稳定的六聚物构象在本技术领域已经属于常识技术。本专利说明书指出所述六聚物复合物完全不同于相同条件下用人胰岛素形成的六聚物复合物的构象，但本专利说明书没有进行任何六聚物复合物的晶相鉴定，没有证明胰岛素类似物六聚物的存在，也没有证明人胰岛素类似物复合物的分子量与人胰岛素的六聚物在相同液相条件下测得的分子量（实质性）相同。其次，如附件4所公开的，在胰岛素类似物制剂中加入适量的锌以提高制剂的稳定性属于常识技术；第三，附件7图6显示了对AspB28制剂加锌对起效时间没有明显影响，附件4的图4还显示加锌和不加锌的赖脯胰岛素的起效时间并无明显区别，没有证据发现加锌对赖脯胰岛素在药动学参数上有何影响，含锌赖脯胰岛素和无锌赖脯胰岛素达峰时间都明显早于常规人胰岛素。附件6描述了“这种构造不适于形成正常的二聚体，这就解释了含锌赖脯胰岛素六聚体分解比人胰岛素分解的更快”。因此，在胰岛素类似物制剂中加入适量的锌、在提高制剂稳定性的前提下不丧失类似物快速起效的特征，对于本领域技术人员来说属于公知常识，不存在技术偏见。第四，苯酚衍生物作为防腐剂的使用在本技术领域是显而易见的。本专利说明书第2页3段记载，据Derewenda在《自然》杂志（Nature 338: 594-6 (1989) ）报道，“苯酚类物质也已表现出可以与胰岛素六聚物特异性结合并且可以诱导变构的构象变化，借此可以将B链中8个N-末端氨基酸由扩展构象转变成α-螺旋形”。可见，在胰岛素类似物中加适量的苯酚衍生物，使之兼具防腐和稳定六聚体构象功能已经属于公知常识。总之，通过在胰岛素类似物溶液中加锌，使类似物形成六聚物复合物以提高制剂稳定性；通过加苯酚衍生物既防腐又有助于稳定六聚体构象；这种复合物还保持了快速起效的优点，这都已经成为公知常识，不存在任何技术偏见。基于附件1、2或4本身，或附件4结合附件5、6、7或9或附件7结合附件8或9，本领域技术人员不需要创造性劳动就可以实现本发明，所以本专利权利要求1不具有创造性。权利要求4的药物制剂其区别在于权利要求1-3任一项的人胰岛素类似物六聚物复合物，而该复合物不具备创造性，因此，权利要求4也不具有创造性。相应地，由于上述附件公开了具体的胰岛素类似物，因此，权利要求1和4的从属权利要求也都不具有创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年8月3日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
专利权人于2007年9月18日提交了意见陈述书和如下证据：
反证1：“Fast-acting, “mealtime” insulin analog under study”，Directions in Diabetes Research III, A lilly symposium held in indianapolis, Indiana (1993年6月10-11日)，英文，复印件共4页，及其中文译文2页；
反证2：“Altering the association properties of insulin by amino acid replacement”，David N. Brems等人，Protein Engineering，第5卷第6期，第527-533页，1992年，英文，复印件共7页，及其中文译文15页；
反证3：“Physicochemical basis for the rapid time-action of Lys(B28)Pro(B29)-insulin: Dissociation of a protein-ligand complex”，Diane L. Bakaysa等人，Protein Science，第5期，1996年，第2521-2531页及标题页，英文，复印件共12页，及其中文译文23页；
反证4：“Insulin self-association and the relationship to pharmacokinetics and pharmacodynamics”，Michael R. Defelippis等人，Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems，第18卷第2期，2001年，第201-264页，英文，复印件共64页，及其部分中文译文18页；
