发明创造名称：式I的雷帕霉素化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
外观设计名称：
决定号：18448
决定日：2012-04-11
委内编号：4W101082
优先权日：
申请（专利）号：200510055458.8
申请日：2002-02-18
复审请求人：
无效请求人：杭州华东医药集团康润制药有限公司
授权公告日：2007-01-24
审定公告日：
专利权人：诺瓦提斯公司
主审员：刘洪尊
合议组组长：王冬
参审员：王荧
国际分类号：A61K31/436；A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为200510055458.8，最早优先权日为2001年02月19日，申请日为2002年02月18日，授权公告日为2007年01月24日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
其中
R1为CH3或C3-6炔基，
R2为H或-CH2-CH2-OH，且
X为＝O、(H，H)或(H，OH)
其条件是，当X为＝O且R1为CH3时，R2不为H，
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
2. 根据权利要求1所述的用途，用于抑制实体瘤的生长。
3. 根据权利要求1所述的用途，用于诱导肿瘤消退。
4. 根据权利要求1所述的用途，用于治疗肿瘤侵入或与该肿瘤生长有关的症状。
5. 根据权利要求1所述的用途，用于预防肿瘤转移扩散或者预防或抑制微转移灶生长。
6. 前述任一项权利要求所述的用途，其中式I的化合物选自32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素和40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中式I的化合物是40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。”
请求人于2011年07月18日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1-7不符合专利法第22条第2、3款、专利法第26条第4款、专利法实施细则第20条第1款的规定；本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-7全部无效，同时提交了本专利的授权公告文本以及如下证据：
证据1：W0 97／47317，公开日1997年12月18日，经公证的下载文本复印件，共计52页；
证据1-1：证据1的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计18页；
证据2：CN 1187821A，公开日1998年7月15日，经公证的下载文本复印件，共计49页；
证据3：W0 94／09010，公开日1994年4月28日，经公证的下载文本复印件，共计65页；
证据3-1：证据3的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计37页；
证据4：CN 1137797A，公开日1996年12月11日，经公证的下载文本复印件，共计51页；
证据5：US5066493，公开日1991年11月19日，经公证的下载文本复印件，共计24页；
证据5-1：证据5的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计9页；
证据6：US5206018，公开日1993年4月27日，经公证的下载文本复印件，共计25页；
证据6-1：证据6的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计11页；
证据7：“Modulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression by the epidermal growth factor／Phosphatidylinositol 3-kinase/PTEN/AKT/FRAP pathway in human prostate cancer cells：Implications for tumor angiogenesis and therapeutics．”，Hua Zhong等，CANCER RESEARCH，第60卷，第1541-1545页，公开日2000年3月15日，为经公证的下载文本复印件，共计24页；
证据7-1：证据7正文部分的中文译文，共计12页；
参考文献：涉案专利的欧洲同族申请的审查记录，包括欧洲专利局下发的审查意见通知书、该通知书针对的权利要求书以及申请人针对该通知书的答复文件，为经公证的下载文本复印件，共计55页。此外，还提交了参考文献的中文译文，共计18页。
请求人认为：
(1) 本专利涉及式I概括的一大类化合物在制备用于治疗二十余类实体瘤的药物组合物中的用途，但是说明书仅公开了使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素制备药物，并对肺肿瘤、表皮肿瘤、胰腺肿瘤、黑色素瘤、子宫颈淋巴结转移瘤等肿瘤模型进行了药用性能测试，没有给出其它众多的化合物在治疗所说二十余类实体瘤中的效果，针对40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素也仅证明了其能治疗上述如肺肿瘤等几种实体瘤，而不能推知其也能实现治疗身体其它部位肿瘤的用途和效果。 因此，本专利的说明书不满足充分公开权利要求请求保护的发明的要求，不符合专利法第26条第3款的规定。
