发明创造名称：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂及其生产方法
外观设计名称：
决定号：17223
决定日：2011-09-07
委内编号：4W100638
优先权日：
申请（专利）号：200410024515.1
申请日：2004-07-21
复审请求人：
无效请求人：山东特利尔营销策划有限公司医药分公司
授权公告日：2006-11-15
审定公告日：
专利权人：胡小泉
主审员：
合议组组长：王冬
参审员：闻雷
国际分类号：A61K 9/19, A61K 33/06, A61K 31/7076, A61P 9/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术中不存在将该区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，则该技术方案相对于该现有技术是非显而易见的。
全文：
一、案由
本专利的专利号为200410024515.1，申请日为2004年07月21日，授权公告日为2006年11月15日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂生产方法，其特征在于：它包括下列步骤：取三磷酸腺苷二钠100重量份与氯化镁32重量份加400重量份水搅拌制成混合溶液；用0.1％氢氧化钠溶液调该混合溶液PH值到4.5～7.0；再向该混合溶液中加600重量份水混匀，将上述混合溶液用微孔滤膜过滤，经滤膜起泡点检验和内毒素检验后，灌装于每个药瓶中；然后药瓶半加塞，将药瓶放入冷冻干燥箱中，待瓶中制品降到-35℃后保持3小时；降低冷凝器温度至-60℃，抽真空至10Pa以下后，通过隔板给瓶中制品加温使冻结产品的温度升至-20℃，保持5小时；继续加热升温至25℃，保温5小时；最后药瓶压塞，轧铝盖制成注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂。
2、一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，其特征是：由三磷酸腺苷二钠与氯化镁组成，二者的重量比为100毫克比32毫克。”
针对上述专利权，山东特利尔营销策划有限公司医药分公司（下称请求人）于2010年12月07日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1、2不具备创造性，请求宣告本专利权利要求1、2无效，同时提交了如下证据：
证据1：《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第九册），国家药典委员会编，2002年，封面页，第9-16、9-17、9-18页，复印件共4页。
证据2：《临床输血学》，杨天楹等主编，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993年，封面页，出版信息页，第188页，复印件共3页。
证据3：中国发明专利申请95104482.6公开说明书，公开日1997年1月1日，共7页。
证据4：中国发明专利申请03111681.7公开说明书，公开日2004年2月18日，共7页。
证据5：中国发明专利申请02129254.X公开说明书，公开日2004年3月31日，共9页。
证据6：《药剂学》（第四版），毕殿洲主编，人民卫生出版社，1999年7月第4版，封面页，出版信息页，第16-18、176-177、183-184、232-235、248、253-254、266-269、272页，复印件共21页。
证据7：《新编药物学》，第十二版，陈新谦等编，人民卫生出版社，1985年12月；封面页，出版信息页，第568页，第573-574页，复印件共5页。
证据8：第13268号无效宣告审查决定，复印件共11页
证据9：（2009）一中行初字第1666号行政判决书，复印件共32页。
证据10：（2010）高行终字第285号行政判决书，复印件共26页。
请求人指出，针对本专利，请求人曾提出过无效宣告请求。针对该无效宣告请求，专利复审委员会2008年11月19日做出第13268号无效宣告审查决定，宣告本专利相对于请求人上次和此次提交的证据1和证据6（在两次无效宣告请求中编号相同）的组合全部无效。专利权人对上述决定不服，向北京市第一中级人民法院提起诉讼，请求撤销上述决定。北京市第一中级人民法院作出（2009）一中行初字第1666号判决，认为上述决定认定事实清楚、适用法律正确、审查程序合法，应予维持。专利权人对上述判决不服，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院作出（2010）高行终字第（285）号判决，其中认为（1）证据6仅公开了单一活性成分的冻干粉针剂，并没有公开含有两种或两种以上活性成分混合的冻干粉针剂。