反证5：“Self-association properties of monomeric insulin analogs under formulation conditions”，Jane P. Richards等人，Pharmaceutical Research，第15卷第9期，1998年，第1434-1441页，英文，复印件共8页，及其中文译文13页；
反证6：“Role of C-terminal B-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28ProB29-human insulin”，Ewa Ciszak等人，Structure，第3卷第6期，1995年6月15日，第615-622页，英文，复印件共8页，及其中文译文17页；
反证7：“[Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin?A rapidly absorbed analogue of human insulin”，Daniel C. Howey等人，Diabetes，第43卷，第396-397、402页及目录页，1994年3月，英文，复印件共4页，及其中文译文11页；
反证8：COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS(CPMP)，Note for Guidance on Development Pharmaceutics，欧洲药物产品评估机构，1998年1月28日，英文，复印件共9页，及其中文译文1页；
反证9：“Action Profiles of Rapid-Acting Human Insulin Analogues”，L. Heinemann等人，Frontiers in Insulin Pharmacology, International Symposium Hamburg，第VI、87-96页及文集封面，1993年，英文，复印件共12页，及其中文译文6页；
反证10：专利文献WO9500550A1及其国际检索报告，公开日1995年1月5日，英文，复印件共22页，及其中文译文1页。
同时，专利权人对权利要求书进行了修改，修改后的权利要求书如下：
“1.一种稳定而快速作用的溶液形式的人胰岛素类似物六聚物复合物，其包括：六分子人胰岛素类似物，二分子锌离子和至少三分子的选自间甲苯酚、苯酚、或间甲苯酚和苯酚混合物的苯酚衍生物，其中所述人胰岛素类似物是LysB28ProB29-人胰岛素。
2.一种非肠道用药物制剂，包含权利要求1的人胰岛素类似物六聚物复合物。
3.权利要求2的非肠道用药物制剂，其还进一步含有等渗剂和生理上耐受的缓冲剂。
4．权利要求3的非肠道用药物制剂，其含有3.5mg/ml LysB28ProB29-人胰岛素、19.7 (g/ml 锌、7mM磷酸钠、16mg/ml甘油、1.25mg/ml间甲苯酚和1.09mg/ml苯酚。”
专利权人指出：
(1)虽然不同意请求人的无效理由，但为了简化无效程序，专利权人修改了权利要求书，将权利要求限定为仅涉及赖脯胰岛素。
(2)本专利的说明书充分公开了本发明要求保护的技术方案，而且提供了实施例和测试数据，证明了本发明要求保护的技术方案能够产生预期的效果，因此，说明书符合专利法第26条第3款的规定。本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定的并且作用快速的胰岛素类似物六聚物复合物的非肠道用制剂。解决该技术问题采用的技术方案是“本发明提供了一种人胰岛素类似物复合物，其包括：六分子人胰岛素类似物，二分子锌离子和至少三分子的选自间甲苯酚、苯酚、或间甲苯酚和苯酚混合物的苯酚衍生物；以使得类似物复合物是六聚物。本发明还提供了含有此六聚物复合物的非肠道用制剂”(说明书第4页)。说明书第6页描述了制备本发明胰岛素类似物六聚物复合物的方法以及制备本发明制剂的方法。
(3)修改后的权利要求书涉及的是赖脯胰岛素六聚物复合物，而实施例例证的正是赖脯胰岛素六聚物复合物，因此，本专利要求保护的范围与实施例的例证范围相应，能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