(2) 首先，权利要求1中所述的"其它和未特别指出部分"、"其它内分泌腺及有关结构的"、"未特别指出的"和"其它部位的"表示的意思不清楚，导致权利要求1以及所有引用它的其余权利要求2-7的保护范围不清楚；其次，权利要求1中的"…涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、…"中"其它组织"和"外周神经和植物神经系统、…"属于上下位概念，导致权利要求1以及所有引用它的其余权利要求2-7的保护范围不清楚；最后，权利要求4中的表述"与该肿瘤生长有关的症状"不清楚，导致权利要求4的范围不清楚，并且，上述表述在涉案专利说明书中均没有相应的解释说明。综上，权利要求1-7不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(3) 权利要求1包括非常大量的并列技术方案，但说明书仅公开了使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对肺肿瘤、表皮肿瘤、胰腺肿瘤、黑色素瘤、子宫颈淋巴结转移瘤等少数几个肿瘤模型进行了药用性能测试，本领域技术人员无法由此推知其它众多化合物均能治疗二十余类实体瘤，也不能推知40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素也能实现治疗权利要求1中所限定的其它身体部位肿瘤的用途和效果，因此权利要求1得不到说明书的支持；权利要求2-5的附加技术特征是对用药方式／用药效果的限定，与化合物在制药中的用途无关，权利要求6将式1化合物进一步限定为五种具体化合物，权利要求7将式I化合物进一步限定为40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，但说明书中仅记载了采用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对肺肿瘤、表皮肿瘤等几种肿瘤模型进行测试，基于与权利要求1相同或相似的理由，权利要求2-7也得不到说明书的支持不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)证据1公开的6个具体化合物:40-O-（2羟基）乙基-雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素、16- O -戊-2-炔基-32-脱氧雷帕霉素、16- O -戊-2-炔基-32-脱氧-40- O -（2-羟乙基）雷帕霉素、16-戊-2-炔基-32（S）-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基-32（S）-二氢-40- O -（2羟乙基）-雷帕霉素均落入了权利要求1中式1定义的范围；其次，证据1还公开了上述化合物单独使用或者与生长抑素类化合物联合使用，能够用于预防或治疗恶性肿瘤的生长，例如：乳房肿瘤、肺肿瘤等。这些肿瘤均属于实体瘤。证据1说明书的药理实验部分还具体公开了使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素和其与奥曲肤的组合对于AR42J胰腺肿瘤和乳房肿瘤均具有治疗效果。由此可知，权利要求1的技术方案已被证据1公开。并且两者属于相同的技术领域，能解决相同的技术问题，并能产生相同的技术效果。因此，权利要求1相对于证据1不具有新颖性。
证据2公开了6个具体化合物32-脱氧雷帕霉素、16- O -戊-2-炔基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔基-32-脱氧-40- O -（2羟基-乙基）-雷帕霉素、16-戊-2-炔基-32（S）-二氢-雷帕霉素、16- O -戊-2-炔基-32（S）-二氢-40- O -（2-羟乙基）雷帕霉素、32（S）-二氢- 40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素均落入了权利要求1中式I定义的范围，并且证据2公开了这些雷帕霉素衍生物能用于治疗实体瘤，具体参见证据2说明书第15-16页第1项“混合淋巴反应（MLR）”、第16页第2项“IL-6介导的增生”、第18页第8项“抗肿瘤及MDR活性”。由此可知，权利要求1的技术方案已被证据2公开。并且两者属于相同的技术领域，能解决相同的技术问题，并能产生相同的技术效果。因此，权利要求1相对于证据2不具有新颖性。
证据3公开的具体化合物40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素落入了权利要求1中式I的定义范围，并且公开了该化合物能够治疗实体瘤，具体参见证据3说明书第9-10页第1项“混合淋巴反应（MLR）”、第2项“IL-6介导的增生”、第12-13页第8项“抗肿瘤及MDR活性”。由此可知，权利要求1的技术方案已被证据3公开，并且两者属于相同的技术领域，能解决相同的技术问题，并能产生相同的技术效果。因此，权利要求1相对于证据3不具有新颖性。
证据4公开的3个具体化合物16-脱甲氧基-16-（戊-2-炔基）氧基-雷帕霉素、16-脱甲氧基-16-（丁-2-炔基）氧基-雷帕霉素、16-脱甲氧基-16-（炔丙基）氧基-雷帕霉素均落入了涉案专利权利要求1中式I定义的范围，并且证据4公开了这些雷帕霉素衍生物能用于治疗实体瘤，具体参见证据4说明书第13页第1项“混合淋巴反应（MLR）”、第14页第2项“IL-6介导的增生”、第16页第8项“抗肿瘤及MDR活性”。由此可知，权利要求1的技术方案已被证据4公开。并且两者属于相同的技术领域，能解决相同的技术问题，并能产生相同的技术效果。因此，权利要求1相对于证据4不具有新颖性。
权利要求2-5的附加技术特征为“治疗”实体瘤的具体形态，比如是“抑制……生长”、“诱导……消退”、“治疗……侵入”和“预防……转移”，实际上是一种对用药方式／用药效果的限定，与化合物在制药中的用途无关。此外，由上述对权利要求1的评述可知，其附加技术特征也已经分别被证据1、2、3和4公开或实质公开。 因此，权利要求2-5中的任何一个相对于证据1或2或3或4也不具有新颖性。
由上述对权利要求1-5的评述可知，权利要求6中的这5个化合物已经分别在证据1、2和3中公开。因此，权利要求6相对于证据1或2或3也不具有新颖性。由上述对权利要求1-6的评述可知，权利要求7的化合物已经分别被证据1和3公开。因此，权利要求7相对于证据1或3也不具有新颖性。
综上所述，权利要求1-7均不具有专利法第22条第2款规定的新颖性。
(5)证据1、2、4公开了符合权利要求1中式I定义的一部分具体化合物和其用作治疗部分实体瘤的用途。对于未被具体公开的化合物来说，本专利说明书中并没有提供实验数据证明这些化合物比已经被上述证据公开的化合物具有更好的治疗实体瘤方面的效果，或者能带来任何预料不到的技术效果。 因此，相对于证据1、2、4，权利要求1不具有创造性。
