发明创造名称：一种提高生物利用度及药效的独一味制剂和制备方法
外观设计名称：
决定号：15282
决定日：2010-08-19
委内编号：4W02778
优先权日：
申请（专利）号：200410074372.5
申请日：2004-09-13
复审请求人：
无效请求人：孙民富
授权公告日：2007-12-19
审定公告日：
专利权人：叶耀良
主审员：
合议组组长：李金光
参审员：韩世炜
国际分类号：A61K 9/48,A61K 36/53,A61 P7/04,A61P 19/08,A61P 1/02,A61P 15/00,A61P 31/04,A61P 35/00
外观设计分类号：
法律依据：?专利法第22条第2款;第3款????
决定要点：?如果申请的权利要求中实质含有未被现有技术公开的技术特征，则该权利要求相对于该现有技术具备专利法第22条第2款规定的新颖性。在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术进行对比，如果该技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。??
全文：
一、案由
本专利的专利号为200410074372.5，申请日为2004年09月13日，授权公告日为2007年12月19日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、一种独一味制剂制备方法，所用药材为：独一味，其特征在于：制成滴丸时的辅料用量为重量组分配比：独一味提取物的干膏粉为1份：滴丸基质为0.8～5.0份；或独一味提取物的稠膏为1份：滴丸基质为1.0～6.0份；按以下步骤制成滴丸：
步骤1.药材提取物的制备：
（1）.取独一味药材重量1000g，粉碎成20～60目粗粉，煎煮三次，每次1.0～2.0小时，第一次加水量为药材重量的5～16倍，第二、三次加水量为药材重量的4～15倍；
（2）.合并煎液，滤过，滤液浓缩至25℃条件下相对密度为1.25的稠膏，亦为制备滴丸或软胶囊的药材提取物稠膏；
步骤2.滴丸的制备：
滴丸制备：取滴丸基质加热融化，加入步骤1制得的药材提取物稠膏与之混合均匀，在50℃～90℃条件下保温，混合均匀， 滴入冷却剂中成形，除去冷却液即得滴丸，或再经包衣工艺制成包衣滴丸；
其滴丸中得基质为聚乙二醇9300；其滴丸中得冷却剂为重量组分配比甲基硅油：液体石蜡为4：1；
滴制时保持药材提取物与基质的混合物于78℃，冷却拄长95厘米，冷却液10℃，滴速每份钟45滴，滴管口外径2.5mm，内径2.0mm，则滴制出的滴丸无脱尾，外观光洁圆整。
2、根据权利要求1所述的一种独一味制剂制备方法，其特征在于：其步骤（2）为：合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15、温度65℃，8000rpm离心，取上清液通过大孔树脂柱，流速为每小时3倍树脂床体积，用水洗涤树脂柱，再用60％乙醇洗涤，流速为每小时5倍树脂床体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35温度50℃的稠膏。”
请求人于2009年08月26日向专利复审委员会提出了专利权无效宣告请求，其理由是：权利要求1-5（合议组查证，实际专利授权文本中只有二项权利要求）不符合专利法第22条第1-3款的规定，也不符合专利法实施细则第2条第1款的规定，请求宣告本专利权利要求1-5无效，同时提交了如下证据：
证据1：申请号为第200410021152.6号（公开号为CN1559550A）的发明专利申请公开说明书，公开日2005年1月5日，复印件共6页；
证据2：2003-2004年山东省中医药科技项目合同书，合同号2003年第151号，复印件2页，日期不详；
证据3：全国固体分散技术与现代中药制剂发展高级研讨会资料汇编，封面页、目录页、第21-25页，复印件共7页，日期不祥；
证据4：中国中西医结合急救杂志，第11卷第5期，2004年9月，封面页、284-286页，复印件共4页；
