发明创造名称：包括施用抗-CD20抗体的B-细胞淋巴瘤联合疗法
外观设计名称：
决定号：18785
决定日：2012-06-08
委内编号：4W101140
优先权日：1998-08-11
申请（专利）号：200510062686.8
申请日：1999-08-11
复审请求人：
无效请求人：张彦
授权公告日：2009-08-26
审定公告日：
专利权人：拜奥根IDEC公司
主审员：邹凯
合议组组长：吴通义
参审员：魏聪
国际分类号：A61K39/395
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款，专利法第26条第4款，专利法第22条第3款
决定要点：如果所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书满足公开充分的要求。
全文：
本专利的专利号为200510062686.8，优先权日为1998年08月11日，申请日为1999年08月11日，授权公告日为2009年08月26日，本专利是99811514.2号发明专利申请的分案申请。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 抗-CD20抗体在制备药物中的应用，所述药物含有所述抗体和化学疗法，用于在人类患者中治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤，其中将所述抗体和所述化学疗法配制成能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果。
2. 权利要求1的应用，其中所述化学疗法选自CHOP，ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La?La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，FLAG&IDA，VAD，M&P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP。
3. 权利要求1的应用，其中所述抗-CD20抗体是嵌合或人源化抗体。
4. 权利要求3的应用，其中所述抗体是rituximab。
5. 权利要求1-4中任一项的应用，其中将所述抗-CD20抗体配制成在化学疗法前施用。
6. 权利要求1-4中任一项的应用，其中将所述抗-CD20抗体配制成在化学疗法后施用。
7. 权利要求1-4中任一项的应用，其中将所述抗-CD20抗体配制成与化学疗法同时施用。
8. 权利要求1的应用，其中所述药物用作一线疗法，并且所述化学疗法包含选自环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松的试剂。
9. 权利要求8的应用，其中所述化学疗法包含CHOP。
10. 权利要求8的应用，其中所述抗体是rituximab。”
针对上述专利权，请求人于2011年08月25日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本申请说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-9得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-3、权利要求5-7不具备新颖性；权利要求1-10不具备创造性，请求宣告本专利权利要求1-10全部无效。请求人同时提交了如下证据：
证据1：Demidem A等，Chimeric Anti-CD20（IDEC-C2B8）Monoclonal Antibody Sensitizes a B Cell Lymphoma Cell Line to Cell Killing by Cytotoxic Drugs，Cancer Biotherapy ＆ Radiopharmaceuticals，1997年第12卷第3期，封面页、目录页、第177-186页及其中文译文，复印件共24页；
证据2：李同度主译，临床肿瘤学，安徽科学技术出版社，1996年1月，封面页、出版信息页、目录页、第355-361页，复印件共12页；
证据3：美国专利5595721及其中文译文，公开日为1997年1月21日，复印件共73页；
证据4：申请号为93121424．6的中国专利公开文本，公开日为1994年11月16日，复印件共93页。
2011年9月23日，请求人又提交了补正的无效宣告请求书表格和本专利部分授权公告文本（共36页）。
