发明创造名称：制备抗胆碱能剂替托品溴化物的方法
外观设计名称：
决定号：18399
决定日：2012-03-15
委内编号：4W101006
优先权日：2000-12-22
申请（专利）号：01820885.1
申请日：2001-12-12
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2006-03-08
审定公告日：
专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司
主审员：赵步真
合议组组长：李亚林
参审员：蔡雷
国际分类号：C07D451/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法实施细则第21条第2款，专利法第26条第3款、第4款
决定要点：创造性评价中，现有技术整体上是否存在启示的判断不仅取决于所述现有技术方案与发明技术方案之间的相近程度，不同现有技术内容之间结合的可能性亦是考察是否存在启示的重要因素。
全文：
本专利的专利号为01820885.1，优先权日为2000年12月22日，申请日为2001年12月12日，授权公告日为2006年03月08日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种制备下式(I)替托品溴化物的方法
其特征为，使下式(VII)托品醇酯
经环氧化以形成下式(IV)的良菪品酯
接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其特征为，使用五氧化钒与过氧化氢的混合物作为使(VII)环氧化以形成(IV)的环氧化剂。
3.根据权利要求1的方法，其特征为，在一种选自水，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行使(VII)形成(IV)的环氧化反应。
4.根据权利要求2的方法，其特征为，在一种选自水，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行使(VII)形成(IV)的环氧化反应。
5.根据权利要求1的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该(IV)形成(I)的季碱化反应。
6．根据权利要求2的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该(IV)形成(I)的季碱化反应。
7．根据权利要求3的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该(IV)形成(I)的季碱化反应。
8．根据权利要求4的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该(IV)形成(I)的季碱化反应。
9．根据权利要求1－8之一的方法，其特征为，式(VII)的化合物：
通过任选呈酸加成盐形式的下式(V)托品醇
与下式(VI)的酯反应而获得
其中R为一种选自羟基，甲氧基，乙氧基，O-N-琥珀酰亚胺，O-N-邻苯二甲酰亚胺，苯氧基，硝基苯氧基，氟苯氧基，五氟苯氧基，乙烯氧基，-S-甲基，-S-乙基和-S-苯基的基团。
10.根据权利要求9的方法，其特征为，以酸加成盐的形式使用托品醇(V)，该酸加成盐为选自其盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸氢盐，硫酸氢盐，四氟硼酸盐和六氟磷酸盐中。
11.根据权利要求9的方法，其特征为，在适合有机溶剂中进行(V)形成(VII)的反应。
12．根据权利要求10的方法，其特征为，在适合有机溶剂中进行(V)形成(VII)的反应。
13．权利要求11的方法，其中所述的有机溶剂选自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，二氯甲烷，THF，二?烷，二甲基乙酰胺，DMF和N-甲基吡咯烷酮。
14．权利要求12的方法，其中所述的有机溶剂选自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，二氯甲烷，THF，二?烷，二甲基乙酰胺，DMF和N-甲基吡咯烷酮。
15．根据权利要求9的方法，其特征为，在有机或无机碱存在下，进行使 (V)形成(VII)的反应。
16．根据权利要求10的方法，其特征为，在有机或无机碱存在下，进行使(V)形成(VII)的反应。
17．权利要求15的方法，其中使用的碱为有机碱。
18．权利要求16的方法，其中使用的碱为有机碱。
19．权利要求17的方法，其中所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU或吡啶。
20．权利要求18的方法，其中所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU或吡啶。
21．权利要求15的方法，其中使用的碱为无机碱。
22．权利要求16的方法，其中使用的碱为无机碱。
23．权利要求21的方法，其中所述的无机碱选自锂，钠，钾及钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，醇盐及氢化物。
