发明创造名称：阿仑膦酸的药物组合物及其在制备抑制人的骨吸收的药物中的用途
外观设计名称：
决定号：10569
决定日：2007-09-30
委内编号：4W01573
优先权日：
申请（专利）号：98807473.7
申请日：1998-07-17
复审请求人：
无效请求人：杭州民生药业集团有限公司
授权公告日：2004-09-15
审定公告日：
专利权人：默克公司
主审员：张晓飞
合议组组长：李金光
参审员：许磊
国际分类号：A61K31/66
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断一项权利要求是否具有创造性时，首先，应当确定与该权利要求所述技术方案最接近的现有技术的技术方案；其次，将该权利要求中所述技术方案和现有技术中最接近的技术方案进行特征分析，确定二者之间的区别技术特征，并客观分析以确定要求保护的发明相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题；然后，从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。如果上述区别特征在现有技术中具有明确的启示和/或是本领域的公知常识，则该权利要求所保护的技术方案对本领域的技术人员来说
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年9月15日公告授予的、名称为“阿伦膦酸的药物组合物及其在制备抑制人的骨吸收的药物中的用途阿仑膦酸的药物组合物及其在制备抑制人的骨吸收的药物中的用途”的第98807473.7号发明专利权（下称本专利），其申请日为1998年7月17日，最早的优先权日为1997年7月22日，1997年7月23日、1997年8月20日、1997年8月22日，专利权人为默克公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1.用于抑制人的骨吸收的药物组合物，含有基于阿伦膦酸活性重量为70mg的阿伦膦酸或其可药用盐或二者的混合物以及可药用载体，其中所述组合物配制适合作为单位剂量每周口服一次。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述阿伦膦酸的可药用盐选自钠、钾、钙、镁和铵盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述可药用盐是钠盐。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述可药用盐是阿伦膦酸-一钠盐。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述阿伦膦酸或其可药用盐是水化的。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述可药用盐是阿伦膦酸-一钠盐三水合物。
7.权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述药物是片剂形式。
8.权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述药物是胶囊形式。
9.权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述药物是液体形式。
10.阿伦膦酸或其可药用盐或二者的混合物在制备抑制有需要的患者的骨吸收的药物中的用途，其中所述药物配制适于按照给药间隔为每周一次的方案连续口服给药，其中含有基于阿伦膦酸活性重量为70mg的阿伦膦酸或其可药用盐或二者的混合物。
11.权利要求10的用途，其中所述可药用盐是阿伦膦酸-一钠盐三水合物。
12.权利要求10或11的用途，其中所述药物是片剂形式。
13.权利要求10或11的用途，其中所述药物是胶囊形式。
14.权利要求10或11的用途，其中所述药物是液体形式。”
针对上述专利权，杭州民生药业集团有限公司（下称请求人）于2006年10月16日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利权利要求1-14不符合专利法第22条第3款、和专利法第26条第4款的规定，并提交了下述附件。请求人同时提交了本专利授权公告文本及以下证据材料：
证据1：LUNAR? NEWS，1996年7月，封面及第封面、第23-24页的复印件页，复印件共3页以及其相应有关部分的中文译文共2页，
证据2：发明专利申请公开说明书，公开号为CN1146152A的发明专利申请公开说明书，公开日为1997年3月26日，复印件共11页，
证据3：MONTHLYonthly IndexNDEX of OF MEDICALedical SPECIALITIESpecialities，1996年12月，封面及第290300页，中FOSAMAX?部分的复印件2页以及第300页中FOSAMAX?部分的有关部分的中文译文共1页，