依据上述证据，请求人认为：（1）本专利权利要求1要求保护抗CD-20抗体在制备药物中的应用，所述药物含有所述抗体和化学疗法，将所述抗体和所述化学疗法配制成能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果。但是，本专利说明书中未提供含有抗体和化学疗法的药物，也未提供任何定性定量的实验数据证明所述药物可以取得“比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果”，本申请的说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，相应的，权利要求1-9也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（2）证据3公开了治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予患B细胞淋巴瘤的病人治疗有效量的抗-CD20抗体，其中抗-CD20抗体可以是嵌合抗体或人源化抗体。该方法可用于复发的治疗，因此其也包括用化学疗法进行的先前治疗。此外，该方法还可以与化学治疗（包括CHOP）以不同的联合方式（之前、同时或之后）进行联合治疗。所治疗的淋巴瘤包括低级／滤泡NHL（参见证据3的译文第5-7、11、14、17-18页）。因此权利要求1-3和引用权利要求1-3的权利要求5-7的技术方案不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（3）如上所述，证据3公开了权利要求1-3和引用权利要求1-3的权利要求5-7的技术方案，因此，权利要求1-3和引用权利要求1-3的权利要求5-7相对于证据3也不具备创造性。证据4涉及用抗-CD20抗体C2B8治疗B细胞淋巴瘤，其中提示可将化疗剂与C2B8结合使用，采用“交错”治疗法，先用化疗剂治疗，接着用C2B8治疗，然后重复；也可以开始先用单剂量或多剂量C2B8治疗，然后用化学治疗，优选的化疗剂包括但不限于环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松（参见证据4的说明书第53页第一段），因此权利要求4和引用权利要求4的权利要求5-7的技术方案相对于证据3和4的结合不具备创造性。此外，证据3公开了化学疗法和抗-CD20抗体联合治疗NHL的技术方案，本领域技术人员在此基础上容易得出将抗体和化学疗法用作一线疗法的技术方案。化学疗法可以是CHOP和抗体为rituximab的特征也已经分别被证据3和4所公开，因此权利要求8、9相对于证据3、权利要求10相对于证据3和4的结合不具备创造性。（4）权利要求1-10相对于证据1和3的结合不具备创造性。证据1公开的体外实验显示，抗-CD20抗体可增强从患有源自B细胞的弥散性大淋巴瘤患者中分离的B细胞淋巴瘤细胞株DHL-4对一些细胞毒性药物的敏感性，其中细胞毒性药物包括阿霉素等化疗试剂。这揭示治疗抗性侵袭性B淋巴瘤患者时，C2B8抗体和药物的联合疗法可能具有临床优势（参见证据1的摘要，译文第1页，第6页倒数第1段一第7页第1段；第8页第1段）。而证据3提示在治疗低级/滤泡NHL病人时化学疗法和抗-CD20抗体有协同作用，其中抗体可以在化学疗法之前、之中或之后使用，化学疗法可以是CHOP。因此，本领域技术人员在证据1的基础上，结合证据3的内容，可以容易地得出权利要求1-10的技术方案，权利要求1-10不具备创造性。（5）权利要求1-10相对于证据1和2的结合不具备创造性。证据1公开的内容如上所述，证据2为公知技术文献，其中在教导对于低级NHL患者的治疗中推荐CHOP，VCR等四个化疗方案的同时，提示在病程早期可将化疗和生物缓解调变剂联合应用（参见证据2的第360、361页，表28-4）。由此可见，证据1中已给出了将抗-CD20抗体与化学疗法联合应用对治疗B细胞淋巴瘤有增敏增效作用的启示，而从证据2可以看出在NHL的治疗中可联合化疗治疗该病是本领域技术人员的公知常识，因此，本领域技术人员有动机将抗-CD20抗体与化疗药物联合应用于低级NHL的治疗，权利要求1-10相对于证据1和2的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年12月07日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转送给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2012年01 月29 日提交了意见陈述书。同时，专利权人提交了权利要求书的全文替换页（共7项），修改后的权利要求书为：
“1. 抗-CD20抗体在制备药物中的应用，所述药物含有所述抗体和化学疗法，用于在人类患者中治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤，其中将所述抗体和所述化学疗法配制成能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果，其中所述抗体是rituximab。
2. 权利要求1的应用，其中所述化学疗法选自CHOP，ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La?La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，FLAG&IDA，VAD，M&P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP。
3. 权利要求1的应用，其中所述药物用作一线疗法，并且所述化学疗法包含选自环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松的试剂，所述抗体是rituximab。
4. 权利要求3的应用，其中所述化学疗法包含CHOP。
5. 权利要求1-4中任一项的应用，其中将所述抗-CD20抗体配制成在化学疗法前施用。
6. 权利要求1-4中任一项的应用，其中将所述抗-CD20抗体配制成在化学疗法后施用。
