发明创造名称：Ｎ－（吡咯并[２,３－ｄ]嘧啶－３－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法
外观设计名称：
决定号：16419
决定日：2011-04-21
委内编号：4W100475；4W01334
优先权日：
申请（专利）号：90110125.7
申请日：1990-12-11
复审请求人：
无效请求人：江苏豪森药业股份有限公司
授权公告日：1996-01-03
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：
合议组组长：周英姿
参审员：侯秋霞
国际分类号：C07D487/04；A61K31/505//（C07D487/04,209:00,239:00）
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款;第26条第4款以及专利法实施细则第21条第2款
决定要点：评价权利要求限定的发明是否具备创造性应当以专利法第22条第3款为基准，与已有技术(又称现有技术）进行客观比较来判断。在权利要求所述技术方案与最接近的现有技术的技术方案存在区别技术特征的情况下，如果现有技术中不存在将该区别技术特征引入到最接近现有技术的技术方案中以解决权利要求实际解决的技术问题的技术启示，则该权利要求限定的发明具备突出的实质性特点；在发明与现有技术相比具有更好的技术效果的情况下，通常认为发明具有显著的进步。判断权利要求是否得到说明书支持时应当考虑说明书的全部内容，而不是仅限于具体实施方式部分
全文：
一、案由
本专利的专利号为90110125.7，发明名称为“N－（吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法”，专利权人为伊莱利利公司，其最早优先权日为1989年12月11日，申请日为1990年12月11日，授权公告日为1996年01月03日，本专利权终止日为2010年12月11日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种制备以下式表示的谷氨酸衍生物或它的可作药用的盐的方法
式中：
R3是噻吩二基、呋喃二基、低级链烷二基或未被取代的或被卤素取代的1,4-亚苯基；
R4是氢；
R5是氢、具有1至6个碳原子的烷基、或氨基；
标有*的碳原子的构型是S型，
该方法包括使下式的化合物
式中：
R2’是氢或羧基保护基；
R3的定义如上所述；
R4’是氢；
R5’是氢、具有1至6个碳原子的烷基、或氨基或烷酰基氨基；以及
R6是氢或具有1至6个碳原子的烷酰基氧基；
其中至少一个R2’是羧基保护基或R5’ 是烷酰基氨基或R6是烷酰基氧基，
经过酸催化或碱催化或者经过酸催化和碱催化以进行水解，当R2’是羧基保护基时将R2’转化为氢或羧酸盐，当R5’ 是烷酰基氨基时将R5’转化成氨基，以及当R6是烷酰基氧基时将R6转化成氢。
2. 根据权利要求1的方法，其中R3是未被取代的1,4-亚苯基；R4是氢；R5是氢，甲基或氨基；R5’是氢、甲基、氨基，或烷酰基氨基；R2’是具有1至6个碳原子的烷基；以及R6是氢，而其中的水解作用是在碱催化下进行的。
3. 根据权利要求1的方法，在该方法中将其中6-氨基任意选择地用烷酰基保护成酰氨基的N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二烷基酯水解以产生N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸或它的可作药用的盐。”
（一）
针对本专利权，江苏豪森药业股份有限公司（下称请求人）于2005年06月20日提出专利权无效宣告请求，并于2005年07月20日再次提交补充意见和证据。请求人认为：本专利权利要求1-3不符合专利法第33条和第22条第2、3款的规定。理由是权利要求1修改超范围之处包括权利要求1中记载的“R2’转化为氢或羧酸盐”；权利要求1与证据4的实施例8区别之处在于亚苯基和吡咯并嘧啶连接基团不同，权利要求1是亚乙基，证据4中是亚丙基，但证据4的说明书第2页第3段中已给出连接基团可以任意选择2-4个碳原子的亚烷基的启示，且证据4的实施例15给出了连接基团是亚乙基时谷氨酸衍生物通过羧基脱保护制备得到的启示。请求人提交的证据如下：
证据1：本专利的专利申请公开说明书，公开号为CN1055182A，共55页；
证据2：本专利的专利说明书，授权公告号为CN1030608C，共53页；
证据3：专利号为89101681.3的中国发明专利说明书，授权公告号为CN 1029970C，授权公告日为1995年10月11日，共23页；
证据4：申请号为89101681.3的中国发明专利申请公开说明书，公开号为CN1037513A，公开日为1989年11月29日，共67页。
经形式审查合格后，专利复审委员会于2005年06月21日向双方当事人分别发出无效宣告请求受理通知书（立案编号为4W01122），并将请求人于2005年06月20日提交的无效宣告请求书及其附件副本转送给了专利权人。