上述决定没有针对证据6给出通过将三磷酸腺苷二钠和氯化镁的混合注射液制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示的认定提供相关的依据，即尽管注射液和冻干粉针剂分别属于制药领域的常见剂型，上述决定并未给出常规性注射液当然可以转换制备成常规性冻干粉针剂的依据。此外，专利复审委员会关于证据1公开了水性注射剂可以含有多种活性成份，因此教导了冻干粉针剂也可以含有多种活性成份的辩称亦未提供依据。并基于此撤销了第13268号无效宣告请求审查决定，要求专利复审委员会就本发明专利无效宣告请求重新作出决定。鉴于此，请求人在上次提交的证据1和6的基础上，重新补充提交了证据2-5、7。请求人认为，在新提交的证据组合的基础上，本专利不具备创造性，具体理由为：
（1）权利要求1与证据1的区别技术特征为1）权利要求1的剂型是三磷酸腺普二钠和氯化镁混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是三磷酸腺营二钠和氯化镁分装的注射液；2）证据1中未公开具体的工艺步骤和具体参数。其实际解决的技术问题是以冷冻干燥的方法提高药品的稳定性，但不包括避免配比波动性。根据公知常识性证据2所公开的内容可知，证据6中提及的“因水溶液中不稳定”需制成冻干粉针剂的血浆本身由多种生物物质组成。鉴于如此之多有效成分的混合溶液的稳定性问题都可以通过制成冻干粉针剂得以解决，本领域技术人员在面对三磷酸腺苷二钠一氯化镁水溶液的稳定性差的技术问题，且已“意识到证据1将三磷酸腺昔二钠和氯化镁单独包装和存放的原因是由于含有这两种活性成分的混合注射液长期存放不稳定所致”时，会非常容易地想到通过将证据1的水针剂制成冻干粉针剂以解决其稳定性问题。同时，本领域技术人员根据证据6就冻干粉针剂制备方法的上述教导，通过有限次的简单试验就可以得到权利要求1的参数条件。因此，权利要求1相对于证据1及公知常识性证据2及6的结合不具备创造性。
（2）由证据3可知，早在本专利申请日前，现有技术就已公开了将含有权利要求1成分之一三磷酸腺苷的辅酶类药物的水剂制备成冻干粉针剂以解决含有多种活性成分的水剂不稳定问题的技术教导。这也进一步印证了证据6所教导的，凡是在水溶液中不稳定的药物均需制成注射用无菌粉末的教导。同时证明了常规性注射液当然可以转换制备成常规冻干粉针剂，以及含有多种活性成分的水性注射液当然可以制成冻干粉针剂。同时，本领域技术人员根据证据1的内容和证据6就冻干粉针剂制备方法的上述教导，通过有限次的简单试验就可以得到权利要求1的参数条件。因此，权利要求1相对于证据1、3及公知常识性证据6的结合不具备创造性。
（3）证据4公开了一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，该复方制剂可以制成“注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针”，并给出了相应于这三种注射剂型的具体实施例1-3。 结合证据4中以上内容及证据6上表中公开的内容可知，在本专利申请日前，不但已经有了解决水溶液中不稳定药物需制成冻干粉针剂的一般性教导，具体到双活性成分的复方制剂，证据4表明本领域技术人员在制得水针剂时同时想到了制成冻干粉针剂，并将二者放在一件专利申请中提出，因此，证据1、6及4已经证明，常规性注射液当然可以转换制备成常规冻干粉针剂，以及含有多种活性成分的水性注射液当然可以制成冻干粉针剂这一事实。 同时，本领域技术人员根据证据1的内容和证据6就冻干粉针剂制备方法的上述教导，通过有限次的简单试验就可以得到权利要求1的参数条件。因此，权利要求1相对于证据1、4及公知常识性证据6的结合不具备创造性。
（4）证据5公开了一种含氯诺昔康和烟酸胺的药物组合物，其明确指出，该“药物组合物可以是溶液、冻干粉针或者是喷雾干燥剂”。基于与上述（3）类似的理由，权利要求1相对于证据1、5与公知常识性证据6的结合也不具备创造性。
（5） 证据7中公开了含有糜蛋白酶与胰蛋白酶双活性成分的冻干粉针剂，同时明确指出，三磷酸腺普微有酸性，在碱性溶液中稳定。三磷酸腺昔二钠盐为弱酸强碱盐，呈碱性，而氯化镁在碱性条件下会形成氢氧化镁沉淀，这是证据1水针剂不稳定的主要原因。而如上所述，证据3所解决的就是“水剂中酸碱化学反应的不稳定性问题”，因此，权利要求1相对于证据1、3与公知常识性证据6及7的结合不具备创造性。
（6）基于与（5）基本类似的原因，权利要求1相对于证据1、4与公知常识性证据6及7的结合，以及相对于证据1、5与公知常识性证据6及7的结合也不具备创造性。
（7）权利要求2与证据1的区别在于，证据1是注射液，权利要求2为注射用冻干粉针剂。证据6自身已经给出了将含有多种活性成分的血浆（血浆成分在证据2中作为公知常识明确记载）制成冻干粉针剂以解决其稳定性问题的明确教导的情况下，证据1、2和证据6作为整体显然给出了将证据1的注射液制成冻干粉针剂的技术启示，因此权利要求2相对于证据1、2和6的结合不具备创造性。