证据5：第200410060146.1号专利申请受理通知书，发文日期为2004年7月16日，复印件1页；
证据6：科学技术部科技型中小企业技术创新基金管理中心颁发的“科技型中小企业技术创新基金立项证书”，颁发日期2007年11月20日，复印件1页；
证据7：中华人民共和国药典（2000年版一部），国家药典委员会编，2000年1月，版权页、第533页，复印件共2页；
证据8：第00111303.8号(公开号为CN1340344A)的发明专利申请公开说明书，公开日期为2002年3月20日，复印件共8页；
证据9：董方言主编，现代实用中药新剂型新技术，2001年4月，版权页、第194、195页，复印件共3页；
证据10：毕殿洲主编，药剂学（第四版），2003年2月，版权页、第307-309页，复印件共4页；
证据11：第200410155379.X号(公开号为CN1762419A)的发明专利申请公开说明书，公开日期为2006年4月26日，复印件5页，以及国家知识产权局针对该申请的第一次审查意见通知书正文，复印件5页。
在意见陈述中，请求人对本专利不符合专利法实施细则第2条第1款的理由没有具体说明；针对专利法第22条第1-3款，请求人认为：证据1公开的独一味与基质用量已完全涵盖了其滴丸制剂的重量配比范围，证据7的制备工艺及其中的工艺参数与权利要求1如出一辙，滴丸的具体制备工艺已被证据1、8公开，证据9公开了滴丸剂制备所需基质、冷却液，证据10公开了滴丸水溶性基质。此外，请求人在本专利申请日前就与山东省中医管理局签订了科技项目合同（见证据2），该项目在2004年8月23日召开的“全国固体分散技术与现代中药制剂发展高级研讨会”的论文集上公开发布（见证据3），其论文也有项目合作方的研发人员发表于2004年9月出版的中文期刊上（见证据4）。请求人的“复方独一味滴丸”首先于2004年7月16日向国家知识产权局专利局申请了发明专利（见证据5），“复方独一味滴丸”已荣列科技部创新基金扶持项目（见证据6），上述内容涵盖了本专利。而且，“独一味滴丸”在新药研究上属于“改剂型”，证据11证明请求人一份晚于本专利的同类专利申请被国家知识产权局专利局以创造性理由所否定。所以，权利要求1-5不具备新颖性和创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年10月22日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2009年11月24日提交了意见陈述书，认为：证据1公开日晚于本专利申请日，不构成现有技术，且其与本发明技术方案、技术效果完全不同；证据2、6、9没有任何技术方案的明确记载；证据3为某研讨会资料汇编，非公开出版物，无出版时间；证据4为独一味胶囊与某复方中药滴丸的疗效验证，然而样本不符合统计学依据，仅能微弱的提示某复方中药滴丸具有使用上的优势，并未公开这种滴丸的制备方法；证据5、7、8与本专利技术方案不同；证据10仅是笼统的技术指导；证据11同样非现有技术，且本身没有清楚地描述任何技术方案。因此基于这些证据而认为本专利不具备新颖性、创造性的理由不能成立。
2010年1月23日和2010年2月11日，请求人两次提交补充意见陈述书，认为，授权公告的权利要求1、2在证据1、7、8、9、10基础上不具备新颖性、创造性。同时提交参考资料――《独一味不同提取工艺动物实验总结》，共6页，日期不详。
2010年3月10日，合议组将请求人于2010年1月23日和2月11日两次提交的意见陈述书转送给专利权人，并将专利权人于2009年11月24日提交的意见陈述书转送给请求人。
2010年3月19日，针对专利权人的意见陈述，请求人以书面方式逐一陈述每份证据的证明目的。
2010年4月9日，专利权人再次陈述请求人提交的证据的缺陷。
专利复审委员会本案合议组于2010年6月1日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2010年6月29日举行口头审理。
2010年6月2日，合议组向双方转送对方再次提交的意见陈述书，要求其口头审理时答复。
口头审理如期举行，双方当事人均参加了本次口头审理。在口头审理过程中，记录并确认如下事实：
