发明创造名称：用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂
外观设计名称：
决定号：15069
决定日：2010-06-24
委内编号：4W02439
优先权日：
申请（专利）号：00802685.8
申请日：2000-01-12
复审请求人：
无效请求人：王秀荣
授权公告日：2005-09-21
审定公告日：
专利权人：拜耳医药保健有限责任公司
主审员：
合议组组长：孙跃飞
参审员：潘剑
国际分类号：C07D211/78, C07D211/72, A61K31/33, A61K31/54, A61K31/535, A61K31/17, C07C275/20, C07C275/22, C07C275/24, C07C275/28, A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款
决定要点：所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员在阅读说明书的内容之后，不需要付出创造性的劳动，就能够再现该发明的技术方案，实现发明的目的，达到预期的效果。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年9月21日授权公告、申请日为2000年1月12日、名称为“用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂”的第00802685.8号发明专利（下称本专利），专利权人为拜耳医药保健有限责任公司（2007年10月19日由拜尔有限公司变更为拜尔医药品股份有限公司，2009年4月17日由拜尔医药品股份有限公司变更为拜耳健康护理有限责任公司，2009年6月11日由拜耳健康护理有限责任公司变更为拜耳医药保健有限责任公司）。
本专利授权公告的权利要求1如下：
“1. 一种化合物，是
通式I所示的化合物或其药学上认可的盐：
A-D-B（I）
其中，D是-NH-C(O)-NH-，
A是通式为-L-M-L1，
其中L是非取代或取代的苯基，取代基选自卤素和C1-10烷基，
L1是-C(O)Rx取代的吡啶基，
M是一个或多个桥连基，选自-O-或-S-，
Rx是NRaRb，其中的Ra和Rb各自是：
氢，
C1-10烷基，
羟基取代的C1-10烷基，
含1-3个N、S或O的杂原子的C3-12环烷基，或
-OSi(Rf)3，Rf是C1-10烷基，
B是非取代或取代苯基，取代基选自卤素，Wn，n=0-3，W选自：
C1-10烷基，
C1-10烷氧基，
C1-10卤代烷基
含1-3个N、S或O的杂原子的C3-12杂芳基，该杂芳基可被C1-10烷基取代；
B）N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基-苯基)-N'-(4-(2-(N-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲或其药学上认可的盐；或
C）N-(5-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-N'-(4-(2-(N-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲或其药学上认可的盐。”
针对上述专利权，王秀荣（下称请求人）于2009年1月5日向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交了如下附件：
附件1：本专利的授权公告文本，复印件共75页；
附件2：WO98/45268的扉页、第1-19页、第130-131页及其相应中文译文，复印件共46页。
请求人认为：
1）本专利所有权利要求均不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2）本专利所有权利要求均得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
3）a.本专利说明书除了个别化合物说明了化学名称及结构式外，大部分化合物都没有说明其结构式，此外，除了熔点外，没有记载任何理化参数，导致要求保护的化合物不能清楚地被确认；b.本专利除了少数几种化合物外，其它的都没有清楚的记载其制备方法；c.本专利说明书没有记载任何试验数据来证明要求保护的化合物对raf激酶具有抑制活性，故本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
4）权利要求1-22相对于附件2不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2009年2月16日向双方当事人发出了《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其他有关文件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