证据4：国际申请PCT/IB95/00288的国际公布文本WO95/30421A1公开文本，公开日为1995年11月16日，复印件共22页以及其有关部分的中文译文说明书第2页第3-4段、第3页第2段及第3段第1-5行、第4页第3段、第5页第2段、第6页第2-6段、第7页第1-6段、第8页第1-3段和第9页第1-2段的中文译文共4页，
证据5：国际申请PCT/US95/04498的国际公布文本WO95/28936A1公开文本，公开日为1995年11月2日，复印件共19页以及其有关部分的中文译文说明书、权利要求书、公开文本扉页的中文译文共8页。
依据上述证据，请求人认为，：（1）证据1公开了抑制人骨吸收的阿伦膦酸，临床口服给予阿伦膦酸一周一次，每次服用40mg或者80mg可以减少用药不便并降低费用，同时也减轻阿伦膦酸每天服用所致的胃肠和/或食道刺激。证据1与权利要求1的区别在于权利要求1限定了组合物中含有阿伦膦酸的活性重量为70mg，但本领域技术人员在在两个数值端点范围内选择其中任意数值单位剂量制备药物组合物都是显而易见的但本领域技术人员在40mg和80mg这两个数值端点范围内选择其中任意数值单位剂量制备药物组合物都是显而易见的，并且药物组合物中活性成分的用量改变并不能使得药物组合物本身固有的性质、特性、效果产生本质的变化，本发明涉及的是给药方式的变化，其并不能使产品本身相对于现有技术产生突出的实质性特点和显著的进步，说明书中也没给出选择70mg阿伦膦酸的活性重量的药物组合物产生了预料不到的技术效果，因此，权利要求1相对于证据1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求10相对于证据1也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-9、11-14的附加技术特征已在证据2中公开，证据1、2和本发明属于同一技术领域，而权利要求2-9、11-14的附加技术特征在证据2中所起的作用与在本发明中所起的作用相同，因此，权利要求2-9、11-14相对于证据1和2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）证据2公开了含有阿伦膦酸钠的4种规格的口服片剂组合物，组合物中阿伦膦酸的活性重量分别为2.5mg、5.0mg、10.0mg和40mg，并公开了其他的常规制剂如片剂、胶囊、颗粒剂和注射剂等，制剂本身同样适合作为单位剂量每周口服给药一次，且“组合物配制适合作为单位剂量每周口服给药一次”属于药物的使用过程中的技术特征，该特征并没有使组分和组分之间的含量产生任何变化，即让产品本身产生变化，因此，证据2与权利要求1的区别在于权利要求1限定了组合物中含有阿伦膦酸的活性重量为70mg，但同一种药物有不同的规格，药物组合物中活性物质的含量可以根据生产以及市场或医疗的需要进行调整，并且药物组合物中活性物质的多少并不决定使用过程中的用量，其用量的改变并不能使得药物组合物本身固有的性质、特性、效果产生本质的变化，因此本领域技术人员在已公开的阿伦膦酸药物组合物的基础上，根据需要而制备阿伦膦酸为其他含量范围的制剂是显而易见的，并且70mg的选择相对于公开的40mg，并未超出本领域技术人员对含量规格选择的预期变化范围，因此，权利要求1相对于证据2不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求10相对于证据2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-9、11-14的附加技术特征已在证据2中公开，因此，权利要求2-9、11-14相对于证据2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（3）证据3公开了供绝经后患骨质疏松症的妇女每日服用一片剂量为10mg/片的阿伦膦酸钠片剂。与针对证据2评述权利要求1、10的理由相同，权利要求1、10相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。由于从属权利要求2-9、11-14分别对权利要求1、10进一步限定，而采用活性物质的盐代替活性物质以及选择其他制剂形式制备该药物组合物属于本领域公知常识，且权利要求7、12的附加技术特征已在证据3中公开，因此权利要求2-9、11-14相当于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（4）证据4公开了由可抑制骨再吸收的甲基双膦酸盐或其衍生物和可药用载体制成的治疗或预防哺乳动物假体移动或松动的药物组合物，其中含有的活性成分含量为1-500mg，可以每周一次、每月一次等通过口服、注射、吸入给药方式间断性给药，活性成分选自甲基双膦酸或其衍生物如阿伦膦酸及其盐或水合物，权利要求1要求保护的技术方案只是对证据4所公开的技术方案各方面内容的具体选择，并限定了阿伦膦酸含量为70mg，本领域技术人员在证据4的基础上选择阿伦膦酸是很容易的，而通过常规方法确定其用量是本领域的惯用技术手段，因此根据证据4公开的内容，本领域技术人员很容易得到权利要求1的技术方案，并且，本专利说明书中所述的每周一次给予70mg阿伦膦酸具有减少肠胃道胃肠道刺激和避免患者多次空腹服药、服药后禁食的优点可由本领域技术人员根据证据4合理、直接地推出，其只是证据4中所公开的技术方案的客观效果。