发明创造名称：制备抗胆碱能剂替托品溴化物的方法
外观设计名称：
决定号：10400
决定日：2007-08-05
委内编号：4W01584
优先权日：2000-12-22
申请（专利）号：01820885.1
申请日：2001-12-12
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2006-03-08
审定公告日：
专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司
主审员：汪送来
合议组组长：孙跃飞
参审员：刘亚
国际分类号：C07D451/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法实施细则第21条第2款、专利法第26条第4款
决定要点：必要技术特征是发明或实用新型为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明或实用新型的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。判断某一技术特征是否为必要技术特征，应从所要解决的技术问题出发，并考虑说明书描述的整体内容，不应简单地将实施例中的技术特征直接认定为必要技术特征。
对于一项具体的化学方法权利要求来说，根据方法发明要求保护的主题、所解决的技术问题以及发明的实质或者改进不同，权利要求选用工艺、物质以及设备这三种技术特征的重点可以不相同。对于采用新合
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年3月8日授权公告的、名称为“制备抗胆碱能剂替托品溴化物的方法”的第01820885.1号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年12月12日，优先权日为2000年12月22日，专利权人为贝林格尔英格海姆法玛两合公司。该专利授权公告的权利要求如下:
“1. 一种制备下式(I)替托品溴化物的方法
其特征为，使下式(VII)托品醇酯
经环氧化以形成下式(IV)的良菪品酯
接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其特征为，使用五氧化钒与过氧化氢的混合物作为使(VII)环氧化以形成(IV)的环氧化剂。
3.根据权利要求1的方法，其特征为，在一种选自水，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行使(VII)形成(IV)的环氧化反应。
4.根据权利要求2的方法，其特征为，在一种选自水，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行使(VII)形成(IV)的环氧化反应。
5.根据权利要求1的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
6．根据权利要求2的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
7．根据权利要求3的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
8．根据权利要求4的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
9．根据权利要求1－8之一的方法，其特征为，式（VII）的化合物：
通过任选呈酸加成盐形式的下式(V)托品醇
与下式(VI)的酯反应而获得
其中R为一种选自羟基，甲氧基，乙氧基，O-N-琥珀酰亚胺，O-N-邻苯二甲酰亚胺，苯氧基，硝基苯氧基，氟苯氧基，五氟苯氧基，乙烯氧基，-S-甲基，-S-乙基和-S-苯基的基团。
10.根据权利要求9的方法，其特征为，以酸加成盐的形式使用托品醇(V)，该酸加成盐为选自其盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸氢盐，硫酸氢盐，四氟硼酸盐和六氟磷酸盐中。
11.根据权利要求9的方法，其特征为，在适合有机溶剂中进行（V）形成（VII）的反应。
12．根据权利要求10的方法，其特征为，在适合有机溶剂中进行（V）形成（VII）的反应。
13．权利要求11的方法，其中所述的有机溶剂选自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，二氯甲烷，THF，二?烷，二甲基乙酰胺，DMF和N-甲基吡咯烷酮。
14．权利要求12的方法，其中所述的有机溶剂选自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，二氯甲烷，THF，二?烷，二甲基乙酰胺，DMF和N-甲基吡咯烷酮。
15．根据权利要求9的方法，其特征为，在有机或无机碱存在下，进行使 (V)形成（VII）的反应。
16．根据权利要求10的方法，其特征为，在有机或无机碱存在下，进行使(V)形成（VII）的反应。
17．权利要求15的方法，其中使用的碱为有机碱。
18．权利要求16的方法，其中使用的碱为有机碱。
19．权利要求17的方法，其中所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU或吡啶。
20．权利要求18的方法，其中所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU或吡啶。