专利权人于2005年08月05日提交了意见陈述书和权利要求书的全文替换页（共3项），并于2005年11月17日补充了意见陈述。在专利权人于2005年08月05日提交的文件中，专利权人对授权的权利要求1的修改在于删除了R3定义中的“低级链烷二基”和“被卤素取代的1,4-亚苯基”，R5’定义中的“烷酰基氨基”，R6定义中的“具有1至6个碳原子的烷酰基氧基”，水解步骤中的“或者经过酸催化和碱催化”以及“当R5’ 是烷酰基氨基时将R5’转化成氨基，以及当R6是烷酰基氧基时将R6转化成氢”，并将水解步骤中记载的“羧酸盐”修改为“医药上可接受的阳离子”。专利权人认为：将权利要求1中记载的“R2’转化为氢或羧酸盐”修改为“R2’转化为氢或医药上可接受的阳离子”是澄清性修改。
2005年09月26日，专利复审委员会向双方当事人发出无效宣告请求口头审理通知书，同时将请求人于2005年07月20日补充的意见陈述书和证据转给专利权人；将专利权人于2005年08月05日提交的意见陈述书及其修改的权利要求书副本转给请求人。 2005年11月21日，口头审理如期举行，双方当事人和/或代理人到庭参加了口头审理。在口头审理中请求人放弃本专利不符合专利法第22条第2款的无效理由，坚持其他无效理由。合议组就请求人坚持的无效理由逐一进行了调查，并充分听取了双方的意见。
2006年12月18日，专利复审委员会在专利权人于2005年08月05日提交的权利要求第1-3项的基础上，作出了第9197号专利权无效宣告请求审查决定（下称第9197号决定）。第9197号决定认定：（1）修改后的权利要求1符合专利法第33条的规定，权利要求2、3的修改不符合专利法第33条的规定。（2）权利要求1-3相对于证据4不具有专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求1与证据4、尤其是实施8相比的区别仅在于本专利权利要求1中的化合物连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚乙基，实施例8的化合物的连接基是亚丙基；本专利权利要求1所要解决的技术问题是提供一种连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚乙基而非亚丙基的化合物制备方法及其化合物；证据4明确教导该连接基团n可以是2到4之间的一个整数（参见该证据说明书第6页倒数第5行），且该证据也给出了连接基团为亚乙基的实施例15；在这种情况下，所属领域的技术人员在实施例8化合物制造方法的基础上制备得到连接基团为亚乙基的化合物是显而易见的；证据4中给出了实施例8化合物具有显著抗肿瘤作用的教导，所属领域技术人员可以预期将连接亚苯基和吡咯并嘧啶的亚丙基替换为亚乙基后的化合物也应当具有显著抗肿瘤活性。
专利权人对第9197号决定不服，向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。诉讼过程中，双方当事人对专利复审委员会认定权利要求1的修改符合专利法第33条规定没有异议。北京市第一中级人民法院作出（2007）一中行初字第540号行政判决书，认为：第9197号决定认定本专利权利要求2、3不符合专利法第33条规定的理由和结论是正确的（参见（2007）一中行初字第540判决书第18页第2段第1-3行）；专利复审委员会采用证据4作为最接近的现有技术并无不当（参见（2007）一中行初字第540判决书第17页倒数第2段最后2行）；本专利实际要解决的技术问题是为了获得更好的抗肿瘤活性，选择亚乙基的连接基团对证据4中的亚丙基连接基团进行替换，从而得到本专利权利要求1化合物的制备方法及其化合物（参见（2007）一中行初字第540判决书第18页第3-6行）。专利复审委员会在第9197号决定中关于所要解决的技术问题认定有误，撤销第9197号决定（参见（2007）一中行初字第540判决书第18页第6-25行）。此后，北京市高级人民法院作出（2009）高行终字第122号行政判决书，认为：本专利要解决的技术问题还需专利复审委员会在充分考虑相关证据后重新作出认定，（2007）一中行初字第540号行政判决撤销第9197号决定的结论正确，维持原判。
2010年10月28日，专利复审委员会重新立案对本案进行审理（立案编号4W100475）。上述无效宣告请求案以下称请求1。
（二）
针对本专利权，上述请求人江苏豪森药业股份有限公司于2006年02月22日再次向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求。同时，请求人提交了本专利登记薄副本复印件1页和本专利权法律状态信息打印页1页以及三份分别与上述证据1、2、4相同的证据材料作为证据（证据内容及编号同请求1）。