（8）证据3指出，“为增强其稳定性，我们采用冷冻干燥和无菌分装的生产工艺将本药品制成粉针剂，由此解决了水剂中酸碱化学反应的不稳定性问题，从而增强了商品化程度。”。基于类似的理由，权利要求2相对于证据1和3的结合也不具备创造性。
（9）类似地，基于以上提及的事实，权利要求2相对于证据1与证据4：证据1与证据5；证据1、6和7；证据1、6和3：证据1、3和7的结合均不具备创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年12月07日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年1月14日提交了意见陈述书，认为，在北京市高级人民法院(2010)高行终字第285号行政判决书中明确指出：“专利复审委员会第13268号决定并没有对证据6给出了通过将三磷酸腺苷二钠和氯化镁的混合注射液制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示的认定提供相关依据，即尽管注射液和冻干粉针剂分别属于制药领域的常见剂型，专利复审委员会的第13268号决定并未给出常规性注射液当然可以转换制备成常规性冻干粉针剂的依据。此外，专利复审委员会关于证据1公开了水性注射剂可以含有多种活性成分，因此教导了冻干粉针剂也可以含有多种活性成分的辩称亦未提供证据。综上……相关认定理由不充分”。虽然请求人提交的证据2-5分别给出了血浆的成分以及三个含有多组分冻干粉针剂的技术方案，但是上述四份证据并没有给出可以将三磷酸腺苷二钠和氯化镁两种不同的活性成分混合后制备成冻干粉针剂的任何技术启示，更没有如北京市高级人民法院所说“给出常规性注射液当然可以转换制备成常规性冻干粉针剂的依据”，因此本专利权利要求1和权利要求2具有创造性。
专利复审委员会本案合议组于 2011年2月1日将专利权人的意见陈述转送给请求人并于2011年3月9日向请求人和专利权人发出了口头审理通知书，定于 2011年3月31日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方对对方出庭人员的身份和资格均无异议，对合议组无回避请求。本案合议组对请求人提出的专利权无效宣告请求理由和事实进行了调查，对证据材料进行了质证，并给予了双方当事人充分陈述意见的机会。口头审理中认定的事实如下：（I）请求人当庭确认其使用证据1-7请求宣告权利要求1-2不符合专利法第22条第3款的规定，具体为本专利权利要求1与下述7种证据的结合相比较不具有创造性：(1)证据1、证据2和证据6；(2)证据1、证据3与证据6；(3)证据1、证据4与证据6；(4)证据1、证据5与证据6；(5)证据1、证据3与证据6及7；(6)证据1、证据4与证据6及7；（7）证据1、证据5与证据6及7。本专利权利要求2相对于下列证据的结合不具有创造性：(1)证据1、2、6；(2)证据1与3；(3)证据1与4；(4)证据1与5；(5)证据1、6、7；(6)证据1、3、6；(7)证据1、3、7。（II）专利权人对证据1-7的真实性、公开时间没有异议，认可证据1-7可以作为现有技术在本案中使用。（III）专利权人当庭提交了两份反证，其中反证1为由山东省蓬莱市公证处出具的（2008）蓬证民字第265号公证书，反证2为山东省蓬莱市公证处出具的（2009）蓬证经字第973号公证书，用于证明本专利具备创造性。合议组当庭将反证1、2转交请求人。请求人对反证1、2的真实性不予认可，并认为其不属于在举证期限内提交的证据，不应予以考虑。合议组当庭告知双方，请求人可以针对专利权人当庭转送的反证1和2在7个工作日内提交书面意见陈述。对口头审理之后双方当事人提交的其它意见陈述和证据合议组将不再考虑。（IV）请求人重申了无效请求书中认为本专利权利要求1、2不具备创造性的意见，专利权人则坚持认为本专利权利要求1、2具备创造性。
2011年4月12日，请求人提交了意见陈述。请求人认为，（1）反证1和2均非可以在口审辫论终结前超期补交的公知常识性证据，或用于完善证据法定形式的公证文书。这两份证据的形成时间分别为2008年4月22日和2009年9月27日，早于本无效宣告请求提出的时间，并不属于指定期限内无法提交的证据。反证1的原件不符合公证文书的形式要件，反证2的证明力存疑，因此其内容亦无法支持专利权人主张。（2）权利要求1、2不具备创造性，其内容基本与复审请求书的内容相同。
至此，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本决定以本专利授权公告的文本作为审查基础。
2、证据认定
在本次无效程序中，请求人提交了证据1-7。专利权人对证据1-7的真实性、公开时间没有异议。合议组经审查后认为，证据1-7可以作为现有技术来评价本专利的创造性。