24．权利要求22的方法，其中所述的无机碱选自锂，钠，钾及钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，醇盐及氢化物。
25．根据权利要求9的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
26．根据权利要求10的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
27．根据权利要求11的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
28．根据权利要求12的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
29．权利要求25的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
30．权利要求26的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
31．权利要求27的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
32．权利要求28的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。”
针对上述专利权，江苏正大天晴药业股份有限公司(下称请求人)于2011年06月17日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其无效宣告请求的理由是：本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-32不符合专利法实施细则第21条第2款、专利法第26条第4款、专利法第22条第3款的规定，并提交以下证据：
证据1：第5610163号美国专利，公开日为1997年03月11日，原文复印件及中文译文共38页；
证据2：“全合成东莨菪碱的环氧化反应”，王泽民等，医药工业，1984年第3期，封面页、目录页、出版信息页、第42页，复印件共4页；
证据3： “Diastereoselective Synthesis of the Model Insect Antifeedants Related to Azadiradione and Epoxyazadiradione Based on Intramolecular Insertion of α-Aryl-α-Diazoketones”，A. Fernandez-Mateos et.al，Tetradron，54(1998)，14989-14998，复印件共10页；
证据4： “Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2Inhibitors：Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-1-yl]
benzenesulfonamide(SC-58635，Celecoxib)”，Thomas D. Penning et.al，J. Med. Chem. 1997，40，1347-1365，复印件共19页；
证据5：“烯烃环氧化反应的立体化学”，辛炳炜等人，天津化工，1998年第4期，封面页、出版信息页、第9-11页，复印件共5页；
证据6：《有机合成反应》下册，王葆仁，科学出版社，1985年01月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、目录页、第792页，复印件共4页。
请求人认为：
(1)证据1-4均属于本专利权利要求1技术方案的背景技术，证据3和4均公开了同时具有双键和噻吩基的化合物进行环氧化反应，将其中双键环氧化而保留其中噻吩基的技术方案；本专利权利要求1要解决的技术问题是高产率、高纯度地合成目标产物，其环氧化步骤却未限定任何环氧化条件。根据证据1-4的教导，环氧化步骤中的环氧化剂、溶剂、操作温度、反应物与溶剂、环氧化剂之间的相对量、反应时间均为解决本专利技术问题必不可少的特征，缺少这些特征导致权利要求1-32不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；
(2)从托品醇(VII)制备(IV)的莨菪品酯的关键是环氧化剂、溶剂以及工艺条件的选择，证据2和证据3表明不同的环氧化剂及反应条件都将对反应结果产生影响。说明书中仅公开了五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂，DMF作为溶剂的情形，说明书中并未公开或建议其他催化剂和/或环氧化剂，而权利要求1-24均未对环氧化剂和溶剂等反应条件进行限定，因此不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求25-32限定酯化反应中使用耦合剂，但在说明书没有给出具体实施例，因此也不符合专利法第26条第4款的规定；
(3)本专利的目的在于通过一种与EP418716A1不同的合成方法来获得具有高纯度的替托品溴化物，说明书中没有给出各反应步骤中间产物的转化率和纯度，根据说明书的记载其高纯度是通过结晶而非合成路线的选择来实现的，而结晶纯化是公知技术，因此本领域技术人员并不能得出该合成路线能获得高纯度产品的结论。另外，根据证据1的教导，环氧化剂种类繁多，机理效果也各不相同，本领域技术人员根据现有技术及说明书的教导难以预测所有权利要求的方案均可以高产率、高纯度制备替托品溴化物。因此，说明书的公开不符合专利法第26条第3款的规定。