21．权利要求15的方法，其中使用的碱为无机碱。
22．权利要求16的方法，其中使用的碱为无机碱。
23．权利要求21的方法，其中所述的无机碱选自锂，钠，钾及钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，醇盐及氢化物。
24．权利要求22的方法，其中所述的无机碱选自锂，钠，钾及钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，醇盐及氢化物。
25．根据权利要求9的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
26．根据权利要求10的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
27．根据权利要求11的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
28．根据权利要求12的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
29．权利要求25的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
30．权利要求26的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
31．权利要求27的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
32．权利要求28的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。”
针对上述专利权，江苏正大天晴药业股份有限公司(下称请求人)于2006年12月1日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其无效宣告请求的理由是：本专利权利要求1－4，7，9－18，21，22，25－32不符合专利法第26条第4款的规定，说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1－32不符合专利法第21条第2款的规定，具体指出：1）本专利的发明目的在于通过一个与EP418716A1所述不同的合成方法，获得具有高纯度的替托品溴化物，不仅可以确保以高产率制成该产物，而且也可制成具有优良纯度的产物。为达到本发明获得高纯度替托品溴化物的发明目的，工艺条件如反应温度、反应时间等为必要技术特征，必须写入其独立权利要求中，由于权利要求1－32中未记载解决技术问题的必要技术特征，因此不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；2）a）从VII制备（IV）的莨菪品酯是关键步骤，而完成该步骤的关键是环氧化剂的选择，说明书中仅公开了五氧化钒和H2O2的混合物可以作为环氧化剂，本领域普通技术人员无法预测使用任意的环氧化剂、在其他的反应体系下可以得到高纯度替托品溴化物，因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；b）权利要求2和4没有对反应溶剂进行限定，权利要求3和7没有对环氧化剂进行限定，同理都不符合专利法第26条第4款的规定；c）本专利说明书第5页第9行中描述“如使用其酸加成盐形式的托品醇时，必需添加碱以使其形成游离的托品醇”，权利要求9中并未出现相关内容，因此得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；同理权利要求10－18、从属权利要求21、22、25－32也不符合专利法第26条第4款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2006年12月1日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人提交的《专利权无效宣告请求书》的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
2006年12月28日，请求人补充提交了意见陈述书，认为权利要求1－32不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，权利要求1－3、5、7、9－18、21、22、25－32不符合专利法第26条第4款的规定。具体理由与上述基本相同，并提交了下述附件，用于说明环氧化剂的种类繁多，氧化机理各不相同，效果也不尽相同。
附件1：烯烃的环氧化反应（广州化学，1999年，第4期，第49－54页），复印件，共6页。
附件2：环氧化反应的新进展（有机化学，1989年，第9期，第481－489页），复印件，共9页。
专利权人于2007年1月16日作出答复，认为：1）本发明的目的之一是提供与EP418716A1不同的合成方法来制备替托品溴化物，另一目的是以高产率和/或纯度制成该产物，本专利的方法能够实现上述目的。权利要求1－32的方案足以区别于现有技术，符合专利法实施细则第21条第2款的规定。反应温度和反应时间是本专利的优选方案。2）关于环氧化剂和反应溶剂，本领域技术人员根据本专利的教导完全可以选择合适的环氧化剂和反应溶剂，关于权利要求9的托品醇任选呈酸加成盐形式的内容，记载于说明书第3－4页，本领域技术人员应当理解，当使用呈酸加成盐形式的托品醇时，加入碱以得到游离形式的托品醇，看不到有何理由怀疑本专利在权利要求1－4，7，9－18，22－22和25－32范围内不能实施，请求人没有提供任何证据支持上述权利要求不符合专利法第26条第4款的规定的主张；3）请求人在无效请求中引用了专利法第26条第3款，但其没有具体说明理由，也没有提供任何证据支持这一主张，专利权人认为本专利完全符合专利法第26条第3款的规定。