2009年4月2日，专利权人针对该无效宣告请求陈述了意见，并提交了如下反证：
反证1：US 60/115877优先权部分英文文本，复印件共4页；
反证2：US 09/257266优先权部分英文文本，复印件共4页。
专利权人认为：
1）本专利所有权利要求清楚，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2）本专利所有权利要求能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
3）a.所属技术领域的技术人员根据说明书的内容可以确认本专利的化合物；b.本专利对所要求保护的化合物制备方法的记载符合审查指南的相关规定；c.关于抑制raf激酶的活性数据，根据说明书记载的内容，所属技术领域的技术人员完全能够实现本专利的技术方案，解决相应的技术问题并产生发明所要达到的技术效果；说明书第10页第3段中记载的本专利优先权申请US 60/115877（反证1）和US 09/257266（反证2）中已经清楚地描述了本专利化合物的药理活性及数据（见反证1说明书第84-86页，反证2说明书第64-66页）；作为本专利申请文件的一部分，公众可以在本专利国际公开文本WO 2000/042012的公开日获得这两个优先权文件；由此可知，在本专利公开时，所属技术领域的技术人员按照本专利所记载的内容的指引即已可以任意地获知本专利化合物的药理活性评估方法及相应的活性数据。综上所述，本专利说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。
4）本专利权利要求1-22相对于附件2具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
2009年5月4日，专利权人补充提交了反证1的部分中文译文共2页和反证2的部分中文译文共2页。
2009年5月25日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2009年7月1日对本专利权的无效宣告请求举行口头审理，并将专利权人分别于2009年4月2日和2009年5月4日提交的意见陈述书及其附件的副本转交给请求人。
2009年6月29日，合议组收到请求人提交的意见陈述书，请求人在该意见陈述书中陈述：放弃专利法第22条第2款、专利法第26条第4款、专利法实施细则第20条第1款的无效理由；放弃附件2及其中文译文作为证据使用；放弃专利法第26条第3款无效理由中关于a.和b.所述的理由；坚持专利法第26条第3款关于c.所述的理由。
2009年7月1日，口头审理如期举行。双方当事人的代理人均参加了口头审理。在口头审理过程中，双方当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议；对合议组成员及书记员没有回避请求。在口头审理过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。在口头审理过程中，认定并记录了以下事项：(1)合议组将于2009年6月29日收到的请求人提交的意见陈述书副本当庭转送给专利权人；合议组将专利权人当庭提交的优先权文件US 09/257266扉页复印件共1页（注有部分中文译文文字）和优先权文件US 60/115877扉页复印件共1页（注有部分中文译文文字）当庭转送给请求人；（2）请求人确认无效理由仅为专利法第26条第3款，所涉及的具体无效理由是本专利说明书没有记载任何试验数据来证明要求保护的化合物对raf激酶具有抑制活性，导致本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；（3）请求人对反证1和反证2的中文译文的准确性无异议，但认为反证1和反证2属域外证据需公证认证且反证1和反证2的中文译文的提交时间超出了举证期限。（4）专利权人对请求人提交的附件1的真实性无异议。（5）专利权人当庭出示了反证3：（2009）京方圆内经证字第10623号公证书原件，用以证明可在国内从wipo官方网站上下载得到优先权文件US 60/115877和US 09/257266，其中附有下载打印的优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文。（6）请求人认可优先权文件US 60/115877和US 09/257266在本专利的国际公开日已经公开。
2009年7月6日，本案合议组收到专利权人提交的口头审理答辩词。
2010年1月20日，本案合议组向专利权人发出《无效宣告请求审查通知书》，要求专利权人自收到该《无效宣告请求审查通知书》之日起30日内提交英文优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文的中文译文，逾期未补交的，不影响专利复审委员会的审理。同日，本案合议组向请求人发出《无效宣告请求审查通知书》，告知请求人上述事实。