(4)证据1是与本专利权利要求1技术方案最接近的现有技术，二者的区别仅在于形成(IV)莨菪品酯的方法不同，权利要求1使用了环氧化步骤。然而，证据3步骤b中公开了将同时具有噻吩基和双键的化合物17b中的双键环氧化得到含有噻吩基的环氧化物18b，其给出了氧化同时具有双键和噻吩的化合物中的双键而保留噻吩基的技术启示；证据4第1348页反应方案2记载了具有双键的酮化合物被环氧化为环氧酮化合物7，并且在第1360页记载了制备9b化合物的实例，亦即给出了与证据3所述相同的技术启示。因此，权利要求1相对于证据1和证据3以及证据1和证据4的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。鉴于证据2反应物与本专利权利要求1中的托品醇酯属于结构上类似的化合物，并且具有相同的反应部位，虽然证据2中末端含有苯基，不同于噻吩基，但在证据3和4已经公开了同时具有噻吩基和双键的化合物可通过环氧化反应使双键环氧化而不影响噻吩基的情形下，本领域技术人员能够容易想到使用证据2中的环氧化步骤进行权利要求1中(VII)托品醇酯的环氧化反应，故权利要求1相对于证据1与证据3结合或者证据1与证据4结合或者证据1、证据2与证据3或证据4的结合不具备创造性。在此基础上，权利要求2-32基于与权利要求1相同的证据结合方式并结合本领域的公知常识也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了该无效宣告请求，并于2011年07月05日向双方当事人发出了《无效宣告请求受理通知书》，并向专利权人转送了《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列附件副本。同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
2011年07月14日，请求人提交了以上证据3和证据4的中文译文，分别为复印件17页和54页。2011年07月27日，合议组将上述译文转送给专利权人。
2011年08月22日，专利权人针对无效宣告请求提交了意见陈述书并提交了以下反证：
反证1：《基础有机化学》(上、下册)，邢其毅等，高等教育出版社，上册封面页、出版信息页、第205页，1988年03月第9次印刷，下册出版信息页，第1018页，1989年03月第6次印刷，复印件共5页；
反证2：《杂环化学》，T. L.基尔克雷斯著，张自义等译，兰州大学出版社，1992年11月第1次印刷，封面页、出版信息页、第190-193页，A4纸复印件共3页；
反证3： “A Meisenheimer Rearrangement Approach To Bridgehead Hydroxylated Tropane Alkaloid Derivatives”，John?B. Bremner et.al，Tetrahedron?Letters， 1996(37)，97-100，及相关部分中文译文，复印件共5页；
反证4： “Paralle Imodification of tropane alkaloids”，Nicholas?S. Aberle et.al，Tetrahedron?Letters， 2001(42)，1975-1977，及相关部分中文译文，复印件共4页。
反证5：专利复审委员会第10400号无效宣告请求审查决定书，复印件共9页；
反证6：专利复审委员会第12782号无效宣告请求审查决定书，复印件共18页。
专利权人认为：
(1)环氧化剂、溶剂等反应条件并非完成本专利必不可少的技术特征，权利要求1-32符合专利法实施细则第21条第2款的规定，该观点已得到专利复审委员会在先第12872号无效宣告请求审查决定书(反证6)的认定，请求人在本次无效宣告请求中虽然引入了证据3和4，但证据3和4反应物和终产物都区别于本专利，因此，请求人在该法条的论述中实际未引入任何新的信息；
(2)第12872号无效宣告请求审查决定书中同样已经确认了本专利说明书符合专利法第26条第3款以及权利要求1-32符合专利法第26条第4款的规定；
(3)关于创造性：
①对于证据1和3的组合方式而言，首先，本发明的方法完全不同于证据1中的方法，证据1没有关于将式(VII)化合物环氧化得到式(IV)化合物的教导或者启示。由于本领域公知式(VII)烯烃化合物通常是通过式(IV)环氧化物的还原反应而制备的，环氧化物如东莨菪碱常用于制备含烯键的托品醇衍生物(反证3和4)。因此，对于本领域的普通技术人员而言，不可能会认为式(VII)化合物是一个商业有意义的起始原料。并且，证据3中化合物17b与式(VII)化合物的结构不同，其教导了H2O2分解化合物17b，本领域的技术人员将不会预期式(VII)化合物能够被五氧化钒与过氧化氢的混合物环氧化得到式(IV)的莨菪品酯，而不氧化/分解噻吩环。如果考虑到式(VII)中噻吩基的易氧化性的公知常识以及托品醇部分对于m-CPBA的明显敏感性(证据2)，依然认为本领域的普通技术人员会认为证据3中m-CPBA氧化化合物17b对于环氧化式(VII)化合物是一种有用的方法是不成立的。