2007年2月25日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2007年4月19日对本专利权的无效请求进行口头审理，并将请求人于2006年12月28日补充提交的意见陈述书及其附件的副本转送给专利权人，将专利权人于2007年1月16日提交的意见陈述书的副本转送给请求人，要求他们在口头审理时一并答复。
2007年4月19日，口头审理如期进行，双方当事人的代理人出席了口头审理。请求人当庭提交了《答辩意见》，合议组将其当庭转给专利权人。专利权人当庭提交了《意见陈述书》和反证1（EP0418716A1，公开日为1991年3月27日，复印件共5页，以及相关部分的中文译文共2页），合议组将其当庭转给请求人。请求人明确无效宣告请求的范围和理由是：权利要求1－32不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，权利要求1－5、7、9－18、21、22、25－32不符合专利法第26条第4款的规定。请求人明确表示放弃“说明书不符合专利法第26条第3款的规定”的无效宣告请求理由，并且在陈述相关权利要求不符合专利法第26条第4款的规定的无效宣告请求理由时，明确表示放弃“酸加成盐必须加碱”的主张。专利权人对请求人提交的附件1、附件2的真实性没有异议，请求人对专利权人提交的反证1的真实性没有异议。合议组当庭告知请求人可以在口头审理之日起7天内针对反证1及其中文译文提交书面意见，没有在指定期限内提交意见的，视为对反证1中文译文的准确性无异议，并对反证1无进一步意见。在庭审过程中，合议组就本案无效宣告请求的理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。
2007年4月26，请求人提交了《意见陈述书》，认为专利权人在举证期限届满后提交的意见陈述和反证1及其译文都不应被采用，并就本专利权利要求不符合专利法实施细则第21条第2款和专利法第26条第4款规定的理由进行了陈述。
2007年4月29日，专利权人提交了《意见陈述书》，就本专利符合专利法实施细则第21条第2款和专利法第26条第4款规定的理由进行了陈述。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
本无效宣告请求审查决定所针对的文本是2006年3月8日授权公告的文本。
2、关于证据
专利权人对请求人提交的附件1和附件2的真实性没有异议，合议组对附件1和附件2的真实性予以确认。
合议组于2007年2月25日发出《无效宣告请求口头审理通知书》时，将请求人于2006年12月28日补充提交的意见陈述书以及附件1和附件2的副本转送给专利权人，并要求其在口头审理时一并答复，因此，专利权人在口头审理时针对附件1和附件2提交的反证1，属于针对请求人新提交的证据在合议组指定的期限内提交的反证，合议组予以考虑。请求人对反证1的真实性没有异议，并在合议组于口头审理时指定的期限内对反证1相关部分中文译文的准确性没有提出异议，因此合议组对反证1的真实性和中文译文的准确性予以确认。
3、关于专利法实施细则第21条第2款的规定
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
必要技术特征是发明或实用新型为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明或实用新型的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。判断某一技术特征是否为必要技术特征，应从所要解决的技术问题出发，并考虑说明书描述的整体内容，不应简单地将实施例中的技术特征直接认定为必要技术特征。
本专利权利要求1保护一种制备式（I）替托品溴化物的方法，其特征在于使式（VII）托品醇酯经环氧化以形成式（IV）的良菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物（具体如案由部分所示）。说明书第1－2页记载了：“另一方面尤其有必要研发一种可合成替托品溴化物的工业生产方法，其不仅可确保以高产率制成该产物，而且也可制成具有优良纯度的产物。”、“令人惊讶地发现，若通过一个与EP 418 716 A1所述不同的合成方法，可以获得具有高纯度的替托品溴化物。这种另外的且令人惊异地有利方法示于方案2中。”在说明书第12－15页实施例中具体实施了权利要求的技术方案。
另外，附件1和附件2记载了采用各种不同的环氧化剂进行的环氧化反应。反证1中记载了本专利背景技术中所述式（I）替托品溴化物的的合成方法。
