发明创造名称：一种盐酸阿芬太尼的晶型
外观设计名称：
决定号：40097
决定日：2019-04-30
委内编号：4W108026
优先权日：
申请（专利）号：201210539819.6
申请日：2012-12-12
复审请求人：
无效请求人：江苏颐海药业有限责任公司
授权公告日：2015-09-16
审定公告日：
专利权人：宜昌人福药业有限责任公司
主审员：刘婷婷
合议组组长：何炜
参审员：杜国顺
国际分类号：C07D401/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：化学产品创造性评判的关键在于：基于权利要求保护的化学产品相对于已知化学产品在技术方案上的区别及其所产生的技术效果，判断引入该区别特征以解决发明实际解决的技术问题对于本领域技术人员而言是否显而易见；如果本领域技术人员出于解决上述发明实际解决技术问题的目的、基于现有技术的教导能够依照常规的研发思路、运用常规的研发手段得到权利要求保护的化学产品，则该化学产品权利要求不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为201210539819.6，申请日为2012年12月12日，授权公告日为2015年09月16日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐一水合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为a＝8.5738(5)?，α＝81.808(4)°，b＝11.1441(5)?，β＝89.921(4)°，γ＝70.217(5)°，c＝14.0678(7)?， Z＝2，晶胞体积为1250.32(11)??；所述晶型Ⅰ中含有一分子结晶水。
2. 根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其2θ在6.5±0.1，9.9±0.1，11.5±0.1，12.8±0.1，13.5±0.1，14.3±0.1，16.5±0.1，17.4±0.1，18.0±0.1，18.8±0.1，19.2±0.1，21.7±0.1度处有特征峰。
3. 根据权利要求2所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其2θ还在22.2±0.1，22.7±0.1，23.0±0.1，25.6±0.1，27.0±0.1，28.3±0.1，32.2±0.1，34.7±0.1，38.5±0.1，38.9±0.1度处有特征峰。
4. 根据权利要求1-3任意一项所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型Ⅰ的DSC分析中，在121.7℃±2℃有吸热峰。
5. 权利要求1-4任意一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
取盐酸阿芬太尼，加入到丙酮与C1-4醇类溶剂的混合溶剂中，重结晶，即得晶型Ⅰ；
所述混合溶剂中，C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:(1-4)；
重结晶的具体方法为：在15-25℃下自然挥发至析出晶体。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中，C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1：(2-3)；盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1：(10-14)。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中，C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1：2；盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1：12。
8. 根据权利要求5-7任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述C1-4醇类溶剂为甲醇或乙醇。”
江苏颐海药业有限责任公司（下称请求人）于2018年10月31日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，同时提交了如下证据1-7：
