发明创造名称：一种以20(S)-原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用
外观设计名称：
决定号：10423
决定日：2007-08-28
委内编号：4W01540
优先权日：
申请（专利）号：02146549.5
申请日：2002-10-22
复审请求人：
无效请求人：上海中药创新研究中心
授权公告日：2006-04-19
审定公告日：
专利权人：海南亚洲制药有限公司
主审员：王冬
合议组组长：李人久
参审员：郭婷
国际分类号：A61K31/575，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3;4款，专利法第22条第3款
决定要点：说明书应当充分公开发明或者实用新型的技术内容，以使所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案。在对要求保护的发明的创造性进行判断时，首先应当在现有技术中确定与要求保护的发明最接近的现有技术，然后确定要求保护的发明的区别特征和实际
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年4月19日公告授予的、名称为“一种以20(S)-原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用”的第02146549.5号发明专利权（下称本专利），其申请日为2002年10月22日，专利权人为海南亚洲制药有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、20(S)一原人参二醇在制备增强抗癌药物疗效的药物中的应用，它具有以下结构：
。
2、20(S)一原人参二醇在制备降低抗癌药物毒性的药物中的应用，它具有以下结构：
。
3、20(S)一原人参二醇在制备预防和治疗放化疗引起的白细胞降低的药物中的应用，它具有以下结构：
。
4、20(S)一原人参二醇在制备具有增强机体免疫功能的药物中的应用，它具有以下结构：
。”
针对上述专利权，上海中药创新研究中心（下称请求人）于2006年9月5日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第26条第3、4款、专利法第22条第3款的规定。请求人同时提交了本专利授权公告文本及以下证据：
证据1：“人参皂甙Rh2对环磷酰胺(CY)诱发小鼠白细胞减少的影响”，高峰等，《人参研究》，1995年第4期第37-38页的复印件，共2页；
证据2：日本专利文献昭58-131999A，公开日为1983年8月6日，第1049-1056页的复印件，共8页；
证据3：“人参苷-Rh2的研究进展”，徐景达，《人参研究》，1996年第1期第2-7页的复印件，共6页；
证据4:“人参根总皂甙对环磷酰胺所致免疫功能低下的影响”，袁文学等，《中国药理学通报》，1986年第2卷第1期第21-24页的复印件，共4页。
依据上述证据，请求人认为：
（1）在本专利中，没有任何有关在规定期限内将本专利所采用的CTLL2依赖细胞株以及小鼠肝癌H22、小鼠黑色素瘤B16、小鼠Lewis肺癌等细胞株保藏并证明其存活的描述。由于本专利所采用的上述细胞株未在国务院专利行政部门认可的保藏单位保藏，致使本领域普通技术人员无法根据说明书实施本专利，本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
（2）本专利说明书仅仅证明了：20(S)-原人参二醇对环磷酰胺具有增效作用；20(S)-原人参二醇与环磷酰胺联合给药可以降低环磷酰胺的毒性；20(S)-原人参二醇可提高单独环磷酰胺给药时的肝癌小鼠和肺癌小鼠的白细胞计数；20(S)-原人参二醇对荷瘤小鼠免疫功能有影响。由于抗癌药物种类千差万别，作用机理各不相同，产生毒副作用和毒副作用的机理也各不相同，而且本领域技术人员众所周知有些药物不能合用，之间有配伍禁忌，现有技术中存在很多治疗相似疾病但是不能配伍的药物的实例。因此，本领域技术人员根据说明书提供的资料无法得出原人参二醇对所有抗癌药都能增效、能够降低任何其它抗癌药副作用、对所有化疗造成的白细胞降低都有效、对正常个体的免疫功能以及其他状态下的机体免疫功能都有效。因此，权利要求1-4不符合专利法第26条第4款的规定。