，因此权利要求1相对于证据4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求10相对于证据4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2、3、5、7-9、12-14的附加技术特征已在证据4中公开，而权利要求4、6、10对可药用盐的进一步限定，是本领域技术人员为了改善化合物的溶解性、稳定性或生物利用度而采用的常规手段，因此权利要求2-9、11-14相对于证据4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（5）权利要求1或10与证据2相比，区别在于：权利要求1或10的药物组合物中阿伦膦酸活性重量为70mg，并进一步限定所述组合物配制适合作为单位剂量每周口服给药一次。而证据1中公开了口服给药阿伦膦酸，一周一次，每次40mg或80mg，且证据2公开了权利要求2-9、11-14的附加技术特征，因此，权利要求1-14相当对于证据1和2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（6）证据4中公开了含有双膦酸类化合物的药物组合物，可以一周口服一次，单位剂量的药物组合物含有的活性成分为1-500mg，双膦酸类化合物可选自阿伦膦酸。本领域技术人员在证据2或3公开的阿伦膦酸制剂的基础上，结合证据4给出的每周口服一次的技术启示是显而易见的，且证据2披露了权利要求2-9、11-14的附加技术特征，因此，权利要求1-14相当对于证据4和2或3的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。可见证据1和4明确给出了可以选择阿伦膦酸制备成一周口服一次的药物制剂的教导，而在公开的活性成分含量范围内选择每周一次的单位剂量中活性成分阿伦膦酸的含量只是本领域技术人员根据具体需要的常规选择，因此，权利要求1相对于证据2与证据1或4的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-9、11-14的附加技术特征已在证据2中公开，因此，权利要求2-9、11-14也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。证据3和证据2公开的内容相似，因此，权利要求1-14相对于证据3与证据1或4的结合也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（67）证据5为证据2相应的PCT同族专利申请，公开的内容与证据2相同，因此，权利要求1-14相对于证据5也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（78）由于最终影响药物能否合理应用的因素很多，需要给出翔实准确的药效数据说明技术效果，而本专利说明书中只是提供了以活性阿伦膦酸10mg每日1次共5日、40mg一次、40mg每周1次共4次、20mg每周2次共4周的狗食管组织病理学结果，并未提供每周1次，每次口服70mg活性阿伦膦酸后食管的组织病理学结果，因此，导致权利要求1-14不符合专利法第26条第4款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2006年12月29日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其他有关文件的证据附件清单中所列的证据材料的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
专利权人于2007年2月13日提交了意见陈述书和以下反证：
反证1：Declaration of M.Brian Fennerty M.D.，9页，全文中文译文共9页，
反证2：Declaration of Michael Goldberg，23页，全文中文译文共23页，
反证3：The New England Journal of Medicine，第333卷（第22）期：第1437-1443页，1995年11月30日，复印件共7页以及其标题、摘要和第1441页副作用部分的、相关部分中文译文共3页，
反证4：The American Journal of Medicine.，99：144-152，1995年8月，复印件共9页以及其标题、背景、患者和方法、结果、结论、不良作用部分的中文译文共3页，