请求人的意见主要为：（1）权利要求1-3不符合专利法第33条和第22条第2-4款以及专利法实施细则第21条第2款的规定，权利要求1和2不符合专利法第26条第4款的规定。（2）针对支持，虽然核心化合物C具有好的活体外抗肿瘤活性，但依据权利要求1所述方法制备得到的其它目的产物的活体外IC50值中，有的优于证据4或与其相当，有些远不如证据4中所披露的化合物，且其它目的产物活体内抗肿瘤活性在说明书中没有披露。（3）针对必要技术特征，权利要求仅涉及目的产物合成过程中的脱去保护基的常规步骤，没有记载解决技术问题的必要技术特征。（4）针对创造性，在权利要求1-3要求保护的方法被认定为在证据4公开的发明基础上做出选择发明时，才需要进一步讨论其创造性；证据4对权利要求中所述谷氨酸衍生物或它的可作药用盐的合成工艺方法和条件给出了明确的技术启示，且权利要求1-3保护的技术方案仅涉及目的产物合成过程中的最后一步，即在酸和/或碱的作用下化合物中间产物脱除保护基的步骤，该步骤是本领域普通技术人员所熟知的，并未产生意想不到的技术效果；权利要求1-3定义的、制备所说化合物的方法部分或全部落入证据4的专利保护范围内；对于选择发明而言，仅仅用化合物C对一种细胞样本的体外实验的有利数据，并不足以证明权利要求1-3所定义的化合物都具有在证据4中没有预料到的突出技术效果。
经形式审查合格后，专利复审委员会于2006年05月11日向双方当事人分别发出无效宣告请求受理通知书（立案号4W01334），并将该无效宣告请求书及其附件副本转送给了专利权人。以下将本次无效请求称为请求2。
2006年06月26日，专利权人提交了意见陈述书和权利要求书（共3项），此次提交的权利要求书与专利权人于2005年08月05日针对请求1提交的权利要求书内容相同。专利权人认为：（1）请求人本次提出无效宣告请求理由中关于本专利权利要求不符合专利法第33条、第22条第2和3款规定的理由及其依据的证据与请求1中的相同，根据一事不再理原则，本请求中不应考虑这些理由。（2）本次修改与请求1中已被专利复审委员会认可的权利要求书修改文件内容相同。（3）证据4给出了大量的可供选择的化合物，这些化合物可以在嘧啶环的4位上有不同的取代基、不同的稠合环和不同的连接基团等，根据环上没有羟基的实施例4和16的化合物IC50值低的事实，本领域技术人员不会有对嘧啶环上氨基替换的动机，且证据4中未公开实施例8的化合物的活性数据，本领域技术人员不会有修饰连接基团亚丙基的动机。本专利与证据4比较，实施例15的化合物（对应化合物A）与本专利化合物（对应化合物C）的区别是稠合的吡咯环上多了两个氢原子，而实施例8的化合物（对应化合物B）较本专利的化合物多了一个亚甲基，本专利对化合物A、B、C的活性研究表明，化合物A和C均对TS显示抑制作用，化合物B对TS无抑制作用，化合物C较化合物A活性高25倍，较化合物B活性高23倍，说明证据4中的实施例15的化合物（化合物A）是与本专利最接近的化合物，即使实施例8的化合物（化合物B）作为与本专利最接近的化合物，本领域技术人员也无法预测本专利化合物具有的有益技术效果。所以本专利具有创造性。请求人提出但未讨论的“选择发明”与本专利无关，所提出的“技术方案”仅将脱除保护基的步骤认为没有产生意想不到的效果，而未将所有的技术特征考虑进来，没有将本专利权利要求所定义的发明作为一个整体进行分析，请求人所主张本专利成立的前提条件是说明书具有足够效果实验证据以及权利要求所定义方法制备的化合物比证据4要有预料不到的技术效果没有法律依据，而且创造性分析与对比文件的“专利保护范围”没有必然联系。（4）一项专利所要求保护的技术方案均得到其说明书的合理支持并不是建立在对比文件的基础之上的，水解步骤并不等同于本专利的技术方案，且请求人也未讨论过该步骤能否得到合理支持的问题，也没有证明其它类产物的活体内抗肿瘤活性是使权利要求1、2得到说明书合理支持必要条件。（5）方法发明并不意味着只可以用工艺步骤作为技术特征，还可以包括产品特征等，本专利权利要求1-3已记载的所要解决技术问题的必要技术特征。综上，请求人在请求2中提出的所有无效理由均不成立。
2010年04月06日，专利复审委员会向双方当事人发出无效宣告请求口头审理通知书，定于2010年04月28日对请求2进行口头审理，同时，将专利权人于2006年06月26日提交的意见陈述书及其清单所列附件副本转给请求人。
2010年04月28日，针对请求2的口头审理如期举行，双方当事人和/或代理人到庭参加了口头审理。专利权人当庭提交新修改的权利要求书，其中在2006年06月26日修改的基础上删除权利要求2、3，并删除权利要求1中R3定义中的“噻吩二基、呋喃二基”。 合议组当庭将专利权人修改的权利要求书副本转送给请求人。请求人对专利权人当庭提交的经修改的权利要求书无异议，并放弃本专利权利要求1不符合专利法第33条和第22条第2、4款的规定以及涉及权利要求2、3的全部无效理由，仅坚持权利要求1不符合专利法第26条第4款、专利法实施细则第21条第2款以及专利法第22条第3款的无效理由。合议组告知双方当事人本案的审查文本为专利权人当庭提交权利要求1以及授权文本的专利说明书全文，审理范围为在请求人提出本案请求的基础上当庭确认的无效理由和范围。同时，就请求人坚持的无效理由和主张逐一进行了调查，充分听取了双方当事人的意见。