对于专利权人口审时提交的反证1和2，由于这两份证据均超过了审查指南规定的相关举证期限，合议组在本案中均不予考虑。
3、无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式
依据请求人口头审理时的确认，合议组确定本次无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式为：本专利权利要求1与下述7种证据结合相比较是否具有创造性：(1)证据1、证据2和证据6；(2)证据1、证据3与证据6；(3)证据1、证据4与证据6；(4)证据1、证据5与证据6；(5)证据1、证据3与证据6及7；(6)证据1、证据4与证据6及7；（7）证据1、证据5与证据6及7。本专利权利要求2相对于下列证据的结合不具有创造性：(1)证据1、2、6；(2)证据1与3；(3)证据1与4；(4)证据1与5；(5)证据1、6、7；(6)证据1、3、6；(7)证据1、3、7。
4、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术中不存在将该区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，则该技术方案相对于该现有技术是非显而易见的。
关于权利要求1的创造性
I. 与证据1、证据2和证据6的结合相比较是否具有创造性
证据1公开了三磷酸腺苷二钠－氯化镁注射液，其中具体公开了含有三磷酸腺苷二钠100mg/2mL的A液与含有氯化镁32mg/2mL的M液单独包装和存放，使用前将A液与M液等体积混合于大容量的注射液中。将本专利权利要求1与证据1公开的内容相比，两者的区别特征在于：①权利要求1的剂型是活性成分混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是活性成分分装的注射液；②权利要求1中还限定了具体的工艺步骤和具体参数。权利要求1实际解决的技术问题在于以冷冻干燥的方法提高三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性，并确定制备过程的工艺顺序及各项参数。
根据证据1公开的内容，本领域技术人员可以意识到将三磷酸腺苷二钠和氯化镁单独包装和存放的原因是由于含有这两种活性成分的混合注射液长期存放会导致药品不稳定。然而，尽管证据6公开了“凡是在水溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶类辅酶）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末”，但该证据6仅仅教导了一种可能性，即在水溶液中不稳定的药物均需制成注射用无菌粉末（即冻干粉针），但并未给出这些物质必然能够制成冻干粉针的启示，也未给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示。而证据2仅仅能够证明需制成冻干粉针剂的血浆本身具有复杂的成分，但是血浆需要制成冻干粉针并不是因为其中的某些成分之间会发生化学反应，从而导致其水溶液不稳，因此，证据2也没有给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示。由此可见，证据6和2并未给出与证据1结合得到本专利权利要求1的技术方案的启示，因此证据1、2、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性。
II．与证据1、证据3与证据6的结合相比较是否具有创造性
证据3公开了一种胞二磷胆碱复方制剂，其含有胞二磷胆碱、肌苷、三磷酸腺苷、辅酶A四种主要活性成分。该证据特别指出，“为增强其稳定性，我们采用冷冻干燥和无菌分装的生产工艺将本药品制成粉针剂，由此解决了水剂中酸碱化学反应的不稳定性问题，从而增强了商品化程度。”（证据3说明书第5页倒数9-6行）。但是，证据3涉及能够制成冻干粉针的化合物为4种，且均不同于证据1中的三磷酸腺苷二钠和氯化镁，而且证据3也未公开所述制剂中4种成分是否与三磷酸腺苷二钠和氯化镁一样是因为在注射液中混合时会发生化学反应而导致其注射液不稳定，而需要制成冻干粉针。因此证据3并未给出将在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的若干活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示。结合上文I.对证据1、6结合的评述，证据1、3、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性。
III．与证据1、证据4与证据6的结合相比较是否具有创造性