②对于证据1和4的组合方式而言，证据4化合物9b的起始原料结构上不同于式(VII)化合物，其中，噻吩基、羰基、双键和苯基构成了共轭体系，在该体系下的基团彼此之间互相作用。而且，化合物9b的起始原料中噻吩基则带有氯取代基。该氯基团降低了已经共轭的噻吩体系中的电子密度，使得该基团更加不易于被氧化。但反证1和反证2都说明了噻吩基易被氧化，基于反证1和反证2的教导以及化合物9b的起始原料和式(VII)化合物之间的结构差别，本领域的技术人员不可能具有式(VII)化合物可被五氧化钒和过氧化氢的混合物环氧化得到式(IV)莨菪品酯，而不氧化/分解噻吩基的预期。此外，证据3证明了过氧化氢不适合式(VII)化合物的过氧化。请求人没有提供任何解释以说明为什么本领域的技术人员会应用证据4而不是证据3的相反教导。
③对于证据1、2和3或证据1、2和4的结合方式而言，专利复审委在第12782号无效宣告请求审查决定书中已经确认了本发明相对于证据1，2，反证1和反证2具有创造性。如上所述，证据3和证据4没有提供任何新的信息，并且证据3和证据4甚至是互相矛盾的，一个证明使用H2O2氧化是有用的，但在另一个中却会导致分解起始原料。基于上述事实，本领域的技术人员可以得到证据3和证据4的教导与反证1和反证2的教导是一致的，即噻吩很易被氧化。
④相对于证据1和2，本专利的方法不仅提供了一种适合工业化生产的方法，并且还能够以高产率、高纯度得到噻托溴铵。证据1和2的方法是实验室规模进行的，而本专利方法的规模是证据1和2的近100倍。本专利的实施例表明，通过本发明的方法，可以以高产率、高纯度工业化规模获得终产物噻托溴铵。 而在证据2中，从化合物(I)氧化得到式(II)化合物的产率只有69.8％。从环氧化产率的角度而言，工业化生产规模的本发明方法的产率与实验室规模的证据2中的方法相当。因此，对于本领域的技术人员而言，本发明方法的效率是令人惊奇的。
⑤请求人的关于本专利没有创造性的判断是“事后诸葛亮”，是在阅读过本专利并紧记其内容后，才有选择性地选择现有技术并将它们组合用于评价本发明的创造性。
因此，本发明的技术方案相对于证据1-4具有创造性。
2011年09月15日，合议组将专利权人的上述意见陈述及反证转送给请求人。
针对上述意见陈述书，请求人于2011年10月31日提交了意见陈述书，请求人指出：
①证据3和4作为现有技术，均涉及了对同时具有噻吩基团和双键的化合物进行环氧化的反应，给出了噻吩基和双键同时存在下，可环氧化双键而不氧化噻吩基的启示，因此，请求人辩称证据3和4没有增加任何新的信息与事实不符。由于本次无效宣告请求涉及不同的事实、理由和证据，因此，第12782号在先审查决定书中基于其所涉及的事实、理由和证据而得出的结论对本次无效宣告请求没有拘束力；
②根据本专利说明书第8页最后1段至第11页第1段所详细记载的环氧化反应所适用的具体的、排他性条件可以看出，环氧化剂等条件是解决其技术问题必要的技术特征；
③权利要求1没有对反应条件进行任何限定，实际上包含了将烯键转化为环氧化物的任何反应，但说明书仅列举了五氧化钒和过氧化氢作为环氧化剂，并且在唯一实施例中以特定量的五氧化钒和过氧化氢-脲配合物为环氧化剂，DMF作为溶剂进行反应，本领域技术人员不能预知任意反应条件均能实现高产率、高纯度制备目标化合物；
④本专利说明书没有给出各反应步骤的中间产物的转化率和纯度，因此本领域技术人员不能得出该合成路线能够给出高纯度产物的结论。相反，本专利所谓高纯度是通过结晶来实现的，而不是通过合成路线的选择来实现的。
⑤关于创造性，无论是否存在具有环氧基团的天然起始原料，这都不会阻止本领域技术人员寻找其他制备方法。证据3和证据4公开的内容不存在矛盾之处，都给出了同时具有噻吩基和双键的化合物进行环氧化反应，环氧化其中双键而保留噻吩基的启示，反证1和反证2涉及仅仅是噻吩化合物的反应活性，证据4中涉及的是含有双键和噻吩基团的化合物，单独比较噻吩化合物和噻吩基团的活性是没有意义的。证据2反应物与本专利托品醇属于结构上类似的化合物，并且具有相同的反应部位，结合证据3或4的启示下，本领域技术人员能够容易地获得权利要求1的技术方案。此外，请求人所述“高产率意味着杂质少，纯度高”没有任何依据，并没有证据表明本专利代表了显著的进步。
专利复审委员会本案合议组于2011年11月17日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年 01月11日举行口头审理，并将请求人的上述意见陈述书转送给专利权人，要求其在收到所述文件之日起的一个月内答复。截至答复期满，专利权人未针对上述意见陈述书提交答复意见。
2012年01月11日，口头审理如期举行，双方当事人的代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组对请求人提出的无效理由和证据逐一进行了调查并充分听取了双方当事人的陈述，在此基础上，记录了如下重要事项：
①由于请求人在本案的上一次无效宣告请求中已经提出过与本案中完全相同的有关专利法第26条第3款的无效理由，并且在本次无效宣告请求中也未引入新的证据，专利复审委员会在第12782号无效宣告请求审查决定书中已针对相同的事实、证据和理由给出了明确的审查结论，故本案合议组当庭告知请求人，基于一事不再理原则，请求人有关专利法第26条第3款的无效理由不属于本次无效宣告请求的审理范围，合议组不予审理。
②请求人明确，关于本专利缺乏必要技术特征而不符合专利法实施细则第21条第2款的无效理由是针对权利要求书中未限定其中氧化剂的权利要求而言的，即相对于无效宣告请求书，其明确放弃权利要求2、4、6、8不符合专利法实施细则第21条第2款的无效理由，并且，在创造性的评价中，放弃以证据1和3、证据1和4的结合评价权利要求2、4、6、8的无效理由。