7. 权利要求1-4中任一项的应用，其中将所述抗-CD20抗体配制成与化学疗法同时施用。”
专利权人认为，（1）说明书不仅提供了含有抗体和化学疗法的药物，而且还提供了定性定量的实验数据证明所述药物可以取得比所述试剂各种效果之和更大的治疗效果（参见，例如说明书第16页）。因此，本专利说明书公开充分，修改后的权利要求1-7也得到了说明书的支持；（2）在修改时，已经将权利要求4并入了权利要求1中，无效请求中所涉及的新颖性问题不复存在；（3）修改后的权利要求1-7相对于证据3和4的结合具备创造性。因为证据3涉及“淋巴瘤的放射性免疫疗法”，其中使用的是放射性标记的B1抗体，并没有公开或暗示使用抗体rituximab。此外，证据3也未公开本专利要求保护的联用疗法。证据3的表3中的低级/滤泡NHL患者所接受的治疗是使用放射性标记的B1进行的放射疗法(参见表3)，而非化学疗法与rituximab联用。尽管表1提及了使用化学疗法，但它们是“以前的治疗”，而并非证据3中进行的新治疗方案的一部分。因此，证据3并未公开或暗示将任何抗-CD20抗体与化学疗法联用以治疗淋巴瘤，其仅仅推荐使用B1抗体将放射性标记递送至淋巴瘤细胞。证据3的表1确定所述患者是“对化学疗法耐药的”，而且表3中的治疗是在无化学疗法的情况下进行的放射免疫疗法，因此证据3的技术启示是不要去使用化学疗法。证据4中虽然在说明书第52页提及了“其它治疗方案”，但完全未提及低级/滤泡淋巴瘤。另外，证据3和4均未公开本专利权利要求中“其中将所述抗体和所述化学疗法配制成能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果”这一技术特征，也未公开权利要求3中所述的“所述药物用作一线疗法”的技术特征。因此，权利要求1-7相对于证据3和4的结合具备创造性。（4）修改后的权利要求1-7相对于证据1和3的结合具备创造性。证据1涉及使用DHL-4细胞系的体外测定，而DHL-4细胞系来源于罹患弥散性大细胞淋巴瘤的患者，弥散性大细胞淋巴瘤不是权利要求1中记载的低级/滤泡NHL。而且，证据1并未公开任何涉及在人类患者中治疗低级/滤泡非何杰金淋巴瘤的技术方案。本领域技术人员在对DHL-4细胞的体外测定结果的基础上，无法想到在人类患者中治疗低级/滤泡非何杰金淋巴瘤。如上所述，证据3公开了在低级/滤泡NHL患者中不应使用化学疗法。显然，即使将证据1和证据3结合，也无法得到本专利权利要求的技术方案。因此，修改后的权利要求1-7相对于证据1和证据3的结合具备创造性。（5）修改后的权利要求1-7相对于证据1和2的结合具备创造性。如上所述，证据1的体外测定显示抗-CD20抗体(IDEC-C2B8)可以使DHL-4肿瘤细胞增敏，这无法给予本领域技术人员在人类患者中使用rituximab这样一种抗CD-20抗体与化学疗法联用来治疗低级/滤泡非何杰金淋巴瘤的任何技术启示。其次，在证据2第360页中记载的关于如何在早期病程中进行化学疗法和/或将其与生物缓解调变剂联用的讨论中，并未阐述何为“生物缓解调变剂”。本领域技术人员基于本领域的公知常识，无法知道证据2中的所谓“生物缓解调变剂”是指抗-CD20抗体。综上所述，证据1和证据2的结合并未教导或暗示在人类患者中使用rituximab与化学疗法联用来治疗低级/滤泡非何杰金淋巴瘤。修改后的权利要求1-7相对于证据1和证据2的结合具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于2012年02月10日将专利权人于2012年01月29日提交的意见陈述书和修改后的权利要求书转送给了请求人，并要求请求人在收到文件后一个月内答复。2012年03月07日，请求人提交了意见陈述书，认为：（1）在请求人提交的无效宣告理由中已陈述原权利要求4不具备创造性的理由，现专利权人修改后的权利要求1是将原权利要求1与权利要求4合并形成新的权利要求1，修改后的从属权利要求2-7对应于原权利要求2、5-10，修改并未导致请求人提出的关于原权利要求1-10不具备创造性的事实与理由发生改变，因此，修改后的权利要求1-7依然不具备创造性。（2）坚持无效宣告请求书中所陈述的说明书不符合专利法第26条第3款和权利要求不符合专利法第26条第4款规定的无效理由。
2012年3月26日，专利复审委员会本案合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012 年4 月23 日举行口头审理。同时，将请求人于2012年3月7日提交的意见陈述书转送给了专利权人。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人对对方出庭人员的身份无异议，对合议组成员无回避请求。在口头审理过程中双方就无效宣告请求所涉及的事实、理由和证据充分发表了意见，确认了如下事实：(1)专利权人对证据1-4的真实性、对证据1、3的译文准确性无异议；但指出证据3中标记部分的文字看不清楚，合议组当庭转交了一份证据3的中文译文给专利权人，其中标记部分可以分辨清楚；（2）请求人对专利权人于2012年01月29日提交的修改后的权利要求1-7的修改方式无异议；（3）口审当庭确认的无效宣告请求的范围和理由为：本申请说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-7得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-7相对于证据3和证据4的结合，证据1和证据2的结合，证据1和证据3的结合不具备创造性。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）关于审查文本