2010年2月2日，专利复审委员会收到专利权人提交的优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文的中文译文。
2010年3月15日，本案合议组向请求人发出《转送文件通知书》，将专利权人于2010年2月2日向专利复审委员会提交的优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文的中文译文共142页转送给请求人，并告知其如对转送的专利权人提交的外文证据译文的具体内容有异议的，应当在收到《转送文件通知书》之日起1个月内对有异议的部分提交中文译文。
鉴于本案合议组于2010年1月20日向请求人发出的《无效宣告请求审查通知书》被逾期退信，本案合议组于2010年4月7日在中国知识产权报上对该《无效宣告请求审查通知书》进行公告送达。
2010年4月19日，本案合议组收到请求人提交的意见陈述书以及本专利进入中国国家阶段时提交的原始申请文件共89页。请求人陈述其已经收到专利复审委员会于2010年3月15日转送的文件，对已经提交英文原文部分的译文没有异议，并认为专利权人于2010年2月2日提交的证据需公证认证且超出举证期限。
2010年5月13日，本案合议组收到请求人提交的意见陈述书。请求人表示对专利复审委员会于2010年3月15日转送的文件的译文准确性没有异议。
至此，合议组认为本案的事实已经调查清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于无效理由
请求人确认的无效理由是本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
2、关于证据
专利权人提交了反证1和反证2及其中文译文，还提交了反证3及所附优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文，以及US 60/115877和US 09/257266的中文译文。请求人对反证1-3的真实性均无异议，对各译文的准确性也无异议。请求人对反证1和反证2的中文译文举证期限有异议并认为反证1和反证2属域外证据需公证认证。请求人还认为专利权人提交的US 60/115877和US 09/257266的中文译文超出举证期限。
合议组认为，就本案而言，专利权人于2009年4月2日提交了反证1和反证2，并于2009年5月4日提交了反证1和反证2的中文译文。审查指南第四部分第三章第4.3.2节规定，专利权人应当在专利复审委员会指定的答复期限内提交证据，专利权人提交的证据是外文的，提交其中文译文的期限适用该证据的举证期限。经核实，请求人于2009年1月5日向专利复审委员会提出本专利的无效宣告请求，专利复审委员会于2009年2月16日向专利权人发出《无效宣告请求受理通知书》，告知其应当在收到本通知书之日起一个月内陈述意见，并告知根据《审查指南》第四部分第八章2.2.1节关于外文证据提交的规定，当事人提交外文证据的，应当提交中文译文，未在举证期限内提交中文译文的，该外文证据视为未提交。专利权人于2009年4月2日举证期限届满日仅提交了反证1和反证2的外文证据，并未提交反证1和反证2的中文译文，而直到2009年5月4日才提交反证1和反证2的中文译文，此时已经超出了审查指南第四部分第三章第4.3.2节规定的举证期限，并且专利权人所提交的反证1和反证2也并不属于公知常识性证据或用于完善证据法定形式的公证书、原件，专利权人在无效宣告请求口头审理阶段也没有说明是由于无法克服的困难导致举证期限超期，因此专利权人2009年5月4日提交的反证1和反证2的中文译文超出了审查指南第四部分第三章第4.3.2节规定的举证期限。
在本专利的授权程序中，国家知识产权局曾通过官方途径获得优先权文件US 60/115877和US 09/257266的副本并收录在案卷中，因此优先权文件US 60/115877和US 09/257266在本案中属于案内证据。同时，反证3证明了优先权文件US 60/115877和US 09/257266可以在国内从WIPO的官方网站上下载，因此无需公证认证手续即可确认优先权文件US 60/115877和US 09/257266的真实性。并且，优先权文件US 60/115877和US 09/257266中所记载的生物学活性数据是否构成本专利说明书的一部分与判断本专利说明书是否符合专利法第26条第3款的规定直接相关，进而直接关系到本专利是否应当被宣告全部无效。因此，为了查清本案事实，避免应该无效的专利被不当维持有效以及应该维持有效的专利被不当无效以及考虑到行政效率，合议组于2010年1月20日向双方当事人发出《无效宣告请求审查通知书》，要求专利权人在30日内提供优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文中文译文。专利权人于2010年2月2日提交了优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文中文译文，合议组将上述中文译文于2010年3月15日转送给请求人。因此，优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文中文译文属于应合议组要求而提交的情形，没有超出合议组指定的期限，可以被接受。此外，请求人也明确表示对优先权文件US 60/115877和US 09/257266的全文中文译文的准确性无异议。综上所述，合议组对优先权文件US 09/257266和US 60/115877及其全文中文译文予以采纳。