证据1：WO01/40184 A2，公开日为2001年06月07日，及其部分中文译文；
证据2：USP34/NF29 2011版，第1卷，公开日为2010年11月01日，及其部分中文译文；
证据3：CN102060753A，公开日为2011年05月18日；
证据4：“X-ray crystal structure of alfentanyl(R39209)，an analgesic of the fentanyl family”，F Durant等，Bull.Soc.Chim.Belg,第96卷，第4期，第331-332页，公开时间为1987年，及其部分中文译文；
证据5：US4167574A，公开日为1979年09月11日；
证据6：“Synthetic 1,4-Disubstituted-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one Derivatives of Fentanyl:Alfentanil(R 39209),a Potent,Extremely Short-Acting Narcotic Analgesic”,Frans Janssens等，J.Med.Chem.,第29卷，第2290-2297页，公开时间为1986年，及其中文译文；
证据7：US2010/0016365 A1，公开日为2010年01月21日。
请求人认为，本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-8不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-8得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-4相对于证据1-4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，权利要求1-4相对于证据1-7任意一个结合本领域公知常识不具备专利法第22条第3款规定的创造性，权利要求5-8相对于证据1-7任意一个结合本领域公知常识或者进一步结合证据2或证据3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月08日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2018年11月30日提交了意见陈述书及如下证据8：
证据8：European Pharmacopoeia,6.0版第2卷，公开时间为2008年1月，封面页、版权页、目录页，1128-1130页及其中文译文。
请求人认为，权利要求1-8不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-4相对于证据8结合本领域公知常识不具备专利法第22条第3款规定的创造性；权利要求5-8相对于证据8结合本领域公知常识或者进一步结合证据2或证据3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
合议组于2018年12月07日将请求人提交的上述意见陈述及证据8副本转送专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2018年12月21日提交了意见陈述书以及如下反证1-9：
反证1、2、9分别为《晶型药物》（吕杨等，北京：人民卫生出版社，公开时间为2009年10月）的不同页，包括封面页、版权页、目录第8页、以及正文第24-25、128、132-133页的页面截图；
反证3：网址为https://www.ccdc.cam.ac.uk/strUctures/Search?Compound=Alfefltanil&Database Tosearch=Published的网页打印文件，涉及证据4所述化合物的结构图；
反证4：X衍射单晶衍射仪的部分实际操作过程截图；
反证5：《晶体结构的对称群—平移群 点群 空间群和色群》，俞文海编著，公开时间为1991年08月，合肥，中国科学技术大学出版社，第116页、封面页、扉页和版权页的页面截图；
反证6：《实用特殊药品手册》，第3版，公开时间为2008年04月，第30-31页；
反证7：标题为“附录XIX J 药物吸湿性实验指导原则”的文件页面截图；
反证8：《分析化学》，四川大学，公开时间为2001年7月,封面页、版权页及正文第517-518页的页面部分截图。
同时，专利权人修改了权利要求书，对权利要求1和权利要求3进行了修改，修改后的权利要求1、3具体如下：