反证5：Herbert Fleisch,BISPHOSPHONATES IN BONE DISEASE From the laboratory to the patient.，第二版,1995,封面、封底、出版信息页、目录、前言和第147-148页复印件共10页以及其第148页第3.8.2节相关部分中文译文共1页，
反证6：The New England Journal of Medicine，第335卷第14期:第1016-1021页,1996年10月，复印件共6页以及其标题、摘要和第1019页表1及其注释的中文译文共1页，
反证7：The New England Journal of Medicine，第335卷第14期:第1058-1059页,1996年10月3日，复印件共2页以及其标题、第1058页左栏最后一行至右栏第1-4行、第1059页左栏第3-4行的中文译文共1页，
反证8：THE LANCET，第347卷：第959页，1996年4月6日，复印件共1页以及其“Warning about oesophagitis with Fosamax”部分的中文译文共1页，
反证9：Merck & Corporation公司发给医生的信函.，1996年3月15日，复印件共3页以及其标题和第一段的中文译文共1页，
反证10：Aging Clin.Exp.Res，第12卷第1期:第1-12页,2000年，复印件共12页以及其标题、摘要的中文译文共2页，
反证11：CLINICAL THERAPEUTICS，第22卷第1期:第15-28页,2000年，复印件共14页以及其标题、摘要的中文译文共2页，
反证12：Declaration of Robert Armitage，6页，中文译文共7页，
反证13：Expert Opin Pharmacother，第2卷第9期:第1461-1472页,2001年，复印件共12页以及其标题、摘要和第3.3节的中文译文共2页，
反证14：专利权人校对后的证据1中文译文共2页和证据4中文译文第一页共1页。
依据上述反证，专利权人认为：（1）证据1解决的技术问题和目的是避免阿伦膦酸给药困难和降低药费，与本专利解决的技术问题和目的不同，中并没有公开每周一次口服给予阿伦膦酸40mg或80mg可以减轻阿伦膦酸每天服用所致的肠胃和/或食道的刺激；证据1是来自月亮公司刊印的宣传快讯文章，其地位不能与主流学术期刊相提并论，其观点不会影响本领域技术人员的潜在技术观点，即反证1所述的高剂量阿伦膦酸会引起更大的副作用；证据1并没有明示或者暗示每周一次服用阿伦膦酸与潜在肠胃道胃肠道副作用之间的直接联系；反证1说明本领域技术人员在不知道阿伦膦酸副作用损伤发生机理前不会预见到高剂量会降低副作用；反证2说明每周一次70mg阿伦膦酸药物组合物的胃肠道副作用发生率低于现有技术的每日口服10mg阿伦膦酸的药物组合物；反证3-5证实了高日高剂量阿伦膦酸的副作用大，患者耐受性差，；反证6-9证实了日剂量10mg的阿伦膦酸也产生低发生率的副作用，而本专利是基于以下的发现而作出的，即严重的肠胃道胃肠道事件是由给药频率而不是单次给药的剂量引起的，；反证10、11证实了每周一次70mg剂量的疗效，；反证12和13证实了每周一次产品的商业成功并且得到广泛的接受；。选择制备含特定活性成分含量的药物规格剂型均与药物的安全性、有效剂量等多种因素有关，每周一次70mg剂量的阿伦膦酸取得了预料不到的技术效果，并不是可以通过剂量的随意调整而获得的，因此权利要求1、10相对于证据1具有创造性，而从属权利要求2-9、11-14相对于证据1和2的结合也具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（2）证据2涉及的是在矫形假体植入后应用阿伦膦酸抑制骨吸收，公开的剂量范围为日剂量范围，没有教导或者暗示本专利权利要求的主要技术特征，即每周一次70mg单位剂量，并且与本专利的发明目的和要解决的技术问题也不同，本专利相对于证据2是非显而易见的，权利要求1-14相对于证据12具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（3）证据3为阿伦膦酸每日10mg片剂的使用说明书，而本专利在意外发现高剂量阿伦膦酸每周一次给药的副作用低于证据3中每日一次低剂量给药而完成的，而且本专利产品相对于证据3中的产品在商业上获得更大的成功，因此权利要求1-14相对于证据3具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（4）证据4教导了甲基双膦酸衍生物在预防或治疗关节置换并发症中的应用，阿伦膦酸只是16个大类双膦酸盐类中的一种甲基双膦酸衍生物，并且证据4中没有任何关于包含阿伦膦酸的片剂的实施例，其公开的剂量范围不能理解为任何甲基双膦酸衍生物在此范围内都可以安全用药，在证据4的申请日前阿伦膦酸用于治疗骨质疏松和佩吉特氏病的推荐治疗方案是10mg/天和40mg/天，并且反证5证实阿伦膦酸耐受性良好的最高口服日剂量为20mg，、40mg时可能出现上消化道不能耐受表现，因此，本领