（3）证据1指出人参皂甙Rh2和环磷酰胺可以联合给药，增强化疗的效果。人参皂甙Rh2为原人参二醇组皂甙，而原人参二醇为人参皂甙Rh2的配基，二者的差别仅在于3位上相差一个糖基。证据2公开了20(S)-原人参二醇的抑瘤活性最强，可用作抗癌药物。证据3公开了Rh2的配基-原人参二醇具有高于Rh2的抑瘤活性，而且指出Rh2的抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关；人参皂甙（可以理解为包括Rh2）可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤生长。证据4公开了人参根总皂甙对环磷酰胺所致小鼠白细胞数减少有明显回升作用，对巨噬细胞吞噬功能抑制、溶血素形成抑制和迟发型超敏反应抑制均有恢复正常作用。本领域技术人员根据上述技术启示，不需要创造性劳动，完全有动机：将证据1、2、3结合，得到权利要求1的技术方案；将证据1和3结合得到权利要求2和3的技术方案；根据证据3或将证据1和4结合得到权利要求4的技术方案。因此，权利要求1-4不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2006年11月24日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其证据副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
专利权人于2007年1月8日提交了意见陈述和以下反证：
反证1：2001年4月第1次印刷的2000年版《中华人民共和国药典》二部《临床用药须知》，国家药典委员会编，化学工业出版社，扉页、出版信息页、第781页(第29章抗肿瘤药第1页)-第782页的复印件,共4页；
反证2：1993年5月第13版第9次印刷的《新编药物学》，陈新谦、金有豫主编，人民卫生出版社，封面、出版信息页、第429页的复印件，共3页；
反证3：《新药（西药）临床及临床前研究指导原则汇编》，中华人民共和国卫生部药政局，封面、扉页（印有“一九九三年七月”的字样）、前言、第103页-105页、第139页-143页的复印件，共11页；
反证4：2004年7月第1版第1次印刷的《古德曼 吉尔曼 治疗学的药理学基础》第10版，Joel G. Hardman等主编，金有豫主译，人民卫生出版社，封面、出版信息页、第1118页-第1121页的复印件，共6页；
反证5：2003年3月第15版第30次印刷的《新编药物学》，陈新谦、金有豫、汤光主编，人民卫生出版社，扉页、出版信息页、第707页-717页的复印件，共13页；
反证6：2003年6月第1版第1次印刷的《中华临床药物学》下册，徐叔云主编，人民卫生出版社，封面、扉页、出版信息页、第1507页（第127章第1页）-第1509页的复印件，共6页；
反证7：2004年7月第1版第1次印刷的《中药药理学新论》，张永祥主编，人民卫生出版社，扉页、出版信息页、第220页-223页的复印件，共4页；
反证8：1985年8月5日发行的《药用人参’85》，扉页、出版信息页、第134页-147页的复印件及译文，共12页；
反证9：“CTLL-2/MTT法快速测定L-2基因转移效率的研究”，袁仕取等，《陕西师范大学学报（自然科学版）》，1998年3月第26卷第1期，第78页-80页的复印件，共3页；
反证10：“CTTL2细胞增殖检测单核/巨噬细胞ADCC效应方法的应用研究”，王秀丽等，《白求恩医科大学学报》，1997年第23卷第4期，第390页-391页的复印件，共2页；
反证11：“大肠癌患者手术前后外周血生长抑素的变化及其与机体免疫功能的关系”，丁国善等，《第二军医大学学报》，2000年5月第21卷第5期，第432页-第434页的复印件，共3页；
反证12：有关CTLL2依赖细胞株的文献清单，共3页；
反证13：“重组人白细胞介素-II抗肿瘤作用的实验研究”，王庆瑞等，《河南肿瘤学杂志》，2002年2月第15卷第1期，第12页-第13页的复印件，共2页；
反证14：“安克素胶囊的抗肿瘤作用”，王青等，《中药材》，2000年10月第23卷第10期，第634页-第636页的复印件，共3页；
反证15：“复方抗癌粉针的抗肿瘤作用及其机理研究”，臧文臣等，《中医药学报》，2001年第29卷第4期，第46页-47页的复印件，共2页；
反证16：有关肝癌H22的文献清单，共6页；
反证17：“百合多糖的化学结构及抗肿瘤活性”，赵国华等，《食品与生物技术》，2002年1月第21卷第1期，第62页-第66页的复印件，共5页；