证据3公开了符合权利要求1中式I定义的40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素和其用作治疗实体瘤的用途。同样，对于其它未被具体公开的化合物来说，本专利说明书中并没有提供实验数据证明，这些化合物具有比已经被上述证据公开的具体化合物更好的治疗实体瘤方面的效果，或者带来任何预料不到的技术效果。因此，相对于证据3，权利要求1不具有创造性。
证据5公开了雷帕霉素用于治疗肿瘤方面的应用。在其说明书第2栏第45-49行记载了，雷帕霉素适用于控制哺乳动物的下述致癌肿瘤：淋巴性白血病、结肠肿瘤、乳房肿瘤、黑色素瘤和成室管膜细胞瘤。并且，该说明书第2栏倒数第2-1段结合表1-6的实验结果表明，雷帕霉素对啮齿动物的多种肿瘤或癌症具有治疗效果。
证据6公开了雷帕霉素在治疗肿瘤方面的用途．其说明书第3-4栏表明，雷帕霉素对淋巴性白血病、结肠肿瘤、乳房肿瘤、黑色素瘤、成室管膜细胞瘤具有治疗效果。并且，在其说明书第5-6栏对实验结果的分析表明：雷帕霉素能够用于治疗结肠和直肠的恶性肿瘤，能用于治疗哺乳动物的乳房肿瘤，能用于治疗如基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色色素瘤等皮肤癌，能用于治疗恶性中枢神经系统肿瘤，包括但不仅限于：颅内脑膜瘤、 肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤等。
证据7说明书第1545页最后一段公开了雷帕霉素阻断HIF-1因子的表达，该因子的表达可能在促进前列腺癌及其他常见实体瘤中的血管再生和代谢适应方面发挥主要作用。
在证据1-4分别公开了部分化合物能用来治疗部分实体瘤，且证据5或6或7具体公开了雷帕霉素能用于治疗更多种实体瘤的基础上，由于雷帕霉素与证据1-4中具体公开的化合物同属于雷帕霉素大环内酯物，本领域的技术人员很容易想到将证据1-4中具体公开的化合物用来治疗证据5或6或7具体公开的多种实体瘤。 因此，本领域技术人员在证据1或2或3或4公开内容的基础上、结合证据5或6或7，得到权利要求1中包含的、在证据1或2或3或4中未完全公开的其它部分技术方案是显而易见的。此外，相对于证据1或2或3或4已经公开的以及其与证据5或6或7相结合可得到的技术方案而言，本专利说明书也没有实验数据证明，权利要求1中所包含的其它技术方案能产生意想不到的技术效果。 因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步。 因此，相对于证据1或2或3或4分别与证据5或6或7的结合，权利要求1不其有创造性。
权利要求2-5的附加技术特征与化合物在制药中的用途无关。因此，在权利要求1不具有新颖性和／或创造性的基础上，相对于证据1或2或3或4，或者相对于证据1或2或3或4分别与证据5或6或7的结合，权利要求2-5也不其有创造性。
权利要求6将式1的化合物进一步限定为5个具体的化合物。如前所述，这些具体化合物用于治疗部分实体瘤的用途已经分别被证据1、2和3公开。因此，在权利要求1-5不具有新颖性和／或创造性的基础上，相对于证据1或2或3，或者证据1或2或3分别与证据5或6或7的结合，权利要求6也不其有创造性。
权利要求7从属于权利要求6，其将式1的化合物进一步限定为40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素。如前所述，40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素用于治疗实体瘤的用途已经被证据1或3公开。因此，在权利要求6不具有新颖性和／或创造性的基础上，相对于证据1或3，或者证据1或3分别与证据5或6或7的结合，权利要求7也不具有创造性。
综上所述，权利要求1-5相对于证据1、2、3或4而言、相对于证据1、2、3或4分别与证据5、6或7的结合而言不具备创造性；权利要求6相对于证据1、2或3而言、相对于证据1、2或3分别与证据5、6或7的结合而言不具备创造性；权利要求7相对于证据1或3而言、相对于证据1或3分别与证据5、6或7的结合而言不具备创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年09月14日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于 2011年10月31日提交了意见陈述书以及对请求人提交的证据1-1、3-1中存在译文错误部分的勘误表（以下称为附件1）和如下反证：
反证1：W095／16691A1（即请求人提交的证据4的国际公开文本），公开日期为1995年6月22日；
反证1-1：反证1发明名称、第15页倒数第8行至第16页第15行的中文译文，共1页。
反证2：WO94／09010A1（即请求人提交的证据3）公开日期为1994年4月28日；
反证2-1：反证2发明名称、第1页第1段、第5页第19行至第7页第1行的一部分、第7页第9-14行、第9页第1-19行以及实施例4、8、9的标题和最后三行的中文译文。
专利权人还提交了权利要求书修改替换页（共2页7项），所做修改为删除权利要求1中的肿瘤类型“胰腺”肿瘤。
修改后的权利要求1为：
“1. 式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
其中
R1为CH3或C3-6炔基，
R2为H或-CH2-CH2-OH，且
X为＝O、(H，H)或(H，OH)
其条件是，当X为＝O且R1为CH3时，R2不为H，
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。”
专利权人认为：
（1）关于说明书的充分公开问题
第一，在适应症方面，本专利的说明书公开了式I化合物、特别是化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素的针对多种不同类型肿瘤的体内外定性和/或定量数据实验数据；第二，在化合物方面，本专利的说明书并非只给出了化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素的活性数据，同时还公开了修改后的权利要求1中所有通式化合物的活性数据。由此可见，请求人认为本专利的说明书不满足充分公开权利要求请求保护的发明所基于的两个理由均不能成立，本专利的说明书符合专利法第26条第3款的规定。