证据4公开了一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，在该文献中明确指出，该复方制剂可以制成“注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针”（该证据说明书第415页第1-2行）并给出了相应于这三种注射剂型的具体实施例1-3。但是，证据4涉及的能够制成冻干粉针的化合物为利巴韦林和新鱼腥草素钠，不同于证据1中的三磷酸腺苷二钠和氯化镁，而且利巴韦林和新鱼腥草素钠之间并不会因发生化学反应导致其水溶液不稳定。因此证据4也没有给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示。结合上文I. 对证据1、6结合的评述，证据1、4、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性。
IV．证据1、证据5与证据6的结合相比较是否具有创造性
证据5公开一种含氯诺昔康和烟酸胺的药物组合物。其明确指出，该“药物组合物可以是溶液、冻干粉针或者是喷雾干燥剂”（该证据说明书第2／7页倒数第9行）。但是，证据5涉及的能够制成冻干粉针的化合物为氯诺昔康和烟酸胺，不同于证据1中的三磷酸腺苷二钠和氯化镁，而且氯诺昔康和烟酸胺之间并不会因发生化学反应导致其水溶液不稳定。因此证据5也没有给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示。结合上文I. 对证据1、6结合的评述，证据1、5、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性。
V．证据1、证据3与证据6及7以及权利要求1与证据1、证据4与证据6及7的结合以及权利要求1与证据1、证据5与证据6及7的结合相比较是否具有创造性
证据7中公开了含有糜蛋白酶与胰蛋白酶双活性成分的冻干粉针剂（该证据第568页18-19行）；同时指出，三磷酸腺苷微有酸性，在碱性溶液中稳定（该证据第573页最后一行至第574页第一行）。但是，证据7涉及能够制成冻干粉针的化合物为糜蛋白酶与胰蛋白酶，均明显不同于证据1中的三磷酸腺苷二钠和氯化镁；而证据7指出的三磷酸腺苷微有酸性，在碱性溶液中稳定与本专利权利要求1中的三磷酸腺苷二钠和氯化镁能否制成也没有必然的联系。证据7并未给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示，因此结合上文II. 对证据1、3、6结合的评述，以及III. 对证据1、4、6结合的评述, 以及IV. 对证据1、5、6结合的评述，证据1、证据3与证据6及7的结合，证据1、证据4与证据6及7的结合以及证据1、证据5与证据6及7的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性。
关于权利要求2的创造性
将本专利权利要求2与证据1公开的内容相比，两者的区别特征在于：权利要求1的剂型是活性成分混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是活性成分分装的注射液。结合上文评述可知，权利要求2与证据1的区别特征也被权利要求1与证据1的区别特征所涵盖。
在请求人评价权利要求2的7种证据组合方式中，其中
(1)证据1、2、6的结合和 (6)证据1、3、6的结合在评价权利要求1不具备创造性时同样使用过。在证据1、2、6的结合和证据1、3、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性的情况下，证据1、2、6的结合和证据1、3、6的结合也不足以破坏本专利权利要求2的创造性。
在其余5种证据组合中，“(2)证据1与3的组合；(3)证据1与4的组合；(4)证据1与5的组合”与评价权利要求1创造性的证据组合“(2)证据1、证据3与证据6；(3)证据1、证据4与证据6；(4)证据1、证据5与证据6”相比仅缺少了证据6，在证据6存在尚且不能破坏权利要求1的创造性的基础上，“(2)证据1与3的组合；(3)证据1与4的组合；(4)证据1与5的组合”也不能破坏权利要求2的创造性。
在剩余的证据1、6、7的组合以及证据1、3、7的组合中，由于上文已经评价过证据1、3、6、7的组合不足以破坏权利要求1的创造性，在此基础上，证据1、6、7的组合以及证据1、3、7的组合也不足以破坏权利要求2的创造性。
综上，请求人关于本专利权利要求1和2不具备创造性的理由均不成立。
根据以上事实和理由，专利复审委员会作出如下审查决定。
三、决定
维持第200410024515.1号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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