反证18：“蛇葡萄素的抗肿瘤作用研究”，刘德育等，《癌症》，2001年第20卷12期，第1372页-1375页的复印件，共4页；
反证19：有关黑色素瘤B16的文献清单，共4页；
反证20：“金荞麦抗肿瘤作用研究进展”，陈晓峰等，《中草药》，2000年第31卷第9期，第715页-718页的复印件，共4页；
反证21：有关Lewis肺癌的文献清单，共7页
依据上述反证，专利权人认为：
(1)本专利说明书实验方法部分使用的CTLL2依赖细胞株、肝癌H22、黑色素瘤B16细胞和Lewis肺癌细胞并不是实施本专利所必需的，这些细胞株只是在本专利证明20(S)-原人参二醇效果的实验中用到，这些效果实验均为本领域中常用的经典实验。本领域技术人员容易找到所需要的细胞株或适当的替代细胞株。这些具体的细胞株也是在申请日前本领域技术人员常用的，容易获得的。并分别在所提交的反证中被公开，例如CTTL依赖细胞株在反证3、9-12中被公开，肝癌H22细胞株在反证13-16中被公开，黑色素瘤B16细胞株在反证13、17-19中被公开，Lewis肺癌细胞株在反证14、17、20-21中被公开。因此本专利说明书已经充分公开，符合专利法第26条第3款的规定。
（2）环磷酰胺治疗肿瘤的动物模型是考察抗癌辅助药物疗效和评价药物对白细胞减少症防治效力的经典动物模型，在使用该模型证明治疗效果的基础上，本领域技术人员可以确信20(S)-原人参二醇具有抗癌辅助治疗效果以及升高白细胞的作用，而且这样的效果不限于对环磷酰胺的辅助效果；本专利第一次提出20(S)-原人参二醇的抗癌辅助治疗效果，应该得到更宽的保护范围，而不只限于对于环磷酰胺的情形；20(S)-原人参二醇可以显著提高生物反应调节剂IL-2水平，而生物反应调节剂与抗肿瘤药物的配合可以肯定地提高抗癌药物的疗效并减轻不良反应，机体免疫系统具有限制肿瘤细胞生长的能力，通过生物反应调节剂改变宿主对肿瘤的生物反应可以起到治疗作用；本领域技术人员能够认识到20(S)-原人参二醇增强免疫功能的效果是对机体免疫系统的全面作用而并不仅局限于荷瘤小鼠。本专利不仅从增效、减毒、升高白细胞和增强免疫功能的直接指标证明了本专利的效果，而且从作用机理上揭示了这些治疗效果。因此，权利要求1-4完全可以得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
（3）抗癌和抗癌辅助作用是两种完全不同的作用，针对不同的适应症。作为最接近的对比文件的证据1提到的“增强化疗的效果”是指减少化疗的毒副作用，确切地将是升高白细胞数量，而不是本专利意义上增强抗癌药物的治疗效果，即提高抗癌药物的抑瘤率。证据1中人参皂甙Rh2与20(S)-原人参二醇化学结构的差别不仅在于葡萄糖基的差别，还在于20位碳原子的构型在证据1中为R构型，在本专利中为S构型。证据1没有公开人参皂甙Rh2抗癌增效作用；证据2只是公开了20(S)-原人参二醇的抗肿瘤作用；证据3公开了20(S)-原人参二醇的抑瘤活性，还指出甙元20(S)-原人参二醇的生物活性比人参皂甙Rh2弱的多或无作用，但对于黑色素瘤B16是个例外；证据4也只是公开了人参根总皂甙的提高免疫功能的作用，而并没有揭示众多人参根总皂甙中的哪一种具有该种作用。而且本领域技术人员已知人参皂苷类化合物的生物活性与其化学结构密切相关，化学结构的微小变化往往导致生物活性不可预测的变化，本领域技术人员不会依据化学结构的相似性来推定人参皂苷类化合物的生物活性。因此，权利要求1-4的技术方案相对于证据1-4是非显而易见的，权利要求1-4具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2007年4月5日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2007年5月22日对本案进行口头审理。同时，专利复审委员会本案合议组将专利权人于2007年1月8日提交的意见陈述书及其附件副本转送给请求人，并告知其在口头审理时一并答复。