③基于以上两点，口头审理中确定的本次无效宣告请求审理的范围、理由和证据使用方式为：权利要求1、3、5、7、9-32缺乏必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；权利要求1-32得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-32相对于证据1、2、3或者1、2、4的结合、权利要求1、3、5、7、9-32相对于证据1和3或者1和4的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。此外，使用证据5的目的在于在评价专利法实施细则第21条第2款时说明烯烃环氧化受到多种条件的限制，证据6作为创造性评价中说明“耦合剂”的公知常识性证据。
④请求人当庭出示了证据2-5的原件，专利权人当庭出示了反证2的原件以及盖有中国科学院图书馆服务信息部印章的反证3和4的复印件，经核实，双方对彼此证据的真实性及其中涉及译文的准确性均无异议。但请求人因反证3和4没有反映文献提取过程，没有证明复印件内容与原件一致而对上述反证的提交形式提出质疑。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定所针对的文本为本专利的授权文本。
2、关于证据
对于反证3和4证据形式的问题，由于中国科学院图书馆文献服务部是有文献服务资质的单位，其公章具有证明所述文献来自于该部门的效力，因此对上述证据合议组予以接受。鉴于双方当事人对彼此提交证据本身的真实性以及相关译文的准确性没有异议，经核实，合议组对相关证据的真实性以及译文准确性予以确认。
3、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
对于采用合成路线限定的化学方法权利要求来说，如果方法中具体步骤的反应类型是本领域已知的，且本领域技术人员据其技术知识和手段可以确定所述步骤中的具体工艺条件，则不能因为权利要求没有限定所述具体工艺条件而认为该权利要求得不到说明书的支持。
(1)本专利权利要求1保护一种制备式(I)替托品溴化物的方法，其包括使式(VII)托品醇酯经环氧化以形成式(IV)的莨菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物(具体如案由部分所示)。
请求人认为，从托品醇(VII)制备(IV)的莨菪品酯是本发明的关键步骤，而完成该步骤的关键是环氧化剂、溶剂等工艺条件的选择，如证据2和证据3所示，不同的环氧化剂和反应条件对反应结果会产生影响，然而说明书中仅公开了五氧化钒和H2O2的混合物为环氧化剂、DMF作为溶剂的情形，且没有对如证据2所示的可能不适合环氧化托品醇酯的情况进行任何研究，本领域技术人员无法预测使用任意的环氧化剂、任意的溶剂、操作温度、反应时间等反应条件下均可以得到高产率、高纯度的替托品溴化物，因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同的理由，权利要求2-24也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
合议组认为，根据本专利说明书第1-2页记载的内容可知，本专利声称所要解决的技术问题是提供一种与背景技术中所述的不同的合成方法，高产率地获得具有高纯度的替托品溴化物(鉴于说明书中并没有明确记载本专利方法比背景技术方法产率高、纯度高，故本专利的产率、纯度水平应当理解为与本专利实施例中所获得的产率、纯度相当)。可见，本发明的实质是提供一种与现有技术合成路线不同的制备式(I)替托品溴化物的方法，权利要求1已经明确限定了反应原料、产物和反应类型，即环氧化反应。而对于环氧化反应中具体条件的选择，例如环氧化剂、反应溶剂、操作温度、反应时间等，则是本领域技术人员据其技术知识和手段加以确定的一般反应工艺。虽然说明书中仅具体公开了以五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂的实例，而诸如证据2的现有技术表明使用不同环氧化剂，产物的收率可能不同，但如上所述，请求人所提供的证据1-5的反应原料与产物与权利要求1并不相同，它们的具体反应结果与本专利不具备直接的可比性，并且也不足以推知采用不同于本专利实施例的具体环氧化条件就不能实现与本专利实施例相当的效果，解决本专利所要解决的技术问题。因此，权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定，合议组对请求人的主张不予支持。基于相同的理由，权利要求2-24也符合专利法第26条第4款的规定。