2010年05月07日,请求人提交了针对请求2口头审理的意见陈述书。请求人认为：（1）关于专利法第26条第4款，说明书没有记载酸性条件下进行水解的任何实施例，而涉及碱性水解的唯一实施例13中化合物是R5和R5’为氢的化合物，尤其没有R5’为氨基的谷氨酸二酯的化合物，特别是相对于证据4公开内容为选择性方法发明的、其产物为化合物C的谷氨酸二酯的碱性水解方法没有具体实施；并且实施例13获得的物质是说明书第50页列出的最后一个化合物，其IC50值要比化合物B大40倍，权利要求1定义的技术方案不能解决发明声称的要解决的技术问题，并取得声称的技术效果。（2）关于专利法第22条第3款，权利要求1的方法分为选择发明和非选择发明；化学选择发明方法能够得到专利保护的条件是该方法必须具体实施且已证明实施所得产物具有意想不到的有利效果，本专利无具体实施例；非选择发明方法在说明书中只记载的碱性水解实施例13得到的化合物没有有利药效测试数据，而只有反证，即说明书第50页列出的最后一个化合物的IC50值；化合物C的药效值不能代表其它物质的药效，即使可以代表，其效果对比研究的疾病种类太少，无化合物C与最接近化合物B的活体药效对比。所以，权利要求1的技术方案相对于证据4公开的方案没有突出的实质性特点和显著的进步。（3）关于专利法实施细则第21条第2款，一个请求获得专利保护的制备羧酸类药用化合物的方法应当至少包括使没有药效活性结构的原料化合物转化成有药效活性的结构化合物的处理步骤，从而实现对客观世界的有利改变，而本专利权利要求1所保护的发明方法中没有此步骤。
2010年05月19日,专利权人提交了针对请求2的口头审理代理词。专利权人除坚持已经陈述过的意见外，还主张：(1)在口头审理修改的权利要求书的基础上将权利要求1中R5 、R5’ 定义中的“氢”删除。（2）根据审查指南的规定，请求2应当与请求1合案审查，且请求人在2010年04月28日口头审理中提出的未曾记载在其无效宣告请求书中的理由和事实基础均应当不予考虑，请求2中应仅针对请求1没有涉及的无效理由和证据进行审查。（3）请求人对选择发明要求具体实施并产生意料不到的效果属于新增的无效请求理由/事实，不能接受，且该观点在专利法、实施细则及审查指南没有依据；针对效果数据，请求人在评价本专利与现有技术证据4采用不同标准，针对证据4请求人认为本领域技术人员没有活性数据也能获知化合物B一定具有活性，而针对本专利请求人认为仅有体外活性数据不足以证明本专利化合物的效果，还需给出比较本专利化合物与现有化合物B的体内效果；此外，请求人没有说明其自创理论“对客观世界改造”的含义，更没有要从“无活性的物质出发”的依据；选择发明是对已有活性化合物的进一步修饰和改进，是为了进一步提高已有化合物的活性。（4）请求人既认为本专利权利要求1的方法采用水解步骤为常规步骤，又认为所属领域技术人员不知如何脱除氨基保护基，前后矛盾；本专利实施例10中制备了本专利的核心化合物C且给出了该化合物的质谱数据，并在说明书中还测试了该化合物的体内外活性，研究了该化合物的作用机理，尽管该实施例中采用了氨基被保护的原料，但所属领域技术人员可以理解，该保护基非常容易脱除，所以，本技术领域的技术人员能够从说明书和该实施例公开的内容中得出权利要求所定义的技术方案。（5）请求人所述权利要求1的技术特征仅涉及目的产物合成过程中的脱去保护基的常规步骤是试图否认产品特征是方法发明的技术特征，这种推理是错误的。
2010年09月14日，专利复审委员会将专利权人于2010年05月19日提交的口审代理词副本转送给请求人。
2010年10月29日，请求人针对上述转送的文件提交了意见陈述书。请求人除坚持其已陈述过的意见外，还认为：（1）两次无效请求中关于创造性问题引用同一证据中具体的事实基础不同，不能视为一事不再理的范畴。（2）专利权人未明确哪些理由和事实基础属于无效宣告请求书中未曾提到的。（3）现修改的权利要求1仍未克服不符合专利专利法第26条第4款、第22条第3款以及专利法实施细则第21条第2款规定的缺陷。
2010年09月21日，专利权人提交了意见陈述书和修改后的权利要求书，此次修改与其2010年05月19日在意见陈述书中仅书面陈述的修改相同。专利权人主张请求2与请求1均以此次修改的权利要求作为审查基础。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种制备以下式表示的谷氨酸衍生物或它的可作药用的盐的方法
式中：
R3是未被取代的1,4-亚苯基；
R4是氢；
R5具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
标有*的碳原子的构型是S型，
该方法包括使下式的化合物
式中：
R2’是氢或羧基保护基；
R3的定义如上所述；
R4’是氢；
R5’具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
以及
R6是氢；
其中至少一个R2’是羧基保护基，
经过酸催化或碱催化以进行水解，当R2’是羧基保护基时，将R2’转化为氢或医药上可接受的阳离子。”
（三）
2010年11月30日，专利复审委员会将专利权人于2010年09月21日修改的权利要求书转送给请求1、2的请求人，将请求2中请求人于2010年05月07日和2010年10月29日提交的意见陈述书副本转送给专利权人，要求其在指定时间内答复。同时，向双方当事人发出口头审理通知书，定于2010年12月17日对请求1、2合并口头审理。