(4)大量的文章和专利可以证明，在本专利申请日之前的目标是要得到胰岛素类似物的单体形式从而具有快速起效的作用，而不是要得到胰岛素类似物的稳定六聚体形式。而本专利要求保护的“六聚物复合物”与现有技术中公开的六聚物不同，本专利的六聚物复合物是非常规整的、稳定的，是赖脯胰岛素与锌和苯酚衍生物的六聚物复合物。这种六聚物复合物不仅稳定，而且具有快速的起效作用。申请日之后公开的反证3-6可以证实这一点。关于新颖性，只有附件2、4、5、6与修改后的权利要求的新颖性相关，但附件2涉及的是单体形式的胰岛素类似物，不希望任何聚合形式的胰岛素类似物，附件2没有公开如本专利权利要求1记载的赖脯胰岛素六聚物复合物，也没有公开如本专利权利要求2-4记载的含赖脯胰岛素六聚物复合物的非肠道用药物制剂。附件4没有公开包含六分子赖脯胰岛素、二分子锌离子和至少三分子苯酚衍生物的六聚物复合物（其中的苯酚衍生物选自间甲苯酚、苯酚或间甲苯酚和苯酚混合物）。尤其是附件4根本就没有提及“六聚物复合物”和“防腐剂”或“苯酚衍生物”。请求人认定附件4的注射液中自然添加作为防腐剂的酚类衍生物是没有任何理由和根据的，例如单一剂量是在临床条件下给予的，不需要防腐剂(参见反证8)。附件5和6都仅仅是一个简短的摘录，其内容远远不能构成专利法意义上的“技术方案”。因此新的权利要求1-4具备新颖性。
(5)关于创造性，附件1和2均清楚地教导了它们的胰岛素类似物都是特别地设计为避免缔合成六聚物，附件4没有提及“六聚物复合物”和“防腐剂”或“苯酚衍生物”，而反证2-6已证实将锌加入赖脯胰岛素中形成的是不同低聚物的多分散性分布形式的混合物，这种多分散性分布形式是非均质的，不同于本发明的规整的、离散的、稳定的六聚体复合物。附件5和6涉及的并不是本专利要求保护的六聚物复合物，即，在锌和苯酚衍生物的存在下形成的稳定的、离散的六聚物。附件5和6根本没有提及“苯酚衍生物”或“防腐剂”。附件7-9均不涉及赖脯胰岛素。附件3、14和15与本专利的赖脯胰岛素不相关。总之，本专利的赖脯胰岛素六聚物复合物相对于现有技术是一种新的、未意料到的六聚物复合物。而且这种新的六聚物复合物在配制成制剂后具有与天然胰岛素制剂一样好的稳定性，同时又保留了单体赖脯胰岛素的快速起效特性。因此新的权利要求1-4具备创造性。
2007年11月28日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，同时将专利权人于2007年9月18日提交的意见陈述书及其所附附件和修改后的权利要求书的副本转送给请求人，要求其在口头审理时一并答复。
双方当事人均参加了于2008年1月24日进行的口头审理，口头审理过程中认定的事实如下：
(1)请求人认可专利权人在专利权无效宣告程序中对权利要求书的修改符合《审查指南》的相关规定，合议组确认本案审理所依据的权利要求书为专利权人于2007年9月18日提交的权利要求书。
(2) 请求人当庭出示了5份公证书，用于证明包括附件5和7在内的证据的真实性、合法性和关联性。专利权人认为虽然公证书证明了在德国专利局中存在附件5和7，但不能证明附件5和7是真实的，专利权人虽然认可附件11和12的合法性和真实性，但认为其与本案无关，除此之外，专利权人认可其他附件的真实性、合法性和关联性。
(3)专利权人当庭出示了加盖有“北京化工大学图书馆”红章的反证2、4、6、8的复印件，用于证明反证2、4、6、8的真实性，但请求人认为其上所加盖的公章不清晰，且没有文字说明，不能认可其真实性，但认可反证1、3、5、7、9、10的真实性、合法性，并且认为反证3和6是本专利申请日之后发表的文章，不能用于证明说明书充分公开。
(4)双方均认可对方提供的证据译文的准确性。
(5)请求人当庭提交了对反证8的补充翻译，其中补充了前言部分的中文译文；专利权人当庭提交了反证11 (“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，MACK PUBLISHING COMPANY，Easton, Pennsylvania18042，1985年第17版，封面、第975页，英文，加盖北京化工大学图书馆馆藏章红章的复印件共2页，及其中文译文共3页)作为公知常识性证据，请求人认可反证11的真实性、合法性并需要庭后答辩时间，合议组允许其在口审后7天内提交书面意见陈述。