专利权人于2012年01月29日提交了修改的权利要求1-7，合议组对修改文本进行审查后认为：修改后的权利要求1相当于原权利要求4，修改后的权利要求2、3、4分别相当于原权利要求2、8、9与原权利要求4的合并，修改后的权利要求5-7引用权利要求1的技术方案相当于原权利要求5-7引用原权利要求4的技术方案，修改后的权利要求5-7引用权利要求2-4的技术方案相当于原权利要求5-7引用原权利要求1的技术方案与原权利要求4合并后，再分别与权利要求2、8、9合并得到的技术方案。上述权利要求之间的合并是两项或三项相互无从属关系、但在授权公告文本中从属于同一独立权利要求1的权利要求的合并，而相应的独立权利要求1已删除。综上所述，权利要求1-7的修改符合专利法实施细则第68条和审查指南第四部分第三章4.6.2节的规定。因此本案的审查以专利权人2012年01月29日提交的权利要求1-7和授权公告的其他文本为基础。
（二）关于证据
专利权人对证据1-4的真实性、对证据1、3的译文准确性无异议，合议组对此予以认可。专利权人指出证据3中标记部分的文字在复印后看不清楚，合议组当庭将证据3的中文译文复印件转交给专利权人作为参照，专利权人表示相关标记部分已可以分辨清楚。
（三）无效宣告请求的理由和范围
口审当庭确认的无效宣告请求的范围和理由为：本申请说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-7得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-7相对于证据3和证据4的结合、证据1和证据2的结合、证据1和证据3的结合均不具备创造性。
（四）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著进步。
如果权利要求所要求保护的技术方案是本领域技术人员在最接近的现有技术基础上容易想到的，而且该技术方案没有产生预料不到的技术效果，则该权利要求相对于现有技术不具备创造性。相反，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比能够产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
本案中，修改后的权利要求1要求保护抗-CD20抗体rituximab在制备药物中的应用，所述药物含有所述抗体和化学疗法，用于在人类患者中治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤，其中将所述抗体和所述化学疗法配制成能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果。
（1）证据3和证据4结合
证据3公开了用抗CD-20抗体治疗淋巴瘤的放射性免疫疗法，其中具体公开了用放射性标记的抗CD-20抗体治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤的技术方案，其中低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤患者之前接受过化疗，例如CHOP疗法。实验取得了突出的治疗结果。在对治疗结果进行分析时，证据3还指出，“使用抗CD-20抗体的放射性免疫疗法的突出的结果可能部分是由于通过抗CD20抗体的结合以及对肿瘤细胞的放射协同诱导了细胞凋亡。……我们预计抗-CD20抗体与多种第二治疗联合施用以达到同样的协同。……可以考虑包括通过施用化疗试剂来协同细胞凋亡事件。选择化疗药剂，可优选采用DNA烷基化剂药物，……如环磷酰胺、阿霉素……”（参见证据3译文中的表1和说明书第39、40页）。由证据3记载的上述内容可以看出，虽然证据3中公开了用抗体具体治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤的技术方案，但在该方案中采用的抗体是用放射性核素标记的抗体，证据3中没有直接公开采用未经放射性核素标记的抗CD-20抗体治疗具体病症低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤内容；此外，虽然证据3给出了将抗CD-20抗体与化疗剂联合使用的技术启示，但证据3中没有公开所使用的具体抗体rituximab。依据上述区别技术特征可以确定，本发明实际要解决的技术问题是选择使用具体的抗CD-20抗体rituximab与化学疗法组合来治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤。
证据4涉及抗人类B淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射性标记抗体，其中在公开采用放射性标记的抗体Y2B8和未标记的抗体C2B8（相当于本申请中的CD-20抗体rituximab）治疗B细胞淋巴瘤的技术方案的基础上，还指出，化疗剂可以与C2B8抗体结合使用，可以采用“交错”治疗法，先用化疗剂治疗，接着用C2B8治疗，然后重复；也可以开始先用单剂量或多剂量C2B8治疗，然后用化学治疗，优选的化疗剂包括但不限于环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松（参见证据4的说明书第53页）。即证据4中已经明确公开了化疗剂与C2B8抗体（即rituximab）联合用于B细胞淋巴瘤治疗的内容。