2010年12月17日，口头审理如期举行。专利权人当庭提交了标有A、B、C对细胞抑制%的“实验结果”的文件（1页，反证1）；合议组当庭将反证1的副本转给请求人。在请求1中，请求人坚持的理由是本专利权利要求1不符合专利法第33条和第22条第3款的规定，其中超范围修改之处在于将授权文本中权利要求1记载的“R2’转化为氢或羧酸盐”修改为“R2’转化为氢或医药上可接受的阳离子”；对于创造性问题，本专利说明书中没有治疗效果数据来表明连接基团的替换效果更好。在请求2中，请求人坚持的理由是权利要求1不符合专利法第22条第3款、第26条第4款、专利法实施细则第21条第2款。双方当事人针对请求1、2充分发表了意见，均坚持已陈述过的意见。
2011年01月13日，请求人针对请求2提交了意见陈述书，坚持其已提交过的意见，还认为：（1）针对专利法第22条第3款而言，选择发明方法的创造性若仅从制得产品有利效果体现，则剥夺了方法本身具有有利效果发明获得授权的机会，这从一个侧面说明选择发明方法的创造性必须有具体实施示例，而本专利说明书中没有记载选择发明方法的实施例，同时，修改后权利要求1定义的方法将实施例13示例的方法排除在外，且化合物C本身和其制备方法都属于现有技术公开范围内的物质和方法，非选择发明方法也无实施例；本专利没有说明权利要求1限定发明方法本身有什么技术/经济/环保优势，也没有提供具体制备得到任何化合物具有有利效果的实验证据；作用机理不是专利法意义上的技术效果，作用机理不同并不表示抗肿瘤活性效果有显著差异；即使考虑说明书记载的化合物C的IC50值具有代表性，也并不代表其比现有技术化合物B有显著地进步；专利权人口头审理中提供的细胞抑制曲线图是将在较低的浓度区间取浓度的对数作图，仅仅是将效果差异放大，不能改变实际效果相差不大的事实。（2）说明书中没有任何实施例从权利要求1定义的原料出发进行水解，所以没有示例说明并支持权利要求1请求保护的一类原料特质的水解方法，且本领域技术人员可以合理地推断权利要求1的方法制得的化合物的性能应与实施例13的化合物相近，由于实施例13的化合物不能解决发明所要解决的技术问题，所以有理由怀疑权利要求1的技术同样不能解决发明所要解决的技术问题。（3）本专利所要解决的技术问题是提供制备新化合物的方法，通过该方法使不具有足够药效性能的原料化合物转化成具有足够药效性能的化合物，而权利要求1未记载使不具有足够药性的原料化合物转化为具有足够药性结构化合物的化学处理步骤，缺少解决技术问题的必要技术特征。
2011年01月14日和2011年01月17日，专利权人分别针对上述两个请求提交了同样的口审代理词，坚持其已陈述过的意见，并强调：（1）请求2中涉及创造性的理由和证据与请求1中的相同，请求人提出说明书中没有水解实施例来支持权利要求1定义的方法属于新增理由和事实，均不应当考虑。（2）与本专利最接近的现有技术是证据4中的实施例15；即使以请求人主张的最接近的现有技术为证据4中实施例8，本专利权利要求1的技术效果表现在权利要求1的方法得到的化合物C与实施例8的化合物B具有不同的作用机理且比化合物B具有更高的活性，该证据4中没有直接或间接把化合物B的亚丙基替换成亚乙基并且替换得到的化合物会有不同作用机理和更高活性的任何启示。（3）专利审查指南没有要求权利要求的范围与实施例完全等同，而是规定所要求保护的权利要求的技术方案可以是由说明书公开的内容得到或概括得出的技术方案；说明书的内容不仅包括说明书中文字记载的内容，而且包括本领域技术人员能够根据其掌握的现有技术、普通技术知识和常规实验手段概括；本专利说明书中对涉及工艺的特征、产物的制备方法和理化特性及活性测定均详细记载；在说明书实施例10、13记载了脱除酯基保护基、氨基保护基的具体方法，说明书第3页第3段、第5页最后1段、第6页第2段和最后1段对这些保护基的脱除与引入进行了概述，说明书第5页还给出了本领域有关保护基引入和脱除的两本专著名称；结合本专利公开的内容和本领域的现有技术，本领域技术人员完全能够得到和概括得出本专利权利要求1的技术方案。（4）权利要求1已记载的发明的工艺特征、原料特征和产品特征，从整体上反映了发明的技术方案，记载了解决技术问题的必要技术特征。
至此，根据当事人的书面意见陈述和口头审理的情况，合议组认为本案事实已经调查清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于证据和审查文本以及审查的理由和范围
请求人提交了证据1-4，专利权人对请求人提交证据的关联性、真实性、合法性以及公开日期均未提出异议，且上述证据均被第9197号决定接受，并被随后的诉讼判决认可，本决定也予以接受。
专利权人在请求2中提交了反证1，请求人对该反证1的关联性、真实性、合法性也未提出异议，本案合议组也予以接受。
请求人在请求1中仅坚持本专利权利要求1不符合专利法第33条和第22条第3款规定的无效理由，在请求2中仅坚持本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款、第26条第4款以及实施细则第21条第2款的规定。专利权人对权利要求书的最终修改是2010年09月21日提交的权利要求书，并认为不应在请求2中审理创造性以及说明书无水解实施例导致权利要求1得不到说明书支持和用证据4来支持权利要求缺少必要技术特征的理由。