请求人认为，1）现有技术中将烯烃氧化成环氧化物是一普通的常规反应，本专利要解决的技术问题是通过与反证1所述不同的方法，获得具有高纯度的替托品溴化物。权利要求1的方法与反证1的方法区别在于第一步（VII）托品酯的环氧化步骤，而权利要求1没有具体定义氧化剂的种类和用量、溶剂、反应温度、时间等，而如附件1和附件2中所述，环氧化反应分多种类型，环氧化剂多种多样，本领域技术人员无法明了所有的环氧化剂和任何反应条件都可以解决现有技术中的技术问题，因此，权利要求1缺少必要技术特征；2）权利要求2－32都没有记载所有上述特征，因此权利要求2－32缺少必要技术特征；3）权利要求9没有记载“如果使用酸加成盐形式的托品醇时，必须添加碱以使其形成游离的托品醇”和当R表示甲氧基、乙氧基的酯作为化合物（VI）时的反应温度、压力等这些必要技术特征，权利要求10－32也没有记载所有这些必要技术特征，因此权利要求9－32不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
合议组认为，根据本专利说明书第1－2页记载的上述内容可知，相对于背景技术（即EP 418 716 A1，反证1），本发明所解决的技术问题是，提供一种与背景技术中所述的不同的合成方法，以高产率获得具有高纯度的替托品溴化物。对于高产率、高纯度的理解，说明书中并没有明确记载比背景技术中所述的方法产率高、纯度高，本专利的产率、纯度水平应当理解为与本专利实施例中所获得的产率、纯度相当。为了解决上述技术问题，本专利提供了一种与背景技术中所述的不同合成方法，具体说是在式（I）替托品溴化物的制备过程中，采用了不同于背景技术中的步骤制备其中间体式（IV）所示的良菪品酯，背景技术中是使式（II）化合物与化合物（III）反应制备式（IV）所示的良菪品酯，而本专利权利要求1是使式（VII）所示的托品醇酯经环氧化而形成式（IV）所示的良菪品酯，两者最后均由式（IV）所示的良菪品酯制得式（I）所示的替托品溴化物。由此可见，本专利权利要求1已经记载了由式（VII）托品醇酯经环氧化制备式（IV）良菪品酯，再经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物（I）的技术特征，这些技术特征足以构成完整的技术方案，并且已经与现有技术构成区别。因此，请求人认为权利要求1缺少必要技术特征的主张不成立，权利要求1符合专利法实施细则第21条第2款的规定。在这种情况下，作为其从属权利要求2－32就不存在缺少必要技术特征的问题。
4、关于专利法第26条第4款的规定
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
对于一项具体的化学方法权利要求来说，根据方法发明要求保护的主题、所解决的技术问题以及发明的实质或者改进不同，权利要求选用工艺、物质以及设备这三种技术特征的重点可以不相同。对于采用新合成路线的化学方法权利要求来说，如果化学方法中的各具体步骤的反应类型是本领域已知的，本领域技术人员根据现有技术可以确定这些步骤中所涉及的工艺条件和设备，并且也没有证明表明权利要求所概括的工艺条件和设备不能解决发明所要解决的技术问题，则可以选择物质技术特征作为限定该权利要求的重点技术特征，这时不能因为权利要求没有限定上述工艺条件和设备而认为该权利要求得不到说明书的支持。
如上所述，权利要求1请求保护一种制备式（I）替托品溴化物的方法，本发明所解决的技术问题是提供一种与背景技术中所述的不同的合成方法，以高产率获得具有高纯度的替托品溴化物。
请求人认为，从VII制备得到（IV）是制备替托品溴化物的关键步骤，而这一步骤的关键在于环氧化剂的选择及其工艺条件。本专利说明书中仅公开了五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂以及使用该环氧化剂的反应条件，本领域技术人员根据现有技术和说明书的教导无法预测是否任意其它的环氧化剂、任意的反应条件均可以得到高纯度的替托品溴化物，因此权利要求1－5，7，9－18，21－22，25－32得不到说明书的支持。
合议组认为，基于背景技术和目前的证据（附件1、附件2和反证1），本发明的实质是提供一种与现有技术不同合成路线的制备式（I）替托品溴化物的方法，由此可见，权利要求1技术方案的重点在于合成路线的选择，即选用哪些原料、经过哪些中间体最后制得终产物，也就是说重点在于物质特征，而对于制备方法中的各具体步骤，例如环氧化步骤所涉及的反应，则是现有技术已知的（参见附件1和附件2），该步骤的具体工艺条件、设备是本领域技术人员根据现有技术可以确定的。附件1和附件2介绍了多种环氧化剂，这并不能证明存在某些环氧化剂不能用于权利要求1的制备方法中，反而说明本领域技术人员根据现有技术可以确定合适的可以用于本专利的环氧化剂。请求人也没有提供充分的证据和理由说明本专利权利要求1的合成路线对环氧化剂和工艺条件等有特定的要求，采用除此之外的环氧化剂和工艺条件就不能解决本发明所要解决的技术问题。在这种情况下，不能因为权利要求1没有对环氧化剂以及环氧化反应的具体工艺条件这些本领域技术人员根据现有技术可以确定的技术特征进行具体限定而认为权利要求1得不到说明书的支持，因此，请求人认为权利要求1得不到说明书支持的主张不成立，权利要求1符合专利法第26条第4款的规定。同理，权利要求2－5，7，9－18，21－22，25－32符合专利法第26条第4款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第01820885.1号发明全部专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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