（2）关于权利要求1-7的清楚问题
在考虑本领域公知常识或这些术语所处的具体语境后，本领域技术人员可以确认请求人质疑的各个术语所表述的内容均是清楚的，修改后的权利要求1-7均清楚地定义了其保护范围，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
（3）关于权利要求1-7的支持问题
关于权利要求1-7的支持问题，在适应症方面，本专利的说明书公开了针对多种肿瘤的活性数据，修改后的权利要求1中所定义的具体的实体瘤是在此基础上的适当概括；在化合物方面，本专利的说明书也并非只给出了化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素的活性数据，还公开了权利要求1、6中所有通式化合物的定性活性数据。因此，修改后的权利要求1-7能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
（4）；关于权利要求1-7的新颖性问题
证据1仅仅公开了包含一种生长抑素类化合物和一种雷帕霉素大环内酯的组合在治疗肿瘤中的用途，并未公开权利要求1的式1的雷帕霉素衍生物单独使用在治疗权利要求1所限定的具体实体瘤中的用途。虽然证据1在说明书第17-18页的临床试验中使用了患有乳癌的患者作为试验对象，但是其结果仅显示所述药物组合使抗增殖作用最大化，因此证据1没有公开雷帕霉素衍生物在治疗乳房肿瘤方面的用途。综上所述，证据1没有公开修改后的权利要求1-7的技术方案，修改后的权利要求1-7相对于证据1而言具备新颖性。
证据2-4仅给出了试验方案，没有验证任何雷帕霉素衍生物的活性，因而没有公开本专利权利要求1中所定义的雷帕霉素衍生物用于治疗本专利权利要求1中所定义的具体实体瘤的用途，无法破坏本专利权利要求1-7的新颖性。
证据3中的“抗肿瘤及MDR活性”部分存在译文错误，为此，专利权人提交的附件1第3页中就其译文提供了勘误对照。证据4是国际公开号为WO95／16691的PCT申请进入国家阶段时提交的中文文本，存在同样的“抗肿瘤和MDR活性”项下的翻译错误。专利权人作为反证1-1提交了WO95／16691及其发明名称、第15-16页“抗肿瘤和MDR活性”项下内容的正确中文译文。
（5）关于权利要求1-7的创造性
证据1公开了一种药物组合，其目的在于通过将两个组分联合使用来预防或治疗乳房肿瘤、肺肿瘤、G等，证据1并未公开雷帕霉素衍生物本身具有这样的作用。虽然证据1在第14页最后一段至第17页第2行的体外和体内试验中使用单独的40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素进行了试验以便与药物组合的效果进行比较，但是这些试验不会使本领域技术人员产生将该化合物用于本专利权利要求1中所定义的具体实体瘤的动机，更不会产生将其它雷帕霉素衍生物用于本专利权利要求1中所定义的具体实体瘤的动机：一方面，从证据1跨越第16页和第17页的表格中的数据可以看出，40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素在体外对AR42J细胞的生长的抑制作用很弱，但它与奥曲肽联合使用显示出明显增强的抑制作用，因此证据1实际上教导本领域技术人员避免在所述适应症的治疗中单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素。另一方面，在本领域中已知的是，对雷帕霉素在不同位置上进行化学修饰所产生的衍生物具有的活性是不同的。专利权人提交的反证2（即，请求人提交的证据3）进一步说明即使对雷帕霉素在同一位置进行化学修饰所产生的衍生物也会由于取代基的差异而在活性上有较大差异：例如，虽然实施例4、8、9的化合物均是40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素，且取代基的大小和类型很相似，但是活性差异却很大。 因此基于证据1所公开的内容也无法预测其它雷帕霉素衍生物在治疗或预防权利要求1中所定义的具体实体瘤中的用途。 综上所述，修改后的权利要求1相对于证据1而言是非显而易见的，具备专利法第22条第3款所规定的创造性。同理，作为权利要求1的从属权利要求，修改后的权利要求2-7同样也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
从证据2、3、4中可以明显看出，“混合淋巴细胞反应（MLR）”和“IL-6介导的增生(IL-6 PROL）”均是用于证明化合物的免疫抑制活性的试验。由证据2、3、4的说明书中的“混合淋巴细胞反应（MLR）”和“IL-6介导的增生(IL-6 PROL）”的试验方案所产生的结果证明了化合物的免疫抑制活性，而非抗肿瘤活性。而且，由这些试验方案中已证明的化合物的免疫抑制活性也无法预测其针对本专利的权利要求1中所定义的具体实体瘤的活性。 证据2、3、4在“抗肿瘤及MDR活性”试验中均仅仅公开了试验方案，没有公开针对任何雷帕霉素衍生物的试验结果，本领域技术人员无法获知这些证据中提到的雷帕霉素衍生物、特别是所公开的具体化合物在该方案中是否具有活性，更无法预测它们针对本专利的权利要求1中所定义的具体实体瘤是否具有活性。综上所述，修改后的权利要求1相对于证据2、3或4而言是非显而易见的，具有专利法第22条第3款所规定的创造性。同理，作为权利要求1的从属权利要求，修改后的权利要求2-7同样也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
如上所述，修改后的权利要求1相对于证据1、2、3或4均具备新颖性和创造性，并且在本领域中已知的是，对雷帕霉素进行不同的化学修饰所产生的衍生物活性迥异，无法预期， 因此由证据5、6、7中所公开的雷帕霉素的活性无法预期其衍生物的活性．修改后的权利要求1相对于证据1、2、3或4与证据5、6或7的结合而言是非显而易见的，具备专利法第22条第3款所规定的创造性。同理，作为权利要求1的从属权利要求，修改后的权利要求2-7同样也具备剑造性，符合专利法第22条第3款的规定。