2007年5月22日口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理。口头审理过程中认定的事实如下：（1）请求人放弃证据2。（2）请求人出示了证据1、3和4的原件，专利权人对证据1、3和4的真实性没有异议。（3）专利权人没有出示反证12、16、19、21的原件，提交了针对反证9-11、13-15、17-18、20的公证书，并出示了其他反证的原件。请求人认为，由于反证8属于域外证据，没有履行公证认证手续，专利权人未出示反证12、16、19、21的原件，因此，对反证8、12、16、19、21的真实性有异议，对其他反证的真实性没有异议；并且由于反证4-7不是在本专利申请日以前公开，因此，对反证4-7的公开性有异议，而对其他反证的公开性没有异议；对证据8的译文没有异议。（4）请求人明确其无效理由为：
a、由于在本专利说明书中没有任何有关将上述细胞株保藏的描述，使得本领域普通技术人员无法实施本发明，说明书不符合专利法第26条第3款的规定；
b、抗癌药物为大范围，环磷酰胺为小范围，本专利说明书提供的实验证据只是证明了20(S)-原人参二醇对环磷酰胺的作用，对其他化合物的增效作用没有描述，并且抗癌原理不同针对不同癌症要用不同抗癌药物，对环磷酰胺增效不能证明适应于所有抗癌药物，并且作为抗癌药的20(S)-原人参二醇不能作为自己的抗癌辅助药物，因此，权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定；
c、权利要求2不符合专利法第26条第4款的理由与权利要求1相似，并且没有证明可降低抗癌药物的所有毒性；
d、权利要求3中的放疗得不到支持，化疗仅仅针对环磷酰胺，没有证明对所有化疗造成的白细胞降低都有效，因此，权利要求3不符合专利法第26条第4款的规定；
e、权利要求4中的机体是大范围，荷瘤小鼠是小范围，证明对荷瘤小鼠免疫功能有效不一定对所有机体都有效，因此，权利要求4不符合专利法第26条第4款的规定；
f、权利要求1-3相对于证据1和3的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，其中证据1是最接近的对比文件；
g、权利要求4相对于证据3或证据3和4的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人认为，请求人当庭提出的权利要求2“没有证明可降低抗癌药物的所有毒性”、权利要求3中“放疗得不到说明书支持”而使权利要求2和3不符合专利法第26条第4款的规定的理由，以及权利要求4相对于证据3和4的结合不具备专利法第22条第3款的规定的创造性的理由，超出了提出无效宣告请求日起一个月内增加无效宣告理由的期限，不应予以接受。
庭审中，合议组对请求人提出的无效理由和事实进行了充分调查，并听取了各方当事人的陈述。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
（一）关于审查文本
专利权人在本案的无效宣告程序中，并未对本专利的权利要求书进行修改，因此，合议组以本专利的授权公告文本为基础进行审查。
（二）无效宣告请求的理由和范围
对于请求人口头审理时当庭提出的权利要求2“没有证明可降低抗癌药物的所有毒性”、权利要求3中“放疗得不到说明书支持”而使权利要求2和3不符合专利法第26条第4款的规定的理由，以及权利要求4相对于证据3与4的结合不具备专利法第22条第3款的规定的创造性的理由，由于在无效请求书中并没有被记载，并且超出了提出无效宣告请求日起一个月内增加无效宣告理由的期限，合议组对上述理由不予考虑和审理。因此，根据请求人在口头审理中的确认，本无效宣告请求审查决定审理的宣告本专利无效的理由是：
（1）由于在本专利说明书中没有任何有关将上述细胞株保藏的描述，使得本领域普通技术人员无法实施本发明，说明书不符合专利法第26条第3款的规定；
（2）抗癌药物为大范围，环磷酰胺为小范围，本专利说明书提供的实验证据只是证明了20(S)-原人参二醇对环磷酰胺的作用，对其他化合物的增效减毒作用没有描述，并且抗癌原理不同针对不同癌症要用不同抗癌药物，对环磷酰胺增效减毒不能证明适应于所有抗癌药物，并且作为抗癌药的20(S)-原人参二醇不能作为自己的抗癌辅助药物，因此，权利要求1-2不符合专利法第26条第4款的规定；
（3）权利要求3中化疗仅仅针对环磷酰胺，没有证明对所有化疗造成的白细胞降低都有效，因此，权利要求3不符合专利法第26条第4款的规定；
（4）权利要求4中的机体是大范围，荷瘤小鼠是小范围，证明对荷瘤小鼠免疫功能有效不一定对所有机体都有效，因此，权利要求4不符合专利法第26条第4款的规定；
（5）权利要求1-3相对于证据1和3的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性；