（1）请求人当庭放弃证据1。
（2）请求人当庭出示证据3、4、7、9、10的原件；专利权人对证据2-6、8与本案的关联性有异议，并且认为：证据4、6、11的公开时间在本专利申请日后，证据3无书号、出版日期，不是专利法和审查指南中所说的公开出版物，上述证据不应予以采信。
（3）专利权人当庭提交如下反证：
反证1：中华人民共和国药典（2010年版），扉页、第939-940页，复印件共3页；
反证2：李茂星等，“大孔树脂富集纯化藏药独一味总环烯醚萜苷”，中国中药杂志，第32卷第17期，2007年9月，第1743-1747页，复印件共5页；
反证3：李茂星等，“藏药独一味止血有效部位总环烯醚萜苷对大鼠血液凝集参数的影响”，中国药房，2007年第18卷第3期，第231-233页，复印件共3页。
请求人认为上述反证的公开日期均在本专利申请日后，不能接受这类反证。合议组当庭宣布专利权人当庭提交的反证1-3既不是本领域中的公知常识性证据，也不是用于完善证据法定形式的公证书、原件等证据，根据《审查指南》第四部分第三章4.3.2的规定不予考虑，专利权人对此无异议。
（4）请求人提出本专利不符合专利法第22条第2、3款以及第26条第3款和专利法实施细则第2条规定。合议组当庭宣布针对专利法第26条第3款和专利法实施细则第2条的无效请求理由没有体现在无效宣告请求书的具体说明中，也没有在提出无效宣告请求之日起一个月内补充说明，根据《审查指南》第四部分第三章4.2的规定，本案不予考虑；请求人对此无异议。
（5）根据无效宣告请求书以及请求人提交的书面意见，本案确定予以调查的范围和理由是：权利要求1-2相对于证据3、7-10中的任意一份不具备专利法第22条第2款规定的新颖性；权利要求1-2相对于证据7分别结合证据8、9、10或者相对于证据4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。双方当事人对此无异议。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本
在无效宣告阶段，专利权人未修改申请文件，因此，本决定以本专利授权公告的文本作为审查基础。
（二）证据认定
请求人放弃了证据1，合议组对证据1不再予以评述。
证据2是山东省中医管理局与烟台市中医医院签订的科技项目合同书，请求人未提供原件，无法核实其真实性，合议组对该证据不予采信。
证据3是一份研讨会资料汇编，专利权人认可其真实性，但不认可其与本案的关联性以及在申请日前该汇编已经公开。对此合议组认为：该研讨会是由中国医药国际交流中心主办的较大规模的业内学术会议，根据惯例，研讨会资料汇编将于会上发放给与会人员，研讨会时间为2004年8月23-26日，即本专利申请日之前，因此，证据3属于专利法意义上的公开出版物，且在申请日前已处于公众能够获得的状态。该证据公开了滴丸剂制备工艺，与本专利在技术上有关联。因此，证据3应予采信，作为评价本专利的现有技术。
证据4公开于2004年9月的期刊上，在没有证据证明其公开日的情况下，推定9月30日为其公开日，该日期晚于本专利申请日，且证据4记载的内容是“复方独一味滴丸治疗血瘀证30例临床观察”，未记载任何关于复方独一味滴丸制备方法的内容，因此，证据4不予采信。
证据5是一份专利申请受理通知书，其中没有反映任何技术方案，仅通过发明名称无法判断该证据与本案有任何关联，因此合议组对证据5不予采信。
同理，证据6也没有记载任何技术方案，仅通过项目名称无法判断其与本案有任何关联，合议组对证据6也不予采信。
专利权人不认可证据8与本案的关联性，然而合议组认为，证据8具体公开了一种中药滴丸的配方及制备方法，与本专利保护的滴丸剂制备方法有一定相关性，因此该证据应予采信。
请求人欲通过证据11证明国家知识产权局对改剂型发明的审查标准，然而，证据11所针对的事实以及使用的证据与本案并不相同，二者无关联性和可比性，其结论不能影响本案的审查，因此，合议组对证据11不予采信。
专利权人认可证据7、9、10的真实性、关联性和公开时间，合议组也予以确认，上述证据可用作评价本专利新颖性和创造性。