(6)针对专利法第26条第3款，专利权人认为本专利权利要求1记载的是溶液形式的而非结晶形式的六聚体复合物，本专利测定的是溶液形式的六聚体复合物；由本专利说明书图3显示的分子量曲线可推知本专利的赖脯胰岛素制剂与天然胰岛素制剂一样为六聚体，且反证3和4可以证实该六聚体的存在；根据天然胰岛素及其六聚物的结构特征(涉及与锌和酚的结合的氨基酸位点)可以推测赖脯胰岛素六聚物所结合的锌和苯酚衍生物的分子数，所依据的现有技术为反证2、本专利说明书第2页第2段引用的文献、反证3和6及其中所引用的本专利优先权日之前公开的文献；图2和反证5可以证实赖脯胰岛素六聚物的稳定性。请求人认为不能由天然胰岛素六聚物的结构推测得到赖脯胰岛素六聚物的结构。
(7)请求人认为权利要求1-4相对于附件2、4、5或6不具备新颖性，相对于附件2 (使用时结合附件3) 或4不具备创造性、相对于附件4与附件7的结合不具备创造性。专利权人认为附件4结合附件7评述权利要求1-4的创造性的证据使用方式在无效宣告请求书中未提及，因此不应接受。
专利复审委员会分别于2008年2月1日收到请求人提交的意见陈述，于2008年2月20日收到专利权人提交的意见陈述书，专利权人在提交意见陈述书的同时还提交了对请求人于口头审理时提交的反证8补充译文的校对稿。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
(一)审查文本
在专利权人于2007年9月18日提交的经修改的权利要求书中，专利权人删除了授权公告的权利要求1、3、6、8和9，相应地将剩余的权利要求依次编号为权利要求1-4，这种修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定，请求人对此修改亦无异议，合议组予以接受，以下审理基于该新提交的权利要求书及授权公告的其它文本。根据《审查指南》第四部分第三章第2.2节的规定，视为授权公告的权利要求1、3、6、8和9自始无效。
(二)无效宣告请求的理由和范围
依据请求人在口头审理过程中的确认，其请求宣告本专利无效的理由及其范围是：说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-4不符合专利法第22条第2款、第22条第3款、第26条第4款的规定。
(三)关于证据
(1) 鉴于专利权人认可除附件5和7之外的其他附件的真实性、合法性，请求人认可反证1、3、5、7、9、10、11的真实性、合法性，合议组对附件1-4、6、8-15和反证1、3、5、7、9、10、11的真实性、合法性予以确认。
(2) 请求人认为专利权人出示的反证2、4、6、8的复印件上加盖的“北京化工大学图书馆”红章不清楚，且没有文字说明，不能认可其真实性。合议组认为，尽管所述复印件上的红章不太清晰，但能够辨认出“北京化工大学图书馆”字样，而图书馆在文献复印件上加盖公章通常所要证明的就是该图书馆中存在其原始文献且该复印件复印自该原始文献，况且请求人也没有提供任何证据证明反证2、4、6、8不是真实的或者所述复印件上加盖公章是用于其他目的。在此情况下，合议组对反证2、4、6、8的真实性予以认可。
(3) 反证3-6、8、10的公开日期均在本专利优先权日(1994年6月16日)之后，不是本专利的现有技术，其本身不能作为证明本专利说明书充分公开的证据。
(四)关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
如果说明书中只给出任务和/或设想，或者只表明一种愿望和/或结果，而未给出任何使所属技术领域的技术人员能够实现的技术手段，则认为说明书中缺乏解决技术问题的技术手段而无法实现其发明，不符合专利法第26条第3款的规定。
本专利权利要求1涉及一种稳定而快速作用的溶液形式的人胰岛素类似物六聚物复合物，其包括：六分子人胰岛素类似物，二分子锌离子和至少三分子的选自间甲苯酚、苯酚、或间甲苯酚和苯酚混合物的苯酚衍生物，其中所述人胰岛素类似物是LysB28ProB29-人胰岛素，权利要求2-4涉及包含权利要求1的人胰岛素类似物六聚物复合物的非肠道用药物制剂。根据说明书的记载，本专利获得的单体胰岛素类似物的确定的、稳定的锌-苯酚六聚物复合物完全不同于相同条件下用胰岛素形成的复合物，该六聚物复合物相较于胰岛素与锌和苯酚形成的复合物，两者的构象不同(说明书第3页第2段)，所述胰岛素类似物六聚物复合物具有稳定且作用快速的特性(说明书第4页第2段)。