对此，合议组认为：（1）鉴于第9197号决定认定将权利要求1中记载的“羧酸盐” 修改为“医学上可接受的阳离子”符合专利法第33条的规定，且在随后诉讼程序中双方当事人没有异议，并被法院的生效判决所确认，本决定仍坚持第9197号决定的这种认定，不再重复论述。对于权利要求1的其它修改，请求人未提出异议，不是双方争议的问题，本决定对修改也予以接受。（2）请求2中请求人在提出无效宣告请求时提出权利要求具有创造性的条件是说明书中必须记载权利要求限定技术方案的示例，这是第9197号决定未曾涉及的内容，故应进行审理。（3）请求人针对支持问题所提出的说明书无具体水解实施例支持权利要求1的技术方案限定的产物制备方法虽然是在其提出请求超过一个月后补充的具体事实，且酸和/或碱性水解步骤在授权权利要求1中已存在，但该具体事实的提出是由于专利权人修改授权权利要求1限定的原料和产物的具体基团后而显现出来的，而且没有使用新的证据，所以，应当予以接受。（4）请求人最初认为权利要求1不具备必要技术特征之处在于，权利要求1仅记载的目的产物合成过程中的脱去保护基的常规步骤，没有记载的解决技术问题的必要步骤；而解决技术问题本身的认定是在引入证据4后确定的。由于在必要技术特征的问题中请求人引入证据4是为了更好地说明其最初所主张的权利要求1仅记载了目的产物合成过程中的脱去保护基的常规步骤而未记载解决技术问题的必要步骤的观点，其实质在于通过证据4的引入进一步说明其主张权利要求1没有记载的解决技术问题的必要步骤是指没有记载从不具有足够药效性的原料化合物转化为具有足够药性化合物产物的处理步骤。因此，合议组认为请求人引入证据4是合理的，应当在必要技术特征问题中进行审理。
基于上述理由，本决定依据的审查文本为专利权人于2010年09月21日提交的权利要求书以及授权文本中涉及的说明书全文（第1-50页）及其摘要。审查的理由和范围为权利要求1是否符合专利法第22条第3款、第26条第4款以及专利法实施细则第21条第2款的规定。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指同申请日以前的已有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
评价权利要求限定的发明是否具备创造性应当以专利法第22条第3款为基准，与已有技术（又称现有技术）进行客观比较来判断。在权利要求所述技术方案与最接近的现有技术的技术方案存在区别技术特征的情况下，如果现有技术中不存在将该区别技术特征引入到最接近现有技术的技术方案中以解决权利要求实际解决的技术问题的技术启示，则该权利要求限定的发明具备突出的实质性特点；在发明与现有技术相比具有更好的技术效果的情况下，通常认为发明具有显著的进步。
对于本专利权利要求1限定技术方案最接近的现有技术，尽管专利权人主张是证据4中实施例15，但请求人主张是证据4中的实施例8。请求人的该主张得到第9197号决定的确认，且双方当事人在针对第9197号决定的诉讼过程已认可证据4的实施例8作为最接近的现有技术，并得到终审判决（2009）高行终字第122号的确认，因此，本决定不再论述何为最接近的现有技术，直接以请求人主张的证据4中的实施例8作为本专利权利要求1限定技术方案最接近的现有技术。
证据4的实施例8涉及将实施例7中制得的N-〔4-〔3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯代〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸二乙酯化合物通过氢氧化钠催化水解制得N-〔4-〔3-（2-氨-4-羟基-7H-吡咯代〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸的制备方法。将本专利权利要求1限定技术方案与证据4的实施例8比较，区别在于本专利权利要求1限定方法中的产物化合物中连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚乙基，而证据4的实施例8中该连接基团为亚丙基。
根据本专利说明书实施例14记载的具有不同结构化合物对人体淋巴母细胞白血病细胞(CCRF-CEM)的活体外抑制50%细胞生长的浓度即IC50值数可知，与本专利权利要求1限定技术方案的产物化合物具有类似结构的化合物的IC50值数范围较大，在0.004μg/ml与大于20.00μg/ml之间。从本专利说明书第41-42页记载的化合物A、B、C的结构可以看出，化合物C与B在结构上的区别在于连接基团不同，化合物C中连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚乙基，化合物B中该连接基团为亚丙基；化合物C与A的区别在于稠合环不同，化合物C的稠合环为吡咯并嘧啶，化合物A的稠合环为二氢吡咯并嘧啶。对比本专利说明书第41-42页记载的化合物A、B、C的结构与证据4中记载的实施例8、15的化合物结构可以看出，化合物A是证据4中的实施例15的代表化合物，化合物B是证据4中实施例8制备产物的代表，化合物C是本专利权利要求1限定技术方案的产物化合物代表。