专利权人认为，证据3涉及“淋巴瘤的放射性免疫疗法”，其中使用的是放射性标记的抗体，并没有公开或暗示使用抗体rituximab。此外，证据3的表3中的低级/滤泡NHL患者所接受的治疗是使用放射性标记的B1进行的放射疗法(参见表3)，而非化学疗法与rituximab联用。尽管表1提及了使用化学疗法，但它们是“以前的治疗”，而并非证据3中进行的新治疗方案的一部分。因此，证据3并未公开或暗示将任何抗-CD20抗体与化学疗法联用以治疗淋巴瘤。证据3的表1确定所述患者是“对化学疗法耐药的”，而且表3中的治疗是在无化学疗法的情况下进行的放射免疫疗法，因此证据3的技术启示是不要去使用化学疗法。证据4中虽然在说明书第52页提及了“其它治疗方案”，但完全未提及低级/滤泡淋巴瘤。证据3和4均未公开本专利权利要求1中“其中将所述抗体和所述化学疗法配制成能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果”这一技术特征。而请求人则认为，证据3公开了治疗B细胞淋巴瘤的方法，包括给予患B细胞淋巴瘤的病人治疗有效量的抗-CD20抗体，该方法还可以与化学治疗（包括CHOP）以不同的联合方式（之前、同时或之后）进行联合，所治疗的淋巴瘤包括低级／滤泡NHL。证据4涉及用抗-CD20抗体C2B8治疗B细胞淋巴瘤，其中提示可将化疗剂与C2B8结合使用，采用“交错”治疗法，优选的化疗剂包括但不限于环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松，因此权利要求1-7相对于证据3和4的结合不具备创造性。
对此，虽然证据3和证据4主要涉及采用放射性核素标记的抗CD20抗体治疗B细胞淋巴瘤的技术方案，证据3的表1中的部分患者是“对化学疗法耐药的”，但并不能由此认定证据3给出了不要使用化学疗法的相反技术启示。实际上，如上所述，证据3在公开上述内容的同时，还明确公开了抗-CD20抗体可与化疗药剂联合用于B细胞淋巴瘤治疗的内容，证据4中也明确公开了化疗剂可与C2B8抗体（rituximab）联合用于B细胞淋巴瘤的内容。而低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤是一种常见的B细胞淋巴瘤，在证据3和4公开内容的基础上，本领域技术人员很容易想到将抗CD-20抗体rituximab与各种化学疗法或者化疗剂组合用于治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤。对于这种组合用于治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤的技术效果，虽然本申请的说明书对抗体rituximab与CHOP化学疗法联合进行了实验，但鉴于各种化学疗法和化疗剂之间存在差异，说明书记载的实验及其效果不足以代表抗体rituximab与其他化学疗法或化疗剂联合应用的技术效果。因此，没有证据证明抗体rituximab与所有的化学疗法或化疗剂联合应用都能够产生意想不到的技术效果。由此可见，权利要求1要求保护的技术方案相对于证据3和4的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，因此不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2对化学疗法进行了进一步的限定，权利要求2中所列出的化学疗法或化疗剂是本领域常见的化疗方法或化疗剂，基于与权利要求1相同的理由，本领域技术人员在证据3和4的基础上容易想到将化疗方法或化疗剂来与抗体rituximab联合用于低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤的治疗，而如上所述，本申请说明书没有记载抗体rituximab与除了CHOP之外的其他化学疗法或化疗剂联合应用的技术方案及其产生的技术效果，即没有证据表明抗体rituximab与除了CHOP之外的其他化学疗法或化疗剂联合应用能够产生意想不到技术效果，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2中化学疗法选自CHOP以外的其他化学疗法的方案相对于证据3和4的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3进一步限定所述药物用作一线疗法，并限定化学疗法包含选自环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松的试剂。对此，合议组认为，证据3已经提示与抗体联用的优选化疗剂包括但不限于环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松。由此可见，本领域技术人员在证据3和4的基础上容易想到选用选自环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松的化疗剂来与抗体rituximab联合用作一线疗法，而且这种药物种类的选择也没有产生预料不到的技术效果，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