关于无效审理的文本
本无效宣告请求审查决定以授权公告的文本为审查基础。
4、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员在阅读说明书的内容之后，不需再要付出创造性的劳动，就能够再现该发明的技术方案，实现发明的目的，达到预期的效果。
请求人认为：本专利说明书没有记载任何试验数据来证据保护的化合物对raf激酶具有抑制活性，属于审查指南第二部分第二章第2.1节中无法实现的第5种情况，即说明书中给出了具体的技术方案，但未给出实验证据，而该方案必须依赖实验结果加以证实才能成立，故本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
专利权人认为，本专利说明书第10页第3段中记载的本专利优先权申请US 60/115877和US 09/257266中已经清楚地描述了本专利化合物的药理活性及数据，作为本专利申请文件的一部分，公众可以在本专利国际公开文本WO 00/042012的公开日获得这两个优先权文件，即，在本专利申请公开时，本领域技术人员按照本专利申请所记载的内容的指引可以获知本专利化合物的药理活性评估方法及相应的活性数据。
合议组认定如下事实：专利权人拜耳医药保健有限责任公司（2007年10月19日由拜尔有限公司变更为拜尔医药品股份有限公司，2009年4月17日由拜尔医药品股份有限公司变更为拜耳健康护理有限责任公司，2009年6月11日由拜耳健康护理有限责任公司变更为拜耳医药保健有限责任公司）的本PCT专利申请于2001年7月11日进入中国国家阶段，在中国取得申请号为00802685.8、发明名称为“用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂”的发明专利申请，并在2005年9月21日被公告授予专利权。该PCT专利申请的国际申请号为PCT/US00/00648，申请日为2000年1月12日，国际公布号为WO00/42012，国际公布日为2000年7月20日。该PCT专利申请要求1999年1月13日提交的优先权文件US 60/115877、1999年2月25日提交的优先权文件US 09/257266和1999年10月22日提交的优先权文件US 09/425228的优先权。在进入中国国家阶段时提交的说明书以及授权公告的说明书第1页相关申请的说明部分记载了“本申请是1999年2月25日US 09/257266和1999年1月13日US 60/115877的部分继续申请”，本专利说明书第10页记载了“本文全面参考了文中引用的所有专利申请、专利和出版物，包括1999年1月13日提交的临时申请US 60/115877和1999年2月25日的非临时申请US 09/257266”，且上述说明书以表格1-7的形式记载了示范化合物1-103的结构、制备方法等信息，但是没有直接文字记载化合物的生物学实验及其数据。2009年1月5日，请求人王秀荣向专利复审委员会提出无效宣告请求，以本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定为由请求宣告本专利全部无效。
合议组认为，新药物化合物的充分公开，包括化合物的确认、化合物的制备以及化合物的用途和/或效果，如果所属技术领域的技术人员无法根据现有技术预测发明能够实现所述用途和/或效果，则说明书中还应当记载对于所述技术领域的技术人员来说，足以证明发明的技术方案可以实现所述用途和/或效果的定性或定量实验数据。根据上述查明的事实以及结合双方当事人的意见陈述，合议组归纳本案的争议焦点为：（1）优先权文件US 60/115877和US 09/257266在本案中能否被视为本专利的引证文件，其中的药理学实验内容是否构成本专利说明书内容的一部分。（2）这两个优先权文件的内容中有无记载本专利为满足充分公开所需的这部分生物学实验数据。
对于争议焦点（1），请求人认为，优先权文件不能代替说明书，优先权文件中记载的数据不能代替说明书中记载的数据。专利权人认为，生物学活性数据在说明书中虽没有直接的文字记载，但以引证文献的方式记载了，本专利说明书第10页第11行引证了优先权文件，记载包括引证记载。