由于CCRF-CEM本身就是肿瘤细胞，对CCRF-CEM的活体外抑制活性IC50值一定程度上可以反映相应化合物活体内抗肿瘤活性，从而对CCRF-CEM的活体外抑制活性IC50值可以用于评价相应化合物抗肮瘤药用活性。本专利说明书第44页和第47-49页记载了化合物A、B、C的IC50值和它们在体内的活性分析，因此，相对于现有技术证据4而言，本专利权利要求1限定的技术方案实际要解决的技术问题在于提供一种将连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚丙基替换成亚乙基的Ｎ－（吡咯并[２,３－ｄ]嘧啶－３－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法，使产物化合物具有更好的抗肿瘤活性。正如本专利说明书的记载如述，“本发明的化合物对一种或多种用叶酸、尤其是用叶酸的代谢衍生物作为被用物的酶具有作用。例如，N－{4-[2-（4-羟基-6-氨基吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基）乙基]苯甲酰基}-L－谷氨酸显示出对人的T-细胞产生的淋巴细胞的白血病细胞(CCRF-CEM)的生长具有很强的抑制作用，显示0.004ug/ml的IC50”（参见说明书第17页第3段第1-6行）。
请求人提供的现有技术证据4只启示连接基团可以是2-4个碳原子的亚丙基，且连接基因是亚乙基时谷氨酸衍生物通过羧基保护基脱保护制备以及谷氨酸衍生物或它的可作药用盐的合成工艺方法和条件（参见证据4的说明书第2页第3段和实施例15）。但是，本专利说明书第44页记载的化合物A、B、C的IC50值分别为0.2ug/ml、0.03ug/ml和0.007ug/ml，本专利权利要求1限定技术方案的产物化合物代表化合物C比现有技术证据4公开的化合物A、B的IC50值均小许多倍，其中化合物B是化合物C的4.3倍,化合物A是化合物C的28.6倍，本专利权利要求1限定技术方案的产物化合物C的抗肿瘤活性明显比现有技术证据4中公开的化合物A、B的高；并且本专利说明书第47-49页记载了活体内活性分析，在活体内化合物A无抗肿瘤活性，化合物C在活体内具有很高的抗肿瘤活性，根据上述内容可知本专利权利要求1限定技术方案的产物化合物例如化合物C具有较高的抗肿瘤活性是现有技术中没有教导的，即证据4并没有教导将连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的亚丙基替换成亚乙基的Ｎ－（吡咯并[２,３－ｄ]嘧啶－３－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法制备的产物必然具有更好的抗肿瘤活性，因此，本专利权利要求1限定的技术方案相对于现有技术证据4具有突出的实质性特点。
同时，基于上述化合物A、B、C间IC50值的差异，以及说明书第49页记载的第二种化合物N－{4-[2-（4-羟基-6-氨基吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基）乙基]苯甲酰基}-L－谷氨酸和第50页记载的倒数第二种化合物N－{4-[2-（4-羟基-6-甲基吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基）乙基]苯甲酰基}-L－谷氨酸分别所代表的权利要求1保护方法限定化合物中R5为烷基和氨基的化合物IC50值分别为0.004ug/ml和0.0084ug/ml的事实，本专利权利要求1限定技术方案的产物化合物比现有技术记载的化合物具有较高抗肿瘤活性，所以，本专利权利要求1限定的技术方案具有显著的进步。
综上，本专利的权利要求1限定的技术方案相对于现有技术证据4具有创造性。因此，本决定对请求人在请求1中认为权利要求1不具备创造性的主张不予支持。
由于评价发明的权利要求是否具备创造性应当以专利法第22条第3款为基准，通过与现有技术进行客观比较来判断，并非请求人在请求2中所提出判断方式，因此，本决定对请求人在请求2认为本专利权利要求1不具备创造性的理由也不予支持。
3、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
判断权利要求是否得到说明书支持时应当考虑说明书的全部内容，而不是仅限于具体实施方式部分的内容。如果从说明书的全部内容来看，权利要求的概括是适当的，并且也没有证据表明权利要求范围内不可以实施，则应当认为权利要求得到了说明书的支持。