（6）权利要求4相对于证据3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）关于证据
证据1、3-4是公开发行的出版物，请求人提供这些证据作为现有技术使用，请求人当庭出示了证据1、3-4的原件，这三份证据的公开日均早于本专利的申请日，专利权人对其真实性、合法性、公开性均没有异议，合议组对它们的真实性、合法性、公开性也予以认可，因此证据1、3-4构成了本专利的现有技术，可以作为评价本专利创造性的证据使用。
证据2已被请求人在口头审理时明确声明放弃作为证据使用，合议组在本案中对其不予考虑。
专利权人没有出示反证12、16、19、21的原件，反证8属于域外证据，没有履行公证认证手续。请求人对反证8、12、16、19、21的真实性有异议，合议组对它们的真实性也不予以认可，对反证8的中文译文也不予考虑。由于反证4-7的公开日在本专利申请日之后，因此，合议组对反证4-7的内容不予考虑；请求人对反证1-3、9-11、13-15、17-18、20的真实性、公开性无异议，合议组对它们的真实性、公开性也予以认可。
（四）关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。
说明书应当充分公开发明或者实用新型的技术内容，以使所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。
本专利涉及抗癌辅助药物20(S)-原人参二醇在制备用于增强抗癌药物疗效、降低抗癌药物毒性、预防和治疗放化疗引起的白细胞降低及增强机体免疫功能的药物中的应用。说明书中记载了采用CTLL2依赖细胞株、小鼠肝癌H22、小鼠黑色素瘤B16、小鼠Lewis肺癌等细胞株对20(S)-原人参二醇的上述作用进行验证的实验。
请求人认为，由于在本专利说明书中没有任何有关将上述细胞株保藏的描述，使得本领域普通技术人员无法实施本发明。
合议组认为：专利法实施细则第二十五条中所说的“公众不能得到的生物材料”包括：个人或单位拥有的、由非专利程序的保藏机构保藏并对公众不公开发放的生物材料；或者虽然在说明书中描述了制备该生物材料的方法，但是本领域技术人员不能重复该方法而获得所述的生物材料。这样的生物材料均要求按照规定进行保藏。但对于在本专利证明20(S)-原人参二醇效果的实验中使用的上述细胞株而言，其在本专利申请日之前公开的反证3、9-11、13-15、17-18、20中已有记载，并且根据上述反证可知这些细胞株并非是由特定的个人或保藏机构所拥有，例如反证9中记载了所用CTLL-2细胞株引自中国预防医学科学院病毒研究所，反证13中记载了所用黑色素瘤B16、肝癌H22细胞株由中国医科院北京药物研究所提供，反证17记载了所用Lewis肺癌细胞株由卫生部兰州生物制品研究所提供，而反证9、13和17的作者并非上述机构人员。由此可见，上述细胞株不仅是已知的，而且是公众能够通过商业渠道购买得到的生物材料。因此，上述细胞株不属于专利法实施细则第二十五条所说的“公众不能得到的生物材料”的范畴，并不需要进行保藏。因此，合议组对请求人提出的本专利说明书不符合专利法第26条第3款的理由不予支持。
（五）关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案。
合议组认为：（1）本专利证明了20(S)-原人参二醇可以显著增加机体淋巴细胞增殖、NK细胞活性、IL-2水平等（见说明书第27页）。而本领域技术人员已知IL-2是一种公知的生物反应调节剂，生物反应调节剂能够增强、调节和恢复机体免疫应答，并且与抗肿瘤药物的配合可以肯定提高疗效并减轻其不良反应（反证1）。根据上述内容可知，由于20(S)-原人参二醇提高IL-2的水平是肯定的，并且属于其本身内在的药理作用，因此，本领域技术人员能够预见到其通过提高IL-2水平来增强抗癌药物的疗效并减轻其不良反应的作用不会由于抗癌药的不同而发生改变，应该适用于所有抗癌药而不仅仅局限于具体的药物环磷酰胺。因此，合议组对请求人提出的本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款的理由不予支持。
（2）由于本领域公知生物反应调节剂能够减轻抗肿瘤药的不良反应，基于上面同样的分析，合议组对请求人提出的本专利权利要求2不符合专利法第26条第4款的理由也不予支持。