引用权利要求1－4的从属权利要求5-7分别进一步限定抗体在化学疗法前、后施用或者同时施用。对此，合议组认为，证据3已经提示可将化疗剂与C2B8结合使用，采用“交错”治疗法，先用化疗剂治疗，接着用C2B8治疗，然后重复；也可以开始先用单剂量或多剂量C2B8治疗，然后用化学治疗，由此可见，本领域技术人员在证据3和4的基础上容易选择化疗剂和抗体的给药顺序，而且这种给药顺序的选择也没有产生预料不到的技术效果，因此，权利要求5-7引用权利要求1、3和权利要求2中化学疗法选自CHOP以外的其他化学疗法的方案的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于权利要求2中涉及CHOP的技术方案和权利要求4，虽然本领域技术人员在证据3和4的基础上知晓可以将抗CD-20抗体rituximab和CHOP组合治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤，且两者可能具有协同作用，但是证据3和4都未具体披露这种组合治疗能够产生更好的协同效果。而从本专利说明书表1中的数据可以看出，利用单一剂量抗体rituximab治疗15位I/II期复发的B-细胞淋巴瘤患者的整个反应率仅为13%，利用多个剂量的单一药剂治疗35位II期患者的整个反应率为60%，利用多个剂量的单一药剂治疗151位III期患者的整个反应率为50%，而抗体rituximab与CHOP化学疗法联合应用治疗38位新诊断的和复发的低级或滤泡B-细胞淋巴瘤患者的整个反应率为100%，即抗体rituximab与CHOP化学疗法联合用药所产生的治疗效果显著优于单独使用抗体rituximab的治疗效果，该效果明显超出本领域技术人员在证据3和4基础上的合理预期。因此，权利要求2涉及CHOP的技术方案和权利要求4相对于证据3和4的结合具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。在此基础上，权利要求5-7中引用权利要求2涉及CHOP的方案的技术方案和引用权利要求4的技术方案相对于证据3和4的结合也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
由于权利要求1、3、权利要求2中化学疗法选自CHOP以外的其他化学疗法的方案，以及权利要求5-7引用权利要求1、3和权利要求2中化学疗法选自CHOP以外的其他化学疗法的方案的技术方案因为不具备创造性将被宣告无效，合议组对涉及上述权利要求和技术方案的其他无效理由将不再予以评述。以下有关专利法专利法第22条第3款、专利法第26条第3款和专利法第26条第4款的评述所针对的技术方案为权利要求2中化学疗法选自CHOP的技术方案、权利要求4、以及权利要求5-7引用权利要求2中化学疗法选自CHOP的方案的技术方案和引用权利要求4的技术方案。
（2）证据1和证据3结合
证据1公开了利用抗-CD20抗体（IDEC-C2B80）进行的体外实验，实验结果表明抗-CD20抗体（IDEC-C2B8）可增强从患有源自B细胞的弥散性大淋巴瘤患者中分离的B细胞淋巴瘤细胞株DHL-4对一些细胞毒性药物的敏感性，这些细胞毒性药物包括阿霉素等化疗试剂。
请求人认为，证据1公开的体外实验揭示治疗抗性侵袭性B淋巴瘤患者时，C2B8抗体和药物的联合疗法可能具有临床优势。而证据3提示在治疗低级/滤泡NHL病人时化学疗法和抗-CD20抗体有协同作用。因此，本领域技术人员在证据1的基础上，结合证据3的内容，可以容易地得出权利要求1-7的技术方案，权利要求1-7不具备创造性。
对于权利要求2涉及CHOP的技术方案或权利要求4而言，证据1和证据3都没有披露或教导将抗CD-20抗体rituximab和化学疗法CHOP组合应用治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤时会产生何种程度的协同效果，而本专利说明书记载内容证明抗CD-20抗体rituximab和化学疗法CHOP组合来治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤能够产生令人意想不到的技术效果。权利要求2涉及CHOP的技术方案和权利要求4相对于证据3和4的结合是非显而易见的，符合专利法第22条第3款的规定。
在权利要求2涉及CHOP的技术方案和权利要求4相对于证据1和3的结合具备创造性的基础上，权利要求5-7中引用权利要求2涉及CHOP的方案的技术方案和引用权利要求4的技术方案相对于证据1和3的结合也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（3）证据1和证据2结合
证据2在教导对于低级NHL患者的治疗中推荐CHOP，VCR等四个化疗方案的同时，提示在病程早期可将化疗和生物缓解调变剂联合应用（参见证据2的第360、361页，表28-4）。
请求人认为，证据1中已给出了将抗-CD20抗体与化学疗法联合应用对治疗B细胞淋巴瘤有增敏增效作用的启示，而从证据2可以看出在NHL的治疗中可联合化疗治疗该病是本领域技术人员的公知常识，因此，本领域技术人员有动机将抗-CD20抗体与化疗药物联合应用于低级NHL的治疗，权利要求1-7相对于证据1和2的结合不具备创造性。