此外，在本专利的体外试验“A．2抗血管生成活性”（参见本专利的说明书第12页第5-8行）中证明，第一，本专利的化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对VEGF-和bFGF-刺激的增殖具有非常强的抑制作用，其IC50值处于皮摩尔级。 第二，本专利的化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素的作用具有特异性，在强效抗血管生成的浓度范围内，化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对正常人皮肤成纤维细胞的增殖没有明显影响，这表明化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对正常细胞的损伤性较小， 因此副作用较小。由以上数据可以证明，本专利具有预料不到的技术效果。由此也可以认为，本专利的修改后的权利要求1-7具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于 2011年11月09日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年01月05日举行口头审理。同时将专利权人于2011年10月31日提交的意见陈述书及其附件的副本转送给请求人，要求其在口头审理时一并答复。
请求人于2011年12月26日提交了针对专利权人提交的反证1、2的中文译文的勘误表，共1页。
口头审理如期举行，双方当事人的委托代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人对合议组成员无回避请求，对对方出庭人员的身份和资格均无异议。在口头审理过程中，本案合议组对请求人提出的专利权无效宣告请求理由和事实进行了充分调查，对双方当事人的证据材料进行了质证，并给予了双方当事人充分陈述意见的机会。口头审理中认定的事实如下：
（1）专利权人当庭提交了权利要求书修改替换页（共1页4项）以及修改对照页，合议组当庭将其转文至请求人。专利权人对权利要求书所做修改为：对权利要求1中化合物的取代基进行了进一步的限定，限定后的化合物为原权利要求7中的化合物40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素；删除权利要求4中的“或与该肿瘤生长有关的症状”；删除权利要求5-7。
请求人认为，专利权人当庭提交的对权利要求书的修改方式违反审查实践的要求，不属于删除式修改，对附加限定的删除会导致修改不符合专利法第33条的规定。请求人认为专利权人可以将权利要求7并入权利要求1中。
（2）合议组当庭告知双方当事人以当庭提交的修改后的权利要求书和原说明书为审查文本。双方当事人对此表示同意。
（3）请求人当庭确认该无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式为：①说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；②权利要求1-4不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。③权利要求1-4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；④ 权利要求1-4不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款，依据的证据：证据1、3；⑤权利要求1-4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，依据的证据：证据1-4任意一篇以及证据1-4任意一篇与证据5-7任意一篇的结合。
请求人放弃使用证据2和证据4评价权利要求1-4的新颖性。
（4）将请求人于2011年12月26日提交了针对专利权人提交的反证1、2的中文译文的勘误表（共1页）当庭转交给专利权人。专利权人当庭签收。
（5）请求人当庭补充提交两份公知常识性证据9、10，并出示了原件并提交1份参考文件的复印件（以下称为参考文件3）。其中证据9为《肿瘤外科学》，华积德主编，人民军医出版社， 出版日期：1995年9月，第330页、1707页、扉页、版权页，复印件，共4页；证据10为《新编常见恶性肿瘤诊治规范原发性支气管肺癌分册》， 中国抗癌协会编，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，出版日期：1999年1月，第50页和第51页、扉页、版权页，复印件，共4页；参考文献3为“Somatostatin controls Kaposi’s sarcoma tumor growth through inhibition of angiogenesis”, A．ALBINI等，FASEB J. Vol. 13，647-655（1999），复印件， 共9页，中文译文1页。合议组当庭将上述3份文件转文至专利权人。专利权人当庭签收。
（6）专利权人对于证据1-7的真实性、合法性、关联性没有异议，也认可证据1-6的公开时间，但不认可证据7的公开时间。对于请求人新提交证据9、10以及参考文献3，专利权人认为提交时间又超出了举证期限，因此不应在本案中予以考虑。而参考文献3来源不明、公开日期不明，并且请求人的举证期限已过，因此专利权人不认可其真实性、合法性、关联性。
（7）关于专利权人提交的反证1、2，请求人对于真实性、合法性、关联性、公开时间、译文准确性予以认可，但认为反证1、2的部分译文应以请求人2011年12月26日提交的勘误表为准，专利权人对此表示认可。关于请求人提交的证据的译文准确性，双方同意：对于专利权人提交了译文勘误表的译文，则以专利权人的译文勘误表为准，但是附件1勘误表的第2页，说明书第10页1到3行的翻译，应将“measure”翻译成“度量法”而不是“量度”，第8点的最后一段，“设计相仿”应翻译成“可比较的设计”；对专利权人未提交译文勘误表的译文，以请求人的译文为准
专利权人当庭提交的权利要求书如下：
“1. 式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
其中
R1为CH3，
R2为-CH2-CH2-OH，且
X为＝O，
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
2. 根据权利要求1所述的用途，用于抑制实体瘤的生长。
3. 根据权利要求1所述的用途，用于诱导肿瘤消退。
4. 根据权利要求1所述的用途，用于治疗肿瘤侵入。”