针对本决定依据的最终修改的权利要求1，说明书中虽没有记载以权利要求1限定方法为示例的具体水解实施例，但说明书中对权利要求1限定方法所涉及的保护基的引入和脱除的具体方式等均进行了详细记载。如说明书第5页给出了本领域有关保护基引入和脱除的技术文献；说明书第3页第3段、第5页最后1段、第6页第2段和最后1段对权利要求1限定方法中原料上保护基的引入与脱除进行了概述；说明书实施例10、13记载了碱性条件下脱除保护基的具体方法，且水解脱除保护基本身是本领域的公知常识，而水解方式包括酸性水解和碱性水解也是本领域的公知常识。说明书还记载了效果试验数据。如实施例14给出了本专利权利要求1限定方法的产物具有更好抗肿瘤活性试验数据，其中说明书第49页记载的第二种化合物N－{4-[2-（4-羟基-6-氨基吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基）乙基]苯甲酰基}-L－谷氨酸和第50页记载的倒数第二种化合物N－{4-[2-（4-羟基-6-甲基吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基）乙基]苯甲酰基}-L－谷氨酸分别代表了权利要求1保护方法限定化合物中R5为烷基和氨基的化合物，其IC50值分别为0.004ug/ml和0.0084ug/ml；第44页记载的化合物A、B、C的IC50值分别为0.2ug/ml、0.03ug/ml和0.007ug/ml。化合物C是本专利权利要求1限定方法制备产物的代表，化合物B是证据4中实施例8制备产物的代表，化合物A是证据4中实施例15制备产物的代表，本专利说明书中记载的IC50值是在相同条件下测定的，说明证据4中公开的化合物中与本专利权利要求1限定方法制备的产物代表化合物C具有IC50值可比性的化合物仅涉及化合物A和B。由本专利说明书第47-49页记载的活体内活性分析可知，在活体内化合物A无抗肿瘤活性，化合物C在活体内具有很高的抗肿瘤活性，说明IC50值大于或等于0.2ug/ml的化合物在活体内不具有抗肿瘤活性；权利要求1限定方法的产物代表化合物C以及包括在权利要求1限定方法内的具体化合物为上述说明书第49页记载的第二种化合物以及第50页记载的倒数第二种化合物的IC50值均小于证据4公开的代表化合物A、B的IC50值，说明与本专利权利要求1限定方法的产物化合物结构类似的证据4中的化合物抗肿瘤活性不如本专利权利要求1制备方法制备的产物。所以，说明书中的上述内容证明本专利权利要求1中限定方法的产物比证据4公开的类似化合物具有更好抗肿瘤活性，即本专利权利要求1已经解决了本专利所要解决的技术问题。
此外，本专利权利要求1是由产物、原料以及水解脱保护基的步骤来限定请求保护的方法的，如上所述，权利要求1中所限定的产物具有更好抗肿瘤活性，而水解脱除保护基是本领域公知的技术，且说明书也给出了碱性水解脱除化合物保护基团的示例，如实施例10、13，因此，本领域技术人员可以合理推测权利要求1中所概括方法制备的化合物N－{4-[2-（4-羟基吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基）乙基]苯甲酰基}-L－谷氨酸具有更好地抗肿瘤活性。从说明书的全部内容来看，权利要求的概括是适当的，并且没有证据表明权利要求1范围内的方法不可以实施。
综上，合议组对请求人认为说明书中记载的目的产物活体外IC50并非都优于证据4且无活体内抗肿瘤活性而不能支持权利要求1的主张，以及没有水解实施例支持权利要求1限定产物制备方法的主张不予支持，从而对于请求人认为权利要求1不符合专利法第26条第4款规定的理由不予支持。
4、关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
如果一项独立权利要求从整体上能够反映出发明为解决其技术问题所不可缺少的所有技术特征，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案，则可以认为该独立权利要求记载了全部必要技术特征。
本专利的权利要求1中记载有原料特征、产物特征以及水解步骤，其与背景技术的不同之处在于原料特征和产物特征。相对于现有技术证据4公开的技术内容，本专利权利要求1限定的技术方案实际要解决的技术问题在于提供一种将连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚丙基替换成亚乙基的Ｎ－（吡咯并[２,３－ｄ]嘧啶－３－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法，使产物化合物具有更好的抗肿瘤活性。从本专利说明书给出的化合物对人体淋巴母细胞白血病细胞的活体外抑制活性IC50值可以看出，本专利权利要求1请求保护技术方案的代表化合物C的抗肿瘤性能明显优于现有技术证据4中的实施例15的代表化合物A以及实施例8的化合物B（参见上述创造性评述），可见通过对所需原料中基团的限定来确定制备的化合物就可以解决本专利所要解决的技术问题，并不仅仅局限于仅从不具有足够药效性的原料化合物转化为具有足够药性化合物产物的处理步骤。
因此，合议组对请求人以权利要求1中仅涉及目的产物合成过程中的脱去保护基的常规步骤，未记载从不具有足够药效性的原料化合物转化为具有足够药性化合物产物的处理步骤而主张权利要求1缺少必要技术特征的观点不予支持。
基于上述理由，合议组认为请求人针对本专利坚持的无效宣告请求理由均不成立，所以作出以下决定。
三、决定
在第90110125.7 号发明专利权的有效期限内，以专利权人于2010年09月21日修改的权利要求书为基础维持本专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