“1. N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐一水合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝81.808(4)°，β＝89.921(4)°，γ＝70.217(5)°， Z＝2，晶胞体积为所述晶型Ⅰ中含有一分子结晶水。
…
3. 根据权利要求2所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其2θ还在22.2±0.1，22.7±0.1，23.0±0.1，25.6±0.1，27.0±0.1，28.3±0.1，32.2±0.1，33.2±0.1，34.7±0.1，38.5±0.1，38.9±0.1度处有特征峰。”
2018年12月28日合议组将专利权人的上述意见陈述书、新修改的权利要求书以及反证1-9的副本转送给请求人。
请求人于2019年01月28日再次提交意见陈述书、证据1补充译文以及证据9-11，具体如下：
证据1部分补充译文；
证据9：ZL201210539819.6的实质审查档案；
证据10：《静脉用药物调配技术》，刘圣等主编，安徽科学技术出版社，公开时间为2015年，书名页、版权页、前言页、目录页、第335-336页；
证据11：“固体制剂吸湿性研究进展（上）”，陆彬，《中国药师》，2007年第10卷第5期，第445-447页。
请求人认为权利要求的修改不符合专利法第33条的规定，对于该修改后的权利要求书不予接受，并再次强调无效请求各理由。
合议组于2019年02月18日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年04月12日举行口头审理，同时将请求人的上述意见陈述书以及证据1补充译文、证据9-11的副本转送给请求人。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方就无效宣告请求所涉及的事实、理由和证据逐一发表了意见，在此基础上，合议组记录了如下事项：
（1）专利权人当庭放弃2018年12月21日提交的权利要求书修改文本，合议组当庭宣布以授权公告文本作为本次口头审理的基础。
（2）请求人当庭出示了中国科学院文献情报中心出具的关于证据2、4、6、8、11的文献复制证明、国家知识产权局出具的证据9的文献复制证明以及证据10的原件；当庭提交了公知常识证据12-21并出具原件，具体如下：
证据12：《单晶结构分析原理与实践（第二版）》，陈小明等编著，科学出版社出版，公开时间为2009年11月，封面页、版权页、第5、33-36、41-43、72、102-103、121、143-145页；
证据13：《晶体结构精修-晶体学者的SHELXL软件指南》，T.R.Schneider等著，高等教育出版社，公开时间为2010年03月，封面页、版权页、封底页，第9-10、173-179页；
证据14：《材料科学与工程手册 上卷》，师昌绪等主编，化学工业出版社，材料科学与工程出版中心出版，公开时间为2004年01月，封面页、版权页、第3-8至3-11页；
证据15：《晶型药物》，吕扬等主编，人民卫生出版社，公开时间为2009年10月，封面页、版权页、序页、前言页、第5-6、24-25、53-54、137-139页；
证据16：《热分析应用基础》，Matthias Wagner著，东华大学出版社，公开时间为2011年01月，封面页、版权页、前言页、第30、49-55、97-98页；
证据17：《临床药物化学》，翁玲玲主编，人民卫生出版社，公开时间为2007年08月，封面页、版权页、第346-350页；
证据18：《有机化学实验》，蔡会武等主编，公开时间为2007年08月，西北工业大学出版社，封面页、版权页、第52-55页；
证据19：《有机化学实验》，吴玉兰等主编，公开时间为2011年01月，华中科技大学出版社，封面页、版权页、第27-28页；
证据20：《药剂学》，刘蜀宝主编，河南科学技术出版社，公开时间为2007年07月，封面页、版权页、第59、137-141页；
证据21：《中药新药 研制开发技术与方法》，王北婴等主编，公开时间为2001年12月，封面页、版权页、摘要页、第145-146页。
专利权人认可证据1-21的真实性和公开性，但指出证据1的中文译文最后一段中“60.5g的阿芬太尼盐酸盐置于2.5倍水（121g H2O）中”应为“60.5g的阿芬太尼盐酸盐置于2.5倍水（151g H2O）”，且证据1的公开日应为2001年06月07日；请求人认可专利权人上述译文更正，故合议组当庭宣布使用经过专利权人上述更正后的请求人提交的证据1的部分中文译文。同时，专利权人指出证据10的公开日在本申请申请日之后，不能作为现有技术。