对于权利要求2涉及CHOP的技术方案或权利要求4而言，虽然证据2在教导对于低级NHL患者的治疗中推荐CHOP，VCR等四个化疗方案的同时，提示在病程早期可将化疗和生物缓解调变剂联合应用。但证据2第360页中进行的关于如何在早期病程中进行化学疗法和/或将其与生物缓解调变剂联用的讨论中并未阐述何为“生物缓解调变剂”。本领域技术人员依据证据2公开的内容无法确定其中所谓的“生物缓解调变剂”是指抗-CD20抗体。因此，证据1和证据2的结合并未教导或暗示在人类患者中使用rituximab与化学疗法CHOP联用来治疗低级/滤泡非何杰金淋巴瘤；此外，抗体rituximab与CHOP化学疗法联合应用所产生的治疗效果是本领域的技术人员无法预料的。因此，权利要求2涉及CHOP的技术方案和权利要求4相对于证据1和2的结合具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在权利要求2涉及CHOP的技术方案和权利要求4相对于证据1和2的结合具备创造性的基础上，权利要求5-7中引用权利要求2涉及CHOP的方案的技术方案和引用权利要求4的技术方案相对于证据1和2的结合也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（四）专利法第26条第3款和第4款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
根据该款规定，所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，如果所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到权利要求所要求保护的技术方案时，则记载该技术方案的权利要求能够得到说明书的支持。
请求人认为，本专利说明书中未提供含有抗体和化学疗法的药物，也未提供任何定性定量的实验数据证明所述药物可以取得“比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果”，因此本申请的说明书公开不充分。在本专利说明书公开不充分的基础上，权利要求1-7也相应地得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
本案中，权利要求2中涉及CHOP的技术方案和权利要求4，及引用它们的权利要求5-7要求保护抗体rituximab和化学疗法CHOP在制备药物中的应用，用于在人类患者中治疗低级/滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤，其中所述抗体和所述化学疗法能提供比所述试剂各自的效果之和更大的治疗效果。本专利说明书中记载了利用单一剂量抗体rituximab治疗I/II期复发的B-细胞淋巴瘤、利用多个剂量的单一药剂治疗II期或III期复发的低级或滤泡B-细胞淋巴瘤的技术方案，同时还公开了抗体rituximab与CHOP化学疗法联合应用治疗新诊断的和复发的低级或滤泡B-细胞淋巴瘤的技术方案（参见本专利说明书第10页表1和说明书第9-13页）。实验结果表明，利用单一剂量抗体rituximab治疗15位I/II期复发的B-细胞淋巴瘤患者的整个反应率为13%，利用多个剂量的单一药剂治疗35位II期患者的整个反应率为60%，利用多个剂量的单一药剂治疗151位III期患者的整个反应率为50%，而抗体rituximab与CHOP化学疗法联合应用治疗38位新诊断的和复发的低级或滤泡B-细胞淋巴瘤患者的整个反应率为100%。由说明书中记载的上述内容可知，本专利说明书中已经记载了抗体rituximab与化学疗法CHOP联合应用的技术方案，而且实验结果也表明联合用药所产生的治疗效果明显优于单独使用抗体rituximab的治疗效果。本领域技术人员依据本专利说明书的记载能够实施涉及抗体rituximab与化学疗法CHOP联用的技术方案，且能够实现其预期的技术效果，本专利的说明书符合专利法第26条第3款的规定。因此，请求人认为本专利说明书公开不充分，相关权利要求得不到说明书支持的无效理由不成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告200510062686.8号发明的权利要求1、3、权利要求2中涉及“ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP，ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La?La化学疗法方案，ABVD，CEOP，2-CdA，FLAG&IDA，VAD，M&P，C-Weekly，ABCM，MOPP和DHAP”的技术方案、以及权利要求5-7中引用权利要求1、3和权利要求2的上述方案的技术方案无效。在权利要求2涉及“CHOP”的技术方案、权利要求4、以及权利要求5-7中引用权利要求2涉及“CHOP”的方案和权利要求4的技术方案的基础上维持200510062686.8号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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