域技术人员根据证据4不会选择并确定非优选的阿伦膦酸，而且选择比40mg高几乎两倍的70mg剂量，本专利相对于证据4是非显而易见的，权利要求1-14相对于证据4具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（5）证据1仅仅暗示潜在可能每周一次给药40mg或80mg阿伦膦酸，本领域技术人员并不知道所述剂量是单位剂量，而且其没有考虑或者提及胃肠道副作用可能加重的问题，而证据4也没有教导或者暗示每周一次70mg阿伦膦酸的单位剂量，没有提示本专利所解决的降低胃肠道副作用的技术问题，证据2和3也没有这方面的明示或者暗示，本领域技术人员不会想到将证据1或4与证据2或3结合，因此权利要求1-14相对于证据1或4与2或3的结合具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（6）证据5为证据2的相应PCT国际公开申请，其公开的内容与证据2相同，与上述（2）同样的理由，权利要求1-14相对于证据5具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（7）本专利实施例1揭示了低频率高剂量给药可以降低阿伦膦酸胃肠道副作用的技术作用和效果，与本专利权利要求1要求保护的包含70mg高剂量阿伦膦酸、每周口服一次给药的药物组合物以及目的是降低阿伦膦酸胃肠道副作用的技术特征、技术主题、技术作用和效果完全一致，实施例2记载了本专利权利要求1的给药方案，实施例7为70mg阿伦膦酸片剂的制备实施例，说明书和原始公开的权利要求书均具体记载了所述技术方案，因此本专利的权利要求1及权利要求2-14得到了说明书的支持。
2007年4月10日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2007年6月11日对该专利权的无效请求本案进行口头审理。同时，专利复审委员会本案合议组将专利权人于2007年2月2613日提交的意见陈述书及其证据附件清单所列附件的副本转送给请求人。
2007年6月14日，合议组通知双方当事人本案定于由于当事人一方提出延期参加口审，经另一方同意后，口头审理在2007年7月16日进行口头审理。
2007年7月16日，双方当事人的均委托代理人出席参加了口头审理。请求人提交了于2006年11月8日由中华人民共和国驻纽约总领馆出具的（2006）纽领认字第0052559号文件和于2006年11月2日由美国新泽西州出具的公证号为＃2328668的新泽西公证书原件及中文译文，用于证实证据1与原件一致，还提交了在2006年11月23日由中华人民共和国浙江省杭州市公证处出具的（2006）杭证民字第8664号公证书及光盘，用于证明从互联网获得证据1的检索过程属实，并提交了以下证据材料：
证据6：《实用药学辞典》，天津科学技术出版社，1991年10月出版，封面、出版信息页、目录第56-57、90-91、118-119和136-137页和第470-471、792-793、796-797、1026-1029和1194-1197页复印件共14页，
证据7：《药物不良反应》，人民卫生出版社，1988年12月出版，封面、出版信息页、目录第8-9页及第8-11页复印件共5页，
证据8：《药物学》，世界图书出版公司，1989年12月出版，封面、目录第IV-V页、出版信息页及第44-45页复印件共4页，
证据9：《中华人民共和国药典》，一九九五年版，二部，化学工业出版社，广东科技出版社，封面、凡例复印件共3页，
证据10：证据1的复印件及其中文译文共5页，其译文不同于上次提交的证据1的译文之处在于将上次提交译文中的“食管炎”更改成“食管不适”。
证据11：证据1的参考文献15的复印件及其相关部分的中文译文共12页，
证据12：反证10的题目、第2页左栏第1-3行、倒数第17-9行的部分译文及反证10的参考文献11、12、15的摘要及其中文译文共7页，
证据13：反证11的参考文献33、34的摘要及其中文译文共4页，
证据14：反证13的参考文献58的复印件及其相关部分的中文译文共10页。
专利权人提交了反证1、2和12的公证书原件，以及首页加盖北京大学医学图书馆公章的反证3-8、10、11、13的复印件以及反证9的复印件，并提交了意见称述书和以下反证：
反证15：《医学实验动物学》，陕西科学技术出版社，1989年5月出版，封面、出版信息页、第420-422页复印件共5页；
反证16：Osteoprosis Int，Suppl（3）：第13-16页，1993年，复印件共4页；
反证17：CLINICAL PHARMACOLOOGY & THERAPEUTICS，第58卷第3期：第288-298页，1995年9月，复印件共11页；
反证18：Osteoprosis Int，第5期：第1-13页，1995年，复印件共13页；
反证19：中国医药经济信息网、Google及中金在线的有关福善美的网页，2007年，复印件共3页。
合议组当庭向双方当事人转交了双方当庭提交的上述文件的副本。