（3）专利权人当庭出示了反证1-2、6、9的原件，请求人认可反证1-2、6、9的真实性和公开性，但不认可证据3-5、7-8的真实性和公开性。
专利权人于2019年04月16日提交了庭后代理词。
请求人于2019年04月17日提交了庭后代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的文本为基础作出的。
2、证据认定
（1）请求人提交的证据
证据6为英文期刊文献，证据9为本专利的实质审查档案，专利权人认可证据6的真实性和译文准确性，认可证据9的真实性，合议组经核实，对上述证据的真实性和译文准确性亦予以认可。
证据6的公开日期均早于本专利的申请日，可以作为现有技术评价本专利的创造性。
（2）专利权人提交的反证
本案中，专利权人提交了9份反证，当庭出示了《晶型药物》一书（即反证1-2、9）的原件，请求人认可反证1-2、9的真实性，合议组经核实，对上述证据的真实性亦予以认可。请求人不认可专利权人未当庭出示原件的反证3-8，合议组将在后文结合实体问题对反证3-8予以具体评述。
3、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
化学产品创造性评判的关键在于：基于权利要求保护的化学产品相对于已知化学产品在技术方案上的区别及其所产生的技术效果，判断引入该区别特征以解决发明实际解决的技术问题对于本领域技术人员而言是否显而易见；如果本领域技术人员出于解决上述发明实际解决技术问题的目的、基于现有技术的教导能够依照常规的研发思路、运用常规的研发手段得到权利要求保护的化学产品，则该化学产品权利要求不具备创造性。
本案中，权利要求1保护N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐一水合物的晶型Ⅰ（详见案由部分）。
请求人主张，权利要求1相对于证据6和公知常识的结合不具备创造性。
经查，证据6公开了一种通过丙酮重结晶得到的同一化合物盐酸盐一水合物的晶体，mp（熔点）为138.4℃，Anal.（C21H32N6O3·HCl·H2O）C，H，N，Cl（参见第2296页左栏第2段）。将本专利权利要求1与证据6相比，二者的区别仅在于：权利要求1限定了晶型Ⅰ的结构参数，而证据6仅提供了晶体的熔点，没有对晶体的结构进行表征。
为了确定本专利基于上述区别特征所能取得的技术效果以及实际解决的技术问题，合议组考察了本专利说明书的内容，其记载“发明人研究发现，现有盐酸阿芬太尼在注射液用水中溶解速度较慢，若以粉针剂使用，则溶解样品耗费时间较长；同时，市售某些盐酸阿芬太尼产品吸水性较强，若原料贮藏过程中吸水过多，可能会对产品的稳定性带来一定影响。本发明的目的在于提供一种溶解性更好、吸水更低的盐酸阿芬太尼的新晶型”（参见说明书第0006、0008段）。说明书实施例1-3提供了所述晶型的制备和表征，试验例1-2记载了所述晶型与市售盐酸阿芬太尼的溶解性和吸湿性对比实验，并指出“本发明制备的盐酸阿芬太尼晶型Ⅰ，明显缩短了产品的溶解时间，保证了盐酸阿芬太尼在短时间内的完全溶解，更有利于粉针剂的使用；同时，该晶型吸湿性显著降低，保证了产品更低的含水量，使得盐酸阿芬太尼原料在贮存期内质量更稳定”（参见说明书第0057段）。在本案的审理过程中，专利权人进一步提出其在本专利的实质审查过程中对证据6的技术方案进行了验证性试验，并且补充了本专利与证据6（对应其表1和表2中的对比文件2）的对比性效果数据。
请求人不认可本专利记载的技术效果，认为本专利没有披露市售盐酸阿芬太尼的状态，例如是否为水合物、粒径是否相同等，同时有众多因素会影响药物的溶解速度和吸湿性，因此不能证明本专利的技术效果优于市售产品和证据6，也不能证明本专利能够解决粉针剂复溶耗时较长的技术问题以及在实际应用中带来有益效果。
在口头审理过程中，请求人进一步指出，专利权人在意见陈述书中称本专利制备实施例和试验例中采用的市售产品都是阿芬太尼盐酸盐一水合物，但说明书表5市售产品的含水量2.2%，以及专利权人在证据9中提供的补充试验中证据6的含水量3.1%，均与一水合物的理论含水量3.8%不一致；补充实验数据为专利权人单方实验数据，没有原始实验记录，也没有实验人员出庭质证，因此也不认可补充效果数据的真实性；另外，表5以及补充效果数据均显示市售产品的吸湿速度越来越快，这与根据公知常识所知的吸湿速度应越来越慢的规律相违背（参见证据21）。对此，专利权人确认，本专利的吸湿性实验是根据中华人民共和国药典2010版第二部药物引湿性试验指导原则进行的（参见反证7），说明书表5的引湿增重对应的是含水量，晶型I在0天时4.0%是晶型本身的含水量，市售产品是无水物，2.2%可能是其初始吸附水的含量，证据21不能代表所有的吸湿曲线，吸湿速度可以越来越快。