综上所述，合议组对证据3、7-10予以采信。
（三）法律适用
本专利申请日在2009年10月1日之前，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，本案适用于2000年8月25日修订的专利法第22条第2款、第3款的规定。
（四）关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
如果申请的权利要求中实质含有未被现有技术公开的技术特征，则该权利要求相对于该现有技术具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
本专利权利要求1保护一种独一味制剂的制备方法，其中限定了独一味提取物与滴丸基质的比例、独一味提取物的制备过程以及滴丸的制备过程。证据3公开了滴丸剂制备过程中辅料以及一些参数选择的经验，然而没有公开独一味药材提取物的制备过程；证据7公开了独一味胶囊剂，其中包含了药材提取过程以及胶囊剂的制备方法，但是未公开滴丸剂型以及滴丸的制备方法；证据8公开的是强力救心滴丸及制备方法，然而其配方中并不含有独一味药材，显然也不涉及独一味提取物的制备过程；证据9和10为本领域的工具书和教科书，其中公开了滴丸剂，但是不涉及独一味药材。综上所述，证据3、7、8、9、10中均未公开本专利权利要求1的全部技术特征，即权利要求1中实质含有未被上述现有技术公开的技术特征，导致权利要求1请求保护的技术方案与上述任一现有技术实质上是不同的，所以，权利要求1相对于上述任一证据具备新颖性。在权利要求1具备新颖性的基础上，限定了附加技术特征的权利要求2也具备新颖性。
（五）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术进行对比，如果该技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
证据7公开了独一味胶囊及其制备方法，其中药材提取的过程包括取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏。本专利权利要求1也包括上述提取的过程，但是限定的参数更加具体，例如“第一次加水量为药材重量的5～16倍”、“第二、三次加水量为药材重量的4～15倍”，浸膏相对密度与证据7略有差别，本专利中是1.25，证据7中是1.30。此外，本专利权利要求1与证据7的区别还在于证据7的剂型与本专利不同，进而制剂的制备方法与本专利也不同，本专利保护的是滴丸剂，而证据7公开的是胶囊剂。根据上述区别特征可以确定本专利实际解决的技术问题是开发一种新的独一味制剂从而提高其生物利用度及药效。因此，判断权利要求1是否具备创造性的焦点在于现有技术中是否存在将独一味制备成滴丸并保证所述滴丸能够制备成功的启示。
证据8公开了针对强力救心药物的滴丸剂制备方法，具体过程是：将药材有效部位和有效成分按比例溶解于溶媒中，将PEG 6000加热至85℃溶化，然后将药物加入聚乙二醇6000，充分搅拌溶合在一起，保温在85℃，然后注入滴制筒中，定时定量滴入5-15℃硅油冷却剂中，药物与PEG 6000的比例为1：9，冷却高度不低于40cm，滴速不大于3滴/秒。证据8仅教导本领域技术人员将中药的传统剂型改成滴丸剂可以达到速效、高效的目标，例如，可以将证据7公开的胶囊剂改成滴丸剂。然而，证据8公开的滴丸剂制备方法针对的是特定的中药处方，其药物的性质包括粘度、比重、粒度、溶解或熔融状态等，决定了与其相匹配的基质、冷却剂的种类及配比也是特定的。本专利权利要求1独一味滴丸剂的制备过程中，药用辅料及参数的选择与证据8存在区别，本专利的滴丸基质是PEG 9300，提取物与滴丸基质的比例为1.0～6.0，冷却剂是4:1的硅油和液体石蜡混合物，此外，本专利权利要求1还限定了滴管口的内外径。本领域技术人员并不能从证据8中显而易见地想到在制备独一味滴丸剂时应选择PEG 9300作为滴丸基质、选择4:1的硅油和液体石蜡混合物作为冷却剂。而且，本专利权利要求1制备得到的滴丸剂与证据7公开的胶囊剂相比，溶出更快，生物利用度更高，并且，权利要求1中具体药学辅料以及制备工艺参数的选择作为一个整体技术方案，保证了独一味滴丸剂无脱尾，外观光洁圆整，可见，权利要求1保护的技术方案取得了有益的技术效果。综上所述，权利要求1相对于证据7 和证据8的结合具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