（3）根据反证3可知，环磷酰胺所致小鼠白细胞减少症是评价药物对白细胞减少症防治效力的经典模型，本专利使用该模型只是对20(S)-原人参二醇已客观存在的升高白细胞的作用进行验证，在该模型中被证明有效的20(S)-原人参二醇，本领域技术人员会确认其防治白细胞减少症的效果。因此，合议组对请求人提出的权利要求3不符合专利法第26条第4款规定的理由不予支持。
（4）本专利证明了通过增加机体淋巴细胞增殖、NK细胞活性、IL-2水平等的20(S)-原人参二醇可增强荷瘤小鼠机体免疫功能，而对于本领域技术人员来说，20(S)-原人参二醇增加机体淋巴细胞增殖、NK细胞活性、IL-2水平的作用是对机体免疫系统的全面作用，不会由于机体状态的不同而发生只能增强荷瘤小鼠机体免疫功能而不能增强正常个体的免疫功能以及其他状态下机体免疫功能的情况。并且小鼠是常规的动物模型，要求对所有机体进行实验是不现实也是不可能的，例如作为现有技术的证据4、反证3中免疫功能影响实验也是仅通过动物小鼠进行并得出对正常机体以及其他状态下机体免疫功能的影响。因此，本领域技术人员能够预见到20(S)-原人参二醇增强机体免疫功能的作用不会由于机体状态的不同而发生改变，通常应该适用于所有状态的机体而不仅仅局限于荷瘤小鼠。因此，合议组对请求人提出的本专利权利要求4不符合专利法第26条第4款的理由不予支持。
综上所述，合议组对请求人提出的本专利权利要求1-4不符合专利法第26条第4款的理由不予支持。
（六）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，在对要求保护的发明的创造性进行判断时，首先应当在现有技术中确定与要求保护的发明最接近的现有技术，然后确定要求保护的发明的区别特征和实际解决的技术问题，接着从最接近的现有技术和要求保护的发明所实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见；同时考察这些区别技术特征的引入是否导致要求保护的发明相对于最接近的现有技术具有显著的进步。
对于权利要求1，证据1公开了“对小鼠给药人参皂甙Rh2，对环磷酰胺所致的外周血白细胞减少有显著的升高作用”、“（人参皂甙Rh2）确有很强的抑瘤作用”、“证实Rh2对癌的化疗的毒副作用具有预防、减轻的作用。这就提示可以在化疗的同时联合给药，以增强化疗的效果”（参见证据1第37页“结果”部分和第38页“讨论”部分）。将证据1公开的内容与权利要求1相比可知，区别特征在于：物质上，证据1中为人参皂甙Rh2，权利要求1中为20(S)-原人参二醇；疗效上，证据1中提高疗效实际上是降低化疗药的毒副作用，而权利要求1中提高疗效为提高抑瘤率。本专利中，权利要求1的技术方案所要解决的技术问题是使用20(S)-原人参二醇增强抗癌药物对肿瘤细胞的疗效，并在说明书第19-22页提供了实验数据对其增效作用加以证实。而根据证据1公开的内容，可得到其所要解决的技术问题仅仅是使用人参皂甙Rh2升高外周血液的白细胞数量来拮抗化学治癌药物的毒副作用，以增强化疗的效果，而不是本专利中的增强抗癌药物对肿瘤细胞的治疗效果，即提高抑瘤率。由此可见，本专利权利要求1所要解决的技术问题与证据1所要解决的技术问题不同。证据3公开了通常配基比其苷无作用或作用甚弱，但原人参二醇对黑色素瘤比人参皂甙Rh2具有更高的抑瘤活性属于例外，而且指出人参皂甙Rh2的抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关；但并未公开增强其他抗癌药物疗效的作用。根据证据3可知，其所述抑瘤作用为抗癌作用而不是本专利中的抗癌辅助作用，即增强抗癌药物对肿瘤细胞的治疗效果，而且除对黑色素瘤的抑瘤作用外，原人参二醇的生物活性比人参皂甙Rh2弱的多或无作用。证据1、3均未给出得到本专利权利要求1技术方案的技术启示，本领域技术人员根据证据1和3的结合并不可能显而易见地获得权利要求1的技术方案。因此，合议组对请求人提出的本专利权利要求1相对于证据1和3的结合不具备创造性的理由不予支持，本专利权利要求1符合专利法第22条第3款的规定。