2012年01月16日，请求人提交了口头审理代理词。在口审代理词中，对于专利权人当庭提交修改的权利要求书，请求人还认为原权利要求1是马库什形式的权利要求，应当理解为一个整体的技术方案，修改后的权利要求1是与原权利要求1不同的技术方案，不符合专利法第33条的规定，其可以接受的修改方式为专利权人将权利要求7并入权利要求1中。请求人坚持认为：权利要求1-4不符合专利法第22条第2、3款和专利法第26条第4款、专利法实施细则第20条第1款的规定，本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
同日，专利权人提交了口头审理后意见陈述书和权利要求书修改替换页。专利权人指出为了使本专利的保护范围更清楚，明确，与口头审理时专利权人提交的权利要求1-4相比较，在独立权利要求1中加入“单独使用”的措辞，并认为所做修改符合专利法第33条的规定以及《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节关于无效宣告程序中专利文件的修改的相关规定。此外，专利权人还指出请求人当庭提交的证据9、证据10和参考文献3超出了举证期限，不应当被接受；并重申了其认为本专利符合专利法第22条第2、3款、专利法第26条第3、4款、专利法实施细则第20条第1款的规定的理由。
专利权人2012年01月16日提交的权利要求书如下：
“1. 单独使用式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
其中
R1为CH3，
R2为-CH2-CH2-OH，且
X为＝O，
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
2. 根据权利要求1所述的用途，用于抑制实体瘤的生长。
3. 根据权利要求1所述的用途，用于诱导肿瘤消退。
4. 根据权利要求1所述的用途，用于治疗肿瘤侵入。”
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
2012年01月05日口头审理时，专利权人提交了权利要求书修改替换页。与授权权利要求书相比，专利权人对权利要求书所做修改为：删除权利要求1中的肿瘤类型“胰腺”肿瘤，对权利要求1中化合物的取代基进行了进一步的限定，限定后的化合物为原权利要求7中的化合物；删除权利要求4中的“或与该肿瘤生长有关的症状”；删除权利要求5-7。经审查，专利权人对权利要求书的修改符合专利法第33条的规定以及《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节对于无效宣告程序中专利文件修改原则和修改方式的规定。
2012年01月16日，专利权人再次提交了权利要求书修改替换页。与口头审理时提交的权利要求书相比，专利权人对权利要求书的唯一修改为在权利要求1中加入了“单独使用”式I的化合物的措辞。专利权人认为所做修改符合《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节关于无效宣告程序中专利文件的修改的相关规定。经审查,合议组认为，虽然说明书中记载了单独使用化合物I的技术方案和将化合物I与一些药物联合使用的技术方案，但是授权公告的权利要求1并未明确地将上述两种技术方案记载为可并列选择的技术方案，在此种情况下，在权利要求1中加入“单独使用”式I的化合物的措辞并不能视为对并列技术方案的删除。因此，专利权人于2012年01月16日提交的权利要求书中对权利要求1的修改不属于并列技术方案的删除，不符合《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节关于无效宣告程序中专利文件的修改方式的规定，不能被允许。因此，本无效宣告请求审查决定以2012年01月05日提交的权利要求书以及本专利授权公告的文本的说明书和说明书摘要为审查基础。
请求人在口头审理时认为，专利权人当庭提交的修改后的权利要求1是与原权利要求1不相同的技术方案。因此，这种修改不符合专利法第33条的规定。请求人认为其可以接受的修改方式为专利权人可以将权利要求7并入权利要求1中。对此，合议组认为修改后的权利要求1中的化合物即为修改前的原权利要求7中的化合物，只不过权利要求1用化学结构式表示该化合物，而原权利要求7用文字表示该化合物。因此，专利权人对权利要求1的修改符合专利法第33条的规定，请求人的意见不能成立。
（二）无效宣告请求的理由和范围
根据请求人在口头审理时的确认，合议组确定请求人此次无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式为：①说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，依据的证据：证据5-7；②权利要求1-4不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。③权利要求1-4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，依据的证据：证据5-7；④权利要求1-4不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款，依据的证据：证据1、3；⑤权利要求1-4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，依据的证据：证据1-4任意一篇以及证据1-4任意一篇与证据5-7任意一篇的结合。
（三）证据认定
在本次无效程序中，请求人提交了证据1-6。专利权人对证据1-6的真实性、公开时间没有异议。因此，合议组对证据1-6的真实性和公开时间予以确认。证据1-6的公开时间在本专利申请日之间，因此可以作为现有技术。
专利权人在本次无效程序中提交了反证1和2，专利权人指出反证1用于证明请求人提交的证据4存在译文错误，反证2用于证明本专利具备创造性。请求人对反证1和2的真实性、合法性、关联性、公开时间和译文准确性予以认可，但认为反证1、2的部分译文应以请求人2011年12月26日提交的勘误表为准，专利权人对此表示认可。因此，合议组对反证1和反证2的真实性、公开时间予以确认，对于反证1和反证2的译文存在争议的地方以请求人提交的勘误表为准，其余以专利权人提交的译文为准。