对此，合议组认为，本案的申请日为2000年1月12日，其申请时所依据的生效的审查指南为国家知识产权局（原专利局）于1993年3月10日公布的审查指南（以下简称93版审查指南），其对引证文件的规定出现在第二部分第二章第2.2.3节背景技术部分，其中记载：发明或者实用新型说明书的背景技术部分应当写明对发明或者实用新型的理解、检索、审查有用的背景技术，并且引证反映这些背景技术的文件，…，说明书中引证的文件可以是专利文件，也可以是非专利文件，…，引证专利文件的，要写明专利文件的国别、公开号和公开日期…。由此可见，93版审查指南对于通过引证申请人在先申请的方式记载发明内容的撰写方式和引证文件的公开时间未给过限制性规定。对引证文件的具体限制性规定出现于2001及2006版审查指南第二部分第二章2.2.3节和2.2.6节。从上述审查指南的修订过程可以看出，审查指南对引证文件的要求在2001版和2006版审查指南中规定的更加严格。因此，就引证文件来说，如果在申请时适用较为宽松要求的93版审查指南，而在无效阶段适用较为严格的2001版或2006版审查指南对专利权人来说是不公平的。因此，在本专利说明书第1页相关申请的说明部分记载了“本申请是1999年2月25日US 09/257266和1999年1月13日US 60/115877的部分继续申请”，本专利说明书第10页记载了“本文全面参考了文中引用的所有专利申请、专利和出版物，包括1999年1月13日提交的临时申请US 60/115877和1999年2月25日的非临时申请US 09/257266”的情况下，以及在93版审查指南没有明确对引证申请人在先申请的方式记载发明内容的撰写方式和引证文件的公开时间给过限制性规定的情况下，本案中将优先权文件US 09/257266和US 60/115877视为本专利说明书的引证文件更为合理。
在以93版审查指南的要求将优先权文件US 09/257266和US 60/115877视为本专利说明书的引证文件的情况下，关于上述优先权文件中的生物学实验内容是否构成本专利说明书内容的一部分，合议组认为，在判断申请人在说明书中所引证的优先权文件能否构成说明书公开内容时，应当考察公众在客观上是否能够在本专利公开之时获得所引证的该优先权文件。就本案而言，经合议组核实，专利权人于2010年2月2提交的优先权文件US 60/115877和US 09/257266的中文译文中记载了所述化合物的确认、化合物的制备和化合物的用途和/或效果（参见所述优先权文件的表1-7内容及生物学实验部分），并且，这些内容已经以优先权文件和申请文件的形式提交给国际局，并且在本专利国际公开日已经全部在WIPO网站公开。无论是对于专利审查部门，还是对于公众，这些文件都是可获得的，而且，也没有证据表明专利权人存在蓄意不公开的故意。因此，合议组认为，优先权文件US 09/257266和US 60/115877中的生物学实验内容构成本专利说明书内容的一部分。
对于争议焦点（2），合议组对专利权人于2010年2月2日提交的优先权文件US 60/115877和US 09/257266的中文译文中的示范化合物与本专利说明书中的示范化合物进行了核对，优先权文件US 09/257266的表1-7中所列编号为1-103的化合物的结构和制备方法与本专利说明书相应部分的化合物的结构和制备方法相同，此外，优先权文件US 09/257266还给出了体外raf激酶测定生物学实验及其实验结论，即所有示例的化合物均显示出IC50在1nM至10μM之间。合议组经核实后认为，本专利说明书所记载的示范化合物与优先权文件US 09/257266中记载的示范化合物相同，优先权文件US 09/257266中文译文的生物学实验部分中所述的所有示例化合物就是指本专利说明书表1-7中所列编号为1-103的化合物。综上，优先权文件US 60/115877和US 09/257266的内容中记载了本专利说明书为满足充分公开所需的这部分生物学实验数据。
综上所述，优先权文件US 60/115877和US 09/257266在本案应被视为本专利的引证文件，这两个优先权文件的药理学实验内容中记载了本专利为满足充分公开所需的这部分生物学实验数据，并且所述药理学实验内容构成本专利说明书内容的一部分。所属技术领域的技术人员在再现发明的技术方案时，会参考本专利说明书中的引证文件，所属技术领域的技术人员应知晓哪些信息对再现本专利的技术方案是有用的，所属技术领域的技术人员在阅读本专利说明书后，尤其是在阅读描述有关印证上述优先权文件的内容后，应能够注意到US 60/115877和US 09/257266的内容对实施本专利的技术方案非常重要。所属技术领域的技术人员再现本专利的技术方案时，根据本专利说明书记载的所述化合物的确认和制备信息，结合优先权文件US 60/115877和US 09/257266中公开的生物学活性数据，不需要付出创造性的劳动就能够再现本专利的技术方案，实现发明的目的，达到预期的效果。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第00802685.8号发明专利权全部有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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