首先，对于所述六聚物复合物的结构组成即包括六分子赖脯胰岛素、二分子锌离子和至少三分子苯酚衍生物，本专利说明书中没有提供任何证据予以确认，尽管实施例2的静态光散射试验结果表明赖脯胰岛素制剂的平均分子量与天然人胰岛素制剂的平均分子量接近，据此推测赖脯胰岛素制剂和天然人胰岛素制剂一样可能也存在六聚体形式(参见本专利附图3)，但此结果并不能证明该复合物中包括二分子锌离子和至少三分子苯酚衍生物。其次，尽管说明书第6页第6段和制备例1提到了制备六聚物复合物形式的赖脯胰岛素的方法，但同样没有任何证据表明以此方法制备的赖脯胰岛素六聚物复合物中包括二分子锌离子和至少三分子苯酚衍生物，而且由制备过程中加入的各种组分的浓度也无法精确推知该六聚物复合物中锌离子和苯酚衍生物的分子数；说明书第7页第2段和实施例1中提及的各种组分的浓度是含有六聚物赖脯胰岛素的制剂中所包含的各种组分的浓度，由此浓度更无法推知该六聚物复合物中锌离子和苯酚衍生物的分子数。因此，由说明书记载的内容无法确认赖脯胰岛素六聚物复合物这一化学产品的结构特征。
在口头审理过程中，专利权人依据反证2、本专利说明书第2页第2段引用的文献、反证3和6及其中所引用的本专利优先权日之前公开的文献认为，根据天然胰岛素及其六聚物的结构特征(涉及与锌和苯酚衍生物的结合)可以推测赖脯胰岛素六聚物所结合的锌和苯酚衍生物的分子数。合议组认为，首先，反证3和6的公开日在本专利优先权日之后，其本身不能作为现有技术来评价本专利说明书是否充分公开了发明；其次，反证2只是表明天然胰岛素六聚体可能结合两个锌离子(参见反证2译文第2页第2段)，同时，就本专利说明书以及反证3和6记载的相关内容来看(本专利说明书第2页第3段，反证3译文第10页第3段)，其中引用的本专利优先权日之前公开的文献(注：均未作为证据提交)只是表明苯酚类物质能够结合于天然人胰岛素六聚物并诱导天然人胰岛素六聚物发生构象变化，因此，反证2以及本专利说明书和反证3、反证6中引用的文献并不能证实本专利所涉及的赖脯胰岛素六聚物复合物中包括二分子锌离子和至少三分子苯酚衍生物；第三，尽管专利权人认为赖脯胰岛素与天然人胰岛素在结合锌和苯酚衍生物的氨基酸位点没有发生改变，因而二者结合锌、酚的数量也应不会发生变化，但合议组认为B28和B29位氨基酸残基的改变已经使两者在构象和缔合特性等方面发生了巨大变化，因此由天然人胰岛素六聚物所结合的锌离子和苯酚衍生物的分子数也无法直接地、毫无疑义地推知本专利所述赖脯胰岛素六聚物复合物中所结合的锌离子和苯酚衍生物的分子数。
专利权人提交的反证1、7、9涉及快速起效的赖脯胰岛素六聚物或AspB28-人胰岛素六聚物，没有公开包含特定分子数的锌离子和苯酚衍生物的赖脯胰岛素六聚物复合物的结构组成，专利权人当庭提交的反证11也不涉及赖脯胰岛素六聚物复合物的具体结构组成，如前所述，反证4、5、8、10的公开日期均在本专利优先权日之后，不能作为本专利的现有技术评价本专利说明书是否充分公开，况且反证4、5、8、10也都不涉及赖脯胰岛素六聚物复合物的具体结构组成，因此，专利权人提供的其他证据也都不能证实赖脯胰岛素六聚物复合物的具体结构组成。
综上所述，虽然本专利说明书声称获得了完全不同于天然人胰岛素六聚物的确定的、稳定的胰岛素类似物六聚物复合物，但是由说明书记载的内容并结合现有技术都无法确认本专利确实获得了具有权利要求1-4所述结构组成的六聚物复合物，也无法确认依据说明书记载的制备方法能够获得所述六聚物复合物，因此本专利说明书中只是给出了一种设想或者说只给出了一种无充分依据的推论，而未给出任何使所属技术领域的技术人员能够实现的技术手段，故认为本专利说明书中缺乏解决技术问题的技术手段而无法实现其发明，不符合专利法第26条第3款的规定。
(五) 鉴于上述分析已得出本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的结论，而该缺陷足以导致所涉及的权利要求1-4无效，因此，对于权利要求1-4是否符合专利法第22条第2款、第22条第3款、第26条第4款的规定，本决定不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第95106568.8号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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