(2)请求人认为，权利要求25-32除了没有限定如上所述的环氧化剂等具体反应条件外，其限定的酯化反应中使用耦合剂在说明书没有给出具体实施例，因此也不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，①对于权利要求25-32中未具体限定环氧化剂等具体反应条件导致得不到说明书支持的理由，如前对权利要求1-24的评述，合议组不予支持，在此不再赘述；②至于说明书中没有给出酯化反应中使用耦合剂的具体实施例，是否会导致权利要求25-32得不到说明书的支持的问题，合议组认为：首先，判断权利要求是否能得到说明书的支持应当基于说明书公开的全部内容，而不仅仅是实施例，未给出具体实施例并不必然导致所述权利要求得不到说明书的支持；其次，由式(V)的托品醇与式(VI)的酸(当R为羟基时)生成式(VII)的反应是常规的酯化反应，本领域技术人员知晓此处的耦合剂即起到脱去反应体系中的水，使反应顺利进行的作用，并且熟知哪些化合物通常可用作该类型反应的耦合剂(如证据6关于典型有机反应介绍的书中就列举了酯化反应中可使用DCCD等脱水剂)。此外，说明书中也已经列举了酯化反应中可加入诸如DCCD、羰基二咪唑等耦合剂。因此，虽然说明书没有给出使用耦合剂的具体实施例，但本领域技术人员能够根据说明书公开的内容及其常识实现所述技术方案，并获得预期的技术效果。因此，请求人有关权利要求25-32得不到说明书支持的主张不成立。
4、关于专利法第22条第3款
创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
创造性评价中，现有技术整体上是否存在启示的判断不仅取决于所述现有技术方案与发明技术方案之间的相近程度，不同现有技术内容之间结合的可能性亦是考察是否存在启示的重要因素。
(1)证据1、证据2、证据3的结合评价本专利的创造性
①本专利权利要求1保护一种制备式(I)替托品溴化物的方法，其特征在于使式(VII)的托品醇酯经环氧化以形成式(IV)的莨菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物(具体如案由部分所示)。
证据1的实施例1-3中公开了由式II的东莨菪醇与式(III)的酯经过酯交换制备式IV的东莨菪酯；实施例4中公开了通过将式IV的东莨菪酯季铵化形成溴甲基化物(即式I)(参见译文第13页)。具体流程参见下图：
对比权利要求1技术方案与证据1上述技术方案可以看出，二者的技术领域相同，均涉及替托品溴化物的制备。证据1实施例4的反应相当于权利要求中1的季铵化反应，二者的区别特征在于形成式(IV)化合物的方法不同，即证据1在合成式(IV)化合物时，使用环氧化的式(II)东莨菪醇为原料，与式(III)的酯经酯交换反应来制备，而权利要求1是使用结构与式(IV)化合物接近的、未环氧化的式(VII)托品醇酯经环氧化来制备式(IV)化合物。
结合本专利说明书的内容，由于说明书中并未记载本专利权利要求1制备方法相对于证据1的这种替换产生了何种积极的效果，也没有任何可直接比较两种方法效果差异的数据，因此本专利权利要求1相对于其最接近的现有技术证据1，其实际要解决的技术问题是提供一种与证据1不同的合成替托品溴化物的替代路线/方法。因此，判断权利要求1是否具有创造性，就需要判断现有技术是否整体上给出了引入上述区别技术特征以解决其实际要解决的技术问题的启示。
请求人认为，证据2中的反应物式X与本专利权利要求1中的托品醇酯属于结构上类似的化合物，并且具有相同的反应部位，虽然证据2中羰基末端为苯基而权利要求1中是噻吩基，但证据3公开了同时有噻吩基团和双键的化合物可以通过环氧化反应得到相应的环氧化物而不使其中的噻吩基团发生氧化反应的情形下，本领域技术人员很容易想到将对比文件2中的环氧化步骤用于本专利权利要求1的技术方案中。
而专利权人则认为，证据3教导了过氧化氢会分解化合物17b(同时含有噻吩基和双键的原料化合物)，因此，其给出的了噻吩容易被氧化的相反教导，并且，反证1和反证2说明噻吩容易被氧化，甚至容易被空气氧化，噻吩容易被过氧化物和过酸氧化为亚砜，结合这些本领域的常识，本领域技术人员不会去结合证据1、2、3而形成本专利的方法。
合议组认为，基于生产、科研、商业等各种原因，对已知药物的替代制备方法的追求是本领域普遍存在的动机，因此，本案创造性的争议焦点在于本领域技术人员在寻找现有技术的替代方法时，能否会去结合证据1、2和3，或者说，在面对证据1、2和3时，本领域技术人员去尝试结合以获得本专利技术方案的可能性有多大。为此，合议组查明：
证据2(第42页)公开了一种托品醇酯经环氧化形成东莨菪碱的方法，其中使用五氧化钒和H2O2的混合物为环氧化剂，二乙二醇和二甲醚作为溶剂。其中的原料化合物(式X)结构与本专利的式(VII)化合物类似，不同之处在于证据2中式X羟乙酸末端的取代基为苯基，而本专利式(VII)化合物的相应位置为噻吩基。具体参见下图：
证据3第14991页，译文第4页路线图3公开了以m-CPBA作为氧化剂由含有噻吩基和双键的化合物17b制备含有噻吩基的环氧化合物18b，如下图所示：
并且证据3指出直接采用过氧化氢进行环氧化反应是不成功的，在所有情况中，氧化剂促使化合物分解(证据3译文第4页第2段)。
通过上述内容可见，证据2为本领域技术人员提供了一种通过氧化含有双键的托品醇酯以获得其他结构相同，但双键被环氧化的东莨菪碱类似物的技术思路。但是，证据2反应物的结构毕竟与本专利存在一定的区别，苯基和噻吩基的性质存在差异，正如反证1和反证2所示，它们抗氧化的能力不同，噻吩基容易被氧化，这是本领域技术人员所应具有的技术常识。因此，在同时存在托品醇结构中的双键以及噻吩基团的情形下，实现只氧化双键而不氧化噻吩基的可能性的高低成为本领域技术人员是否把证据2这种反应路线纳入考虑范围(即与证据1结合)的决定性因素。分析证据3的技术内容可见，证据3的反应物至少存在3个易氧化位点，1、稠合环系中的双键，2、羟基，3、噻吩基。在b至c的反应过程中，证据3通过反应条件的合理选择，先后实现了双键和羟基的顺序氧化，同时保留了噻吩基。