证据9为制剂领域常用的工具书，其中公开了常用的滴丸剂的基质和冷凝剂，常用的水溶性基质有PEG4000、6000，硬脂酸钠等，其相应的冷凝剂有脂溶性的液体石蜡、植物油、煤油及它们的混合物，其中PEG6000最为常用，最常用的冷凝剂是液体石蜡，但其表面张力较大加之粘度较小，滴丸成形不好或不圆整，在改进苏冰滴丸时，有人使用甲基硅油。但证据9同样没有启示独一味滴丸剂适用哪种基质和冷凝剂，甚至没有提及分子量6000以上的聚乙二醇是否可以作为滴丸基质，也没有提及液体石蜡和甲基硅油的混合物作为冷凝剂。因此，证据9没有给出将区别特征结合证据7以解决技术问题的技术启示。并且，如前所述，本专利取得了有益的技术效果。因此，本专利权利要求1相对于证据7和证据9的结合也具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
证据10为制剂领域教科书，其中公开了关于滴丸剂的普通技术常识，包括基质和冷凝剂的选择原则，最常用的水溶性基质是聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠等，油性冷凝液常用的有液状石蜡、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物，滴管口半径应大小适宜，操作时应保持恒温。该证据还教导，影响滴丸圆整度的因素包括液滴与冷凝液的相对密度差、液滴的大小等，若处方或冷凝液选择不当，会使液滴在冷凝液中有部分溶散，影响滴丸圆整。由此可见，本领域技术人员在证据10的教导下可以想到将证据7公开的胶囊剂转换为滴丸剂，但是不能显而易见地想到本专利权利要求1中制备独一味滴丸剂的若干技术特征的组合，即证据10没有给出将区别特征结合证据7以解决技术问题的技术启示。并且，如前所述，本专利取得了有益的技术效果。因此，本专利权利要求1相对于证据7和证据10的结合也具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
请求人认为，权利要求1中滴丸基质和冷凝剂是本领域技术人员在证据8、9或10的教导下的常规选择，是容易想到的。
对此，合议组认为：证据8公开的滴丸剂制备工艺是特定于强力救心药物处方的，其中并未教导应用于其他药物处方时应作出何种调整，通过对比可见，本专利中滴丸基质、冷凝剂种类和配比、药物与基质的比例以及滴管内外径等参数均与证据8不同，由证据8并不能显而易见地得到本专利权利要求1的技术方案。证据9和10仅是关于滴丸剂这一剂型的笼统介绍，尽管其中列举了常用基质和冷凝剂，然而其中并未包括本专利所使用的PEG 9300，也没有公开液体石蜡和甲基硅油的特定组合，相反，却教导上述两类辅料的选择会影响滴丸的圆整度，而本专利将这些影响因素一一确定形成完整的技术方案，保证了滴丸的圆整度，该技术方案并不是从证据9或10列举的可选要素中进行的任意选择和组合，不是本领域技术人员根据证据9或10而容易想到的。因此，请求人陈述的上述理由不能成立。
从属权利要求2引用权利要求1，在权利要求1相对于证据7分别与证据8、9、10的结合具备创造性的基础上，权利要求2也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
鉴于本案中证据4不能被采信，因此合议组对于本专利相对于证据4不具有创造性的无效理由不予评述。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第200410074372.5号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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