对于请求人提交的证据1-6的译文证据1-1至证据1-6，请求人和专利权人同意：对于专利权人提交了译文勘误表的译文，以专利权人的译文勘误表为准，但是附件1勘误表的第2页，说明书第10页1到3行的翻译，应将“measure”翻译成“度量法”而不是“量度”，第8点的最后一段，“设计相仿”应翻译成“可比较的设计”；对专利权人未提交译文勘误表的译文，以请求人的译文为准，因此，合议组确认：对于专利权人提交了译文勘误表的译文，以专利权人的译文勘误表为准，但是附件1勘误表的第2页，说明书第10页1到3行的翻译，应将“measure”翻译成“度量法”，第8点的最后一段，“设计相仿”应翻译成“可比较的设计”；对专利权人未提交译文勘误表的译文，以请求人的译文为准。
（四）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途，
其中
R1为CH3，
R2为-CH2-CH2-OH，且
X为＝O，（所述化合物I即为40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素）
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
证据1公开了化合物40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素。证据1还公开了在体外试验中，使用奥曲肽、40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素、奥曲肽和40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素能够抑制胰腺肿瘤细胞（AR42J细胞）的生长，奥曲肽与40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素组合的效果优于单独使用奥曲肽和40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素，体内试验获得了类似的结果（参见证据1-1第11页第3段，第13至16页）。因此，对本领域技术人员而言，证据1已经公开了使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素以及40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素与其他药物如奥曲肽组合用于治疗胰腺肿瘤，因此给出了可将40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素用于治疗胰腺肿瘤的技术启示。将权利要求1与证据1相比，其区别在于，权利要求1要求保护的实体瘤选自除胰腺肿瘤外的脑肿瘤、头和/或颈部癌等其它多种实体瘤。权利要求1所要解决的技术问题为如何治疗除胰腺肿瘤外更多的实体瘤，所采取的技术方案是使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素进行治疗。
证据6公开了雷帕霉素用于治疗各种实体肿瘤方面的应用。在其说明书的表1-6给出了使用雷帕霉素对多种肿瘤细胞的治疗效果的实验数据。随后的对表1-6的实验结果的分析表明：雷帕霉素能够用于治疗结肠和直肠的恶性肿瘤，能用于治疗哺乳动物的乳房肿瘤，能用于治疗如基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色色素瘤等皮肤癌，能用于治疗恶性中枢神经系统肿瘤，包括但不仅限于：颅内脑膜瘤、肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤等等。证据6还公开了雷帕霉素还可以与通常用于治疗肿瘤的抗肿瘤剂组合使用（参见证据6-1第3页第2段，表1-6，第8页最后1段、第9页第1段）。证据6的雷帕霉素化合物为40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素的母体化合物，40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素与雷帕霉素的区别仅在于雷帕霉素的40位上的羟基的氢原子被2-羟乙基所取代。在证据6公开了单独或组合使用雷帕霉素对肠肿瘤、乳房肿瘤、皮肤癌、中枢神经系统肿瘤等众多的实体瘤具有治疗作用的基础上，由于40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素与雷帕霉素的结构差异很小，雷帕霉素的母体结构基本没有改变，本领域技术人员基于结构相似的化合物具有相似活性一般常识，能够预见40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素也会具有治疗多种实体瘤的活性。本专利说明书的记载也能够证明结构相似的化合物具有相似活性，具体而言，本专利说明书记载的通式I所涵盖的若干化合物是以雷帕霉素为主体结构通过对16、32、40位进行取代修饰而得，而且本专利说明书记载了这些化合物均能够用于治疗胰腺肿瘤、头和/或颈部癌、乳房肿瘤、循环系统肿瘤、分泌系统肿瘤、胃肠道肿瘤实体瘤，这表明在雷帕霉素主体结构确定的情况下，对16、32、40位进行取代修饰并不会影响通式I所涵盖的各化合物的抗肿瘤活性。因此在证据1的基础上，本领域技术人员结合证据6能够预见到单独或组合使用40- O -（2-羟乙基）雷帕霉素对除胰腺肿瘤外的其它实体瘤，如脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和/或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，呼吸道肿瘤等多种肿瘤也会具有治疗效果，由此得到权利要求1的技术方案是显而易见的，而且其治疗效果通过简单实验即可验证，并不属于预料不到的技术效果。因此，权利要求1的技术方案相对于证据1和6而言不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-4的附加技术特征限定了将40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素用于抑制实体瘤的生长、诱导肿瘤消退、治疗肿瘤侵入，既不是对化合物的限定，也不是对肿瘤种类的限定，实际上是一种对用药方式／用药效果的限定，与化合物在制药中的用途无关。