因此，证据3至少给予了本领域技术人员如下的技术教导：同一化合物中的噻吩基相对于位于稠合环系中的双键而言在被氧化性能上存在差异，这种差异为在同一分子中环氧化双键但保留噻吩基提供了较强的可能性。相比较而言，若将证据2的路线运用到本专利中，即形成式(VII)化合物，该化合物中存在两个可氧化位点，托品醇稠合环系中双键以及噻吩基，根据证据3中稠合环系中双键可优先于噻吩基而被选择性氧化的教导，通过选择适当的反应条件，完全可能在保留噻吩基的情况下，实现环氧化双键，从而完成证据2反应思路的移植。也就是说，由于证据3的存在，使得本领域技术人员有理由将证据2与证据1结合而获得本专利权利要求1的技术方案，因此，权利要求1相对于证据1、证据2和证据3的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于专利权人指出的证据3给出相反教导的意见，合议组认为，权利要求1的技术方案中并未限定氧化剂的种类，因此，证据1、2、3能否结合与在该类型反应中过氧化氢这种特定的物质究竟能否使用无关，故合议组对专利权人的主张不予支持。
②权利要求2进一步限定权利要求1中环氧化使用的环氧化剂为五氧化钒和过氧化氢的混合物，该技术方案与证据1的区别技术特征除了权利要求1评述中已经指出的外，又增加了上述特定环氧化剂这一特征。
请求人认为，证据2中已经公开了权利要求2中限定的环氧化剂，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备创造性。
对此，合议组认为，根据本领域的普通知识，过氧化氢/五氧化钒体系中，过氧化氢是氧化剂，而五氧化钒是作为氧化催化剂而存在的。虽然证据2中使用的环氧化剂体系与本专利相同，但是在证据2中，反应物只存在双键这一个易氧化位点，其并没有教导这种环氧化剂体系能够适用于双键和噻吩基同时存在的情形。并且，证据2能与证据1结合的前提条件是证据3的存在，但是证据3中使用的氧化剂是m-CPBA，且明确记载了当结构式中同时存在双键和噻吩基时，直接使用过氧化氢氧化会导致化合物分解，因此，本领域技术人员在综合证据2和3的教导来选择合适的环氧化剂体系时，会优先排除证据3和证据2中提及的过氧化氢，然而，这与权利要求2技术方案的实际选择恰恰相反，这种与证据2和3教导相反的技术方案背离了本领域技术人员通常会采用的一般经验性选择，故权利要求2相对于证据1、2、3的结合是非显而易见的，请求人的主张不能成立。鉴于权利要求2提供一种新的合成方法，取得了有益的技术效果，因此权利要求2具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在此基础上，引用权利要求2的从属权利要求4、6、8以及权利要求9-32中直接或间接引用权利要求2的技术方案均具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
③权利要求3对权利要求1中环氧化步骤的溶剂进行了限定，权利要求5、7分别对权利要求1和3中季碱化反应的溶剂进行了限定。合议组认为，根据特定的反应物和催化剂选择适当的溶剂属于本领域技术人员应有的技能，并且，对于权利要求3而言，证据2已经提示了在类似结构化合物用过氧化氢/五氧化钒环氧化时可以使用诸如乙腈这样的极性溶剂，对于权利要求5、7而言，证据2也已经提示了相同的季铵化反应中可使用诸如二氯甲烷这样的溶剂，因此，本领域技术人员完全有能力选择包括乙腈、二氯甲烷在内的权利要求3、5、7中的具有类似性质的溶剂来实施反应，并且预见它们能够实现本专利的目的。故在权利要求1不具备创造性的情形下，权利要求3、5、7也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
④对于权利要求9中引用权利要求1、3、5、7的技术方案而言，其在上述权利要求的基础上进一步限定了式(VII)化合物的制备方法，即通过式(V)的托品醇和式(VI)的酯反应获得，然而，这种通过酯交换反应制备式(VII)类似物的方法已被证据1公开(参见证据1的实施例1-3)，并且，所述实施例中具体使用的作为原料的酯是甲酯，即相当于权利要求9中R为甲氧基的情形。对于本领域技术人员而言，酯交换反应是常用的反应之一，并且本领域技术人员熟知哪些官能团能够进行酯交换反应，虽然权利要求9中除甲氧基外还限定了若干具体基团，但这些都是本领域技术人员结合其专业知识可作出的常规选择，并且说明书中也未说明采用这些特定的基团能够给本专利带来何种现有技术无法实现的效果，故在权利要求1、3、5、7不具备创造性的基础上，权利要求9中引用它们的技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求10进一步限定权利要求9中的托品醇(V)以酸加成盐的形式使用，并进一步限定了具体盐的种类。证据1译文第8页第8-9行明确指出“必要时，可以从叔胺的酸加成盐中以本身已知的方式用适合的碱性化合物得到游离的碱”，因此，证据1已经给出了式(V)托品醇可以以酸加成盐使用的教导，并且，权利要求10中所限定的酸加成盐的种类都是本领域的常规酸加成盐形式，也没有证据能够表明使用这些酸加成盐能给本专利带来何种区别于现有技术的效果，因此，在权利要求9中引用权利要求1、3、5、7的技术方案不具备创造性的情形下，权利要求10的相关技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求11-24分别是对权利要求9或10中溶剂和碱的直接或间接限定。