综合考虑本案相关事实，合议组认为，从形式上看，反证7仅仅提供了部分截图，截图中并未显示出其来源及页码，专利权人亦未提供原件供核实，其真实性无法得到确认。此外，根据反证7的记载可知，药物的引湿性是通过计算药物样品放置一定时间后增加的重量与样品初始重量的百分比确定的，正常情况下并不测定样品初始的含水量，本专利虽记载根据反证7进行试验，但在分析实验结果时却采用了测定样品绝对含水量的不同方式，并提供了0天时两种样品的初始含水量，也就是说，本专利实际并未按照所述的“药物引湿性试验指导原则”规定的方案进行所述实验。说明书表5记载0天时市售产品的含水量为2.2%，显著低于阿芬太尼盐酸盐一水合物的理论含水量3.8%，虽然专利权人在口头审理时将其解释为市售产品为无水物，但这与其在意见陈述书中所称的本专利实施例和试验例中的市售产品都是阿芬太尼盐酸盐一水合物的主张前后矛盾。合议组还注意到，专利权人在解释本专利制备得到的晶型I中结晶水的来源时也认为盐酸阿芬太尼自身即是含有一分子结晶水的，本专利在背景技术中有相应的文字记载，由此，对于表5吸湿性实验中采用的盐酸阿芬太尼到底是何组成，本专利的前后记载出现了不一致的情况，而专利权人也无法对此做出逻辑自洽的说明，在此情况下，本领域技术人员无法根据本专利说明书记载的实验确定本专利能够具有所述技术效果。与此类似，证据6明确记载了其晶体为阿芬太尼盐酸盐一水合物，按照本专利所述的吸湿性试验方案，理论上其0天时的含水量不低于3.8%，但专利权人提供的补充实验数据中记载的相应数值为3.1%，明显低于上述理论值，并且也超出了实验误差的范畴，这会使本领域技术人员对于补充对比试验是否准确、客观地重现了证据6的技术方案产生疑问，进而也难以认定本专利在溶解性和吸湿性方面的确具有如补充实验数据所示的优于证据6的技术效果。
为进一步查清案件事实，保障当事人的合法权益，合议组在口头审理时询问专利权人是否能够提供本专利以及补充对比实验的原始实验数据，专利权人明确表示不能，并且也拒绝就本专利与相关证据的实验效果进行技术鉴定。因此，基于本专利以及现有证据的内容，本领域技术人员无法确知权利要求1保护的晶型I相对于证据6公开的一水合物晶体的技术效果有何实质性不同。
从本专利说明书的实验内容及其结果来看，即使考虑本专利晶型I相对于证据6在溶解性和吸湿性方面有所差异，结合本专利说明书第0057段关于技术效果的记载，也同样不能确定权利要求1保护的晶型I相对于证据6公开的晶体具有何种实质性的技术贡献。理由在于，本专利晶型I上述理化性质的差异并未证明能带来产业应用上效果的显著改善。如本专利相对于证据6的溶解时间减少了20s，专利权人强调20s的差异可以提高抢救效率以及工业生产效率，而实际上本专利的盐酸阿芬太尼并非直接用于治疗，而是需要进一步制成供临床使用的制剂，当本专利晶型I作为原料药溶解后被制成如冻干成粉针剂时，其晶型通常已被破坏成为无定型态，上述溶解时间的差异不能证明对制剂生产效率或制剂具体使用效果会产生实质上的影响。
综上可知，本专利引入上述区别特征实际解决的技术问题应被认定为提供盐酸阿芬太尼一水合物的一种晶型。
对此，合议组认为，药物化合物具有多晶型是本领域的常见现象，通常情况下通过改变或者调整重结晶的条件即可获得不同的晶型，而实施重结晶的方法也是本领域技术人员的普通技术知识，在证据6公开的化合物已知晶体的基础上，如欲获得该化合物的另一种晶型，本领域技术人员根据其知晓的晶体基础知识结合常规的晶体制备手段有动机和能力去尝试并且获得成功。同时，溶解性和吸湿性是本领域技术人员在研究晶型药物时会关注的常规指标，在药物化合物被公开后，通过结晶手段获得溶解性和吸湿性等理化性质改善的晶体是本领域中存在的普遍动机。判断一种已知药物的晶体发明的技术贡献关键是看所述晶体产品在具体应用时对于解决相关的技术问题是否具有预料不到的技术效果，就本案而言，所述晶型I与市售产品相比溶解速度和吸湿性差异并未超出本领域技术人员的预期，而且没有具备说服力的证据将所述晶型I与最接近的证据6的一水合物进行比较，不能确定本专利的晶型I相对于证据6获得了预料不到的技术效果。因此，本领域技术人员在证据6的基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-4进一步限定了晶型I的X-射线粉末衍射峰和DSC的吸热峰位置。