对于权利要求2和3而言，权利要求2和3指出的是20（S）-原人参二醇降低抗癌药物毒性、治疗和预防放化疗引起的白细胞降低，证据1指出的是人参皂甙Rh2通过升高外周血液中的白细胞拮抗化学治癌药物例如环磷酰胺的毒副作用，将权利要求2和3与最接近的对比文件证据1相比可知，区别特征在于：活性物质不同，权利要求2和3中为20(S)-原人参二醇，证据1中为人参皂甙Rh2。根据证据3可知，人参皂甙Rh2是原人参二醇皂甙，原人参二醇是人参皂甙Rh2的配基，二者的化学结构极为相似，人参皂甙Rh2与原人参二醇在化学结构上的差别仅为：人参皂甙Rh2包括糖基，而20(S)-原人参二醇不包括糖基；人参皂甙Rh2的配基在构型上可能为20(S)-原人参二醇或20(R)-原人参二醇。虽然专利权人认为化学结构上的糖基、构型等差别使得权利要求2和3具有了创造性，但是本领域技术人员公知的是，在已知某种结构的化合物具有某种药理活性后，本领域技术人员会认为与之结构极为近似的化合物往往会具有相似的药理活性并会通过常规实验对其效果进行证实；而且证据3所指出的太田隆英等人对人参皂甙Rh2与其配基原人参二醇对B16黑色素瘤的吸收与代谢机理的研究也说明了本领域技术人员会认为结构极为近似的化合物往往会具有相似的药理活性并会通过常规实验对其效果进行证实。由此，基于化学结构的相似性，本领域技术人员在已知人参皂甙Rh2能够升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用的情况下，会认为与人参皂甙Rh2化学结构极为相似的已知化合物例如其配基20(S)-原人参二醇或20(R)-原人参二醇也能够升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用并会通过常规实验对该效果进行证实。因此，本领域技术人员在证据1的基础上结合证据3的内容，通过合乎逻辑的分析、推理经简单实验就能够从与人参皂甙Rh2结构极为近似的化合物例如其配基确定20(S)-原人参二醇具有升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用的作用，这并不具有预料不到的技术效果。因此，合议组对专利权人提出的关于本专利权利要求2和3具备专利法第22条第3款规定的创造性的理由不予支持，本专利权利要求2和3的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于权利要求4，权利要求4指出的是20（S）-原人参二醇能够增强机体免疫功能，证据3指出的是人参皂甙可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤生长，并指出Rh2与人参皂甙对肿瘤抑制作用的机理是不同的，证据3中还公开了“原人参二醇具有高于Rh2的作用”，但这只是指原人参二醇对黑色素瘤的抑制作用比Rh2强，由此并不能得出原人参二醇所有作用均比Rh2强（参见证据3第3页左栏第3段-右栏第2段）。将权利要求4与证据3相比可知，其区别特征在于：活性物质不同，权利要求4中为20（S）-原人参二醇，证据3中为人参皂甙。但本领域技术人员公知：人参皂甙是多种成分的混合物，其包括四环三萜型皂甙，也包括五环三萜型皂甙，而四环三萜型皂甙又包括多种原人参二醇衍生的皂甙和多种原人参三醇衍生的皂甙，在证据3中并没有记载是人参皂甙中的某种或某几种成分还是人参皂甙中所有成分使机体免疫力增强；而且证据3中还记载Rh2与人参皂甙对肿瘤抑制作用的机理是不同的，人参皂甙通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性来间接抑制肿瘤生长，而Rh2通过直接杀伤肿瘤细胞来抑制肿瘤细胞生长。因此，根据证据3的内容，本领域技术人员难以预见在人参皂甙中Rh2是通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性而不是通过直接杀伤细胞来发挥抑制肿瘤细胞生长的作用，由此，本领域技术人员也难于由人参皂甙能够增强机体免疫力、提高免疫细胞活性来预见与Rh2结构极为相似而与人参皂甙中其他成分结构差别甚至较大的Rh2配基20（S）-原人参二醇也能够增强机体免疫力，提高免疫细胞活性。因此，在证据3中没有任何技术启示使本领域技术人员不用付出任何创造性的劳动就能获得权利要求4的技术方案的情况下，合议组对请求人提出的本专利权利要求4相对于证据3的不具备创造性的理由不予支持。因此，权利要求4的技术方案符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
宣告第02146549.5号发明专利权的权利要求2、3无效，在权利要求1、4的基础上维持本专利专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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