即使考虑上述附加技术特征，基于评述权利要求1的理由，在证据1和6的基础上，由于可将40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素显而易见地用于治疗对除胰腺肿瘤外的其它实体瘤等，40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素必然能够抑制实体瘤的生长、诱导肿瘤消退、治疗肿瘤侵入。因此，在权利要求1相对于证据1与证据6的结合不具有创造性的基础上，权利要求2-4相对于证据1与证据6的结合也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为：（1）证据1的体内外实验数据显示单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对肿瘤细胞的一直作用都较弱，而40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素与其它化合物合用显示出明显增强的抑制作用。因此，证据1从未教导单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素具有治疗肿瘤的作用，而是提供了相反的教导。（2）专利权人提交的反证2说明即使对雷帕霉素在同一位置进行化学修饰所产生的衍生物也会由于取代基的差异而在活性上有较大差异：例如，虽然实施例4、8、9的化合物均是40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素，且取代基的大小和类型很相似，但是活性差异却很大。 因此反证2可以说明本领域技术人员基于证据1所公开的内容无法预测其它雷帕霉素衍生物在治疗或预防权利要求1中所定义的具体实体瘤中的用途。（3）在本专利的体外试验“A.2抗血管生成活性”（参见本专利的说明书第12页第5-8行）中证明，第一，本专利的化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对VEGF-和bFGF-刺激的增殖具有非常强的抑制作用，其IC50值处于皮摩尔级。 第二，本专利的化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素的作用具有特异性，在强效抗血管生成的浓度范围内，化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对正常人皮肤成纤维细胞的增殖没有明显影响，这表明化合物A40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对正常细胞的损伤性较小，因此副作用较小。由以上数据可以证明，本专利具有预料不到的技术效果。
对此，合议组认为，（1）证据1在“A.体外实验”中证明在体外实验中单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长的抑制作用与对照组相比可以达到36.7%（1-63.3%）；证据1在“B.体内实验”中证明在体内实验中单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长的抑制作用可以达到8%（1-3685/4020%），表明单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素在抑制肿瘤细胞生长的治疗方面并不是完全无效的，事实上本领域技术人员基于对证据1的数据的分析，会认为选择恰当的剂量时单独使用40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素在抑制肿瘤细胞生长的治疗方面会发挥一定效果。（2）首先，反证2的实施例4、8、9测量的活性均与生物体的免疫系统的功能有关，而并没有记载所述活性与化合物的抗肿瘤性能有关；其次，实施例4、8、9测量的免疫活性虽然具有一定差异，但所述差异仅是免疫活性强弱的区别，并未出现对雷帕霉素在同一位置进行化学修饰可以使其丧失免疫活性的情况，这说明在主体结构确定的情况下，对雷帕霉素在某一位置进行化学修饰所得到新的化合物具有与雷帕霉素相似的药理活性，差别在于活性强弱的不同。因此，反证2公开的信息与本领域技术人员有关“结构相似的化合物通常具有相似的活性”的通常认识是一致的，正是基于这种认识，才促使本领域技术人员对已知化合物进行结构修饰以期获得具有更佳活性化合物，因而反证2公开的信息并不会使本领域技术人员产生在已知化合物的基础上无法预见结构相似化合物活性的认识，，本领域技术人员基于证据1和证据6所公开的内容可以预测其它雷帕霉素衍生物，例如40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素在治疗或预防权利要求1中所定义的具体实体瘤中的用途。（3）首先，本专利的说明书第12页第5-8行仅仅简单描述40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素对VEGF-和bFGF-刺激的增殖的IC50值处于皮摩尔级，对正常人皮肤成纤维细胞的增殖没有明显影响，但并未给出获得该数据的详细方法，这对本领域技术人员而言，并不足以证明专利权所述的预料不到的技术效果。其次，本专利说明书中并未给出雷帕霉素对VEGF-和bFGF-刺激的增殖的影响以及对正常人皮肤成纤维细胞的增殖的影响的数据。在没有对比数据的情况下，也无法说明40- O -（2-羟乙基）-雷帕霉素相对于雷帕霉素取得了预料不到的技术效果。综上，专利权人的主张不能成立。
综上所述，权利要求1-4相对于证据1和6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，应予无效。
鉴于依据以上事实已经得出本专利权利要求1-4不符合专利法第22条第3款规定，应予无效的结论，故合议组对涉及本专利权利要求1-4的其他无效宣告请求的理由将不再予以评述。
根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告200510055458.8号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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