这些参数也都是本领域技术人员测试、表征晶体的常规技术手段，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5保护权利要求1-4任意一项所述晶型I的制备方法，其与证据6公开的上述内容相比，区别特征在于所用重结晶的溶剂和方法有所不同。结合上文分析可知，权利要求5实际解决的技术问题为提供盐酸阿芬太尼一水合物一种晶型的制备方法。对此，合议组认为，通过重结晶制备药物化合物的晶体是本领域技术人员的常规技术手段，通常情况下，其会尝试通过改变重结晶溶剂体系的组成、调整结晶析出的方法等来制备不同的晶型，就本专利而言，C1-4醇类溶剂是本领域常用的结晶溶剂，在证据6已经公开了盐酸阿芬太尼一水合物可以从丙酮中重结晶的基础上，本领域技术人员有动机尝试加入一定比例的C1-4醇类溶剂来改变溶剂体系的组成，同时在常温下自然挥发也是使晶体从溶剂中析出的常规手段。因此，本领域技术人员在证据6的基础上得到权利要求5的技术方案是显而易见的，权利要求5不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6-8进一步限定了混合溶剂的具体组成以及盐酸阿芬太尼与混合溶剂的用量比例，但这些是本领域技术人员结合有限的实验可以常规确定的，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6-8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
本案中，专利权人提交反证2用于证明X射线衍射数据可表征晶型，反证3-4用于证明本专利在分子式中少一个“H”为笔误，反证5用于证明P-1为对称中心结构。首先，反证3-5为不完整的截图形式，专利权人没有提供证明其真实性的材料。并且鉴于反证2-5的证明目的与本案创造性的评价没有关联，故合议组对于上述反证的内容不再评述。
专利权人主张反证6用于证明盐酸阿芬太尼产品的市售计量规格是有规定的，本领域技术人员在知晓上述公知规格的情况下，有能力并有理由在常规试验条件下调整溶解过程的条件，因而本专利的晶型I与现有盐酸阿芬太尼对比实验成立，经查，反证6记载了盐酸阿芬太尼注射液的三种规格，请求人认为根据专利权人的陈述，仍然无法获知其溶解度试验中所用溶质的量和溶剂的体积是否依据注射剂规格展开，是市售剂量规格中的哪一种，或者是哪一种的何种倍数关系。本领域技术人员无法依据其公开的实验方法来确证晶型I和市售产品存在其声称的溶解速度差异。
对此，合议组认为，即使认为晶型I 与现有盐酸阿芬太尼溶解性可以比较，如前文所述，专利权人也未证明该溶解性的差异能带来产业应用的不同效果，依然无法证明本专利具有创造性。
专利权人主张反证1、反证8用于证明熔点可通过DSC技术确定，即由本专利图3的DSC图谱可确定本专利晶型I的熔点为121.7℃，根据其熔点位于100-200℃之间，从而证明本专利晶型I是一水合物，同时基于本专利与证据1-4熔点不同确定本专利与证据1-4是同一化合物不同的晶型。反证9用于证明本专利与证据1、证据3的结晶条件不同则晶型不同。经查，反证1记载了热重分析法可用于区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水，反证8记载了DSC测定熔点的方法，反证9记载了由于重结晶溶剂条件不同，药物化合物存在多晶型现象。
对此，合议组认为，首先，DSC是本领域常用的测定熔点的方法，TGA是常用的测定物质质量随温度变化的一种分析技术，但由于结晶水的热失重也可能发生在100℃以前，因此这种吸附水与结晶水热失重过程会有较多的重叠，基于熔点并不能准确地区分结晶水和吸附水从而证实结晶水的存在。且即使晶型不同，在本专利相对于证据6代表的现有技术不具备预料不到技术效果的基础上，通过改变或者调整重结晶的条件获得不同的晶型是本领域常规手段，反证9恰恰也证明了这一点，同样不能证明本专利具有创造性。
因此，对于专利权人的主张，合议组不予支持。
基于以上证据已经得出本专利全部权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性应被宣告无效的结论，在此情形下，合议组对请求人提出的其他证据和无效宣告理由不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第201210539819.6号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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