证据1译文第8页第5-6行记载了“酯交换反应在加热情况下在有机溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷或者在熔体中进行，使用强碱如甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、金属钠作为催化剂”，由此可见，权利要求11-24的附加技术特征大部分均已被公开，尽管证据1中并没有公开上述权利要求中定义的全部具体溶剂或碱的种类，但这些条件的选择都是本领域的常规技术手段，并且也没有给本专利带来任何区别于现有技术的效果。因此，在权利要求9和10不具备创造性的基础上，权利要求11-24中的相关技术方案也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求25-32中限定了权利要求9和10中所述R为羟基时，酯化反应所使用的耦合剂。根据本领域的普通知识可知，当R为羟基时，权利要求9和10中限定的制备方法是典型的酸与醇之间缩合形成酯的有机化学领域基础反应，其中的耦合剂即脱水剂，起到除去反应生成的水，促进反应进行的作用。本领域技术人员熟知哪些试剂在该类型反应中能够作为脱水剂，例如证据6中就公开了DCCD(即权利要求29-32中限定的二环己基碳化二亚胺)作为脱水剂的方案，本领域技术人员知晓如何根据实际运用的需要去选择合适的脱水剂，且说明书中也没有证据能够表明，上述耦合剂及其具体种类的限定给本专利带来了任何预料不到的技术效果，故在权利要求9和10不具备创造性的基础上，权利要求25-32也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
综上所述，本专利权利要求1、3、5、7以及权利要求9-32中直接或间接引用权利要求1、3、5、7的技术方案应予以无效。
(2)关于证据1、2、4的证据结合方式
在这种证据结合方式中，请求人认为证据4所起的作用与证据3相同，均教导了本领域技术人员在噻吩基和双键同时存在的情形下，可以只环氧化双键而保留噻吩基。
合议组认为，如上(1)中具体分析中已经指出，证据2与证据1的结合，其关键在于证据3给出了位于稠合环系中的双键相比噻吩基而言可优先被选择性氧化，环氧化双键而保留噻吩基完全有可能实现的教导，因此本领域技术人员得以将证据2中的合成路线引入到证据1中。然而，证据4公开的同时存在双键和噻吩基的化合物“3-(4-氯苯基)-1-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮”中，双键并不位于稠合环系中，而是位于碳链上，由于当双键位于稠合环系中时，由于电子效应和空间位阻的不同，有可能会对其活性产生较大的影响，并且证据4的噻吩环上连有羰基和氯原子，且噻吩和双键都处于整体的共轭结构中，这两个官能团所处化学环境与本专利化合物相差较大，这些都会影响到两种基团的反应性。因此，证据4对于本领域技术人员而言并不具备足够的借鉴意义以使其确信在式(VII)的结构中能够实现双键的环氧化而保留噻吩基，故也不会进一步将证据2与证据1结合而获得本专利的技术方案。基于以上理由，合议组对请求人有关证据1、2、4结合破坏权利要求1-32不具备创造性的无效理由不予支持。
(3)关于证据1和3，以及证据1和4的证据结合方式
请求人认为，证据3和证据4都教导了本领域技术人员在噻吩基和双键同时存在的情形下，可以只环氧化双键而保留噻吩基，因此本领域技术人员能够想到将证据3和4的环氧化方法用于证据1从而获得目标化合物。
合议组认为，对于证据1和3的结合方式而言，本领域技术人员在证据1的基础上获得本专利权利要求1的技术方案需要两个必要的要素：首先是先成酯，后环氧化的设计思路，其次是这种思路在本专利目标化合物特定结构要求下的可行性，二者缺一不可。由上述(1)的评述可见，证据2提供设计思路，证据3使本领域技术人员明确了这种思路的可行性，证据3本身的技术内容并没有体现先成酯后氧化的技术思路的教导，因此，证据1和3的结合并不能破坏权利要求1-32的创造性。同理，如上述(2)中对证据4内容的评述，证据4对于本领域技术人员而言并不具备足够的借鉴意义，且证据4本身也不能体现对反应设计思路的教导，因此，证据1和4的结合也不足以破坏权利要求1-32的创造性。
5、关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
鉴于请求人在口头审理中明确，其关于权利要求1、3、5、7、9-32不符合专利法实施细则第21条第2款的理由实质是指向权利要求1中未具体限定过氧化氢和五氧化钒这一技术特征，而如前所述，权利要求1、3、5、7以及权利要求9-32中未具体限定过氧化氢和五氧化钒的技术方案均已因不具备创造性而应被宣告无效，故本决定不再对专利法实施细则第21条第2款的理由发表意见。
在以上理由的基础上，合议组作出如下决定：
三、决定
宣告第01820885.1号发明的权利要求1、3、5、7以及权利要求9-32中直接或间接引用上述权利要求的技术方案无效，在权利要求2、4、6、8以及权利要求9-32中直接或间接引用这些权利要求的技术方案的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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