在口头审理过程中，本案合议组对请求人提出的专利权无效宣告请求理由和事实进行了调查，对双方当事人的证据材料进行了质证，并给予了双方当事人充分陈述意见的机会，反证1的证人M.Brian Fennerty M.D.在口审过程中出庭作证，双方当事人和合议组对证人进行了询问和质证。口头审理中认定的事实如下：
（1）请求人确定的无效理由和范围与请求书中的一致；
（2）专利权人对证据1-9的真实性、合法性、公开日期均无异议，对附件认为证据10-14超出了举证期限；
（3）请求人对反证1、2、12的真实性无异议，但对其中公证的内容有异议，对反证3-8、10、11、13只认同盖北京大学图书馆章的首页的真实性，并指出反证10、11和13的公开日在本专利申请日之后，对反证9、14、15的真实性无异议，并认为反证15是公知常识性证据，对其提交期限无异议，对反证1-13的译文准确性无异议，认为反证16-19超出了举证期限，并且没有原件，不认可其真实性；
（4）双方当事人确定证据1的中文译文以专利权人提交的反证14中证据1的中文译文为基础，并将其中第1页倒数第6行的“食管炎”修改为“食管痛苦”，第2页倒数第4行的“甚至可以”修改为“甚至潜在可能”；
（5）请求人认为本专利的权利要求中“每周口服给药一次”不是组合物和制药用途的技术特征；
（6）专利权人认为：根据反证15中“动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表”换算可知本专利实施例1中的狗食管实验代表人的剂量为106mg，可以支持本专利要求保护的70mg的技术方案，权利要求1-14符合专利法第26条第4款的规定。
合议组分别给予双方当事人7天的答复期限，就口头审理过程中双方当事人提交的证据材料和意见补充意见，对口头审理后当事人提交的新的证据材料，合议组不予接受。
2007年7月23日，请求人提交了意见陈述书。请求人认为：（1）本专利说明书的实施例1并未公开实验动物狗的种类、体表面积、体重、年龄等影响换算的关键因素，因此不能通过反证15中的换算公式得到专利权人当庭提交的意见陈述书中所述的换算结果，即本专利实施例1中的狗食管实验代表人的剂量为106mg；另外，实施例1中实验动物狗的数量有限，得到的结果没有统计学意义，因此权利要求1-14得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（2）证据1公开了每周一次40mg或80mg阿伦膦酸的服药方案，而本领域技术人员已知阿伦膦酸的药代动力学特点包括半衰期长以及累积剂量相同的情况下具有相似的疗效；并且，根据现有技术可知阿伦膦酸的副作用与药物接触食道的时间有关，每周口服一次不仅减少一周内药物接触食道的时间，也在客观上解决患者坚持正确的服用方法所造成的不便，必然增加患者用药的顺从性；另外，每周口服一次也减少药物对胃肠道的刺激次数，延长了机体修复损伤的时间，因而从客观上减轻了胃食管的副作用。证据1中披露了每周一次服用的组合物中阿伦膦酸的含量为40mg或80mg，虽然没有表明是单位剂量，但本领域技术人员为了治疗需要和给药方便，选择70mg的剂量，并将其制备成每周一次给药的单位剂量是显而易见的，因此，权利要求1-14不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2007年7月24日，专利权人提交了意见陈述书和口审答辩书，并提交了以下反证：
反证20：欧洲技术上诉委员会的T1020/03-3.3.4号决定，决定日2004年10月29日，复印件共70页；
反证21：反证6的全文中文译文，复印件共13页；
反证22：反证10的全文中文译文，复印件共21页。
专利权人认为：（1）请求人并未结合证据7说明任何理由，因此证据7应当不予采信；证据10-14属于非公知常识性证据，提交的时间超过了举证期限。（2）本专利权利要求1-14符合专利法第22条第3款和专利法第26条第4款的规定。
经过上述审查程序至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
关于证据
专利权人对证据1-9的真实性和公开日期无异议，合议组对证据1-9的真实性和公开日期予以采信，。其中，证据1-5是请求人在提出本专利无效宣告请求时提交的，其公开日期均在本专利申请日（或优先权日）之前，可以作为本专利的现有技术证据；证据6-9属于口头审理辩论终结前提交的公知常识性证据，但请求人未具体说明证据7与本专利权无效宣告请求理由的关系以及证据7的用途，专利权人对证据7的关联性有异议，因此合议组对证据6、8、9予以考虑，对证据7不予考虑；证据10是请求人对证据1中文译文的替换文件，由于口头审理期间双方当事人当庭确定了证据1的中文译文以专利权人提交的反证14中证据1的中文译文为基础，以及双方当事人当庭确认的内容为准，因此，合议组对证据10不予考虑；证据11-14是请求人在无效宣告请求之日起一个月后提交的，既不是公知常识性证据也不是在指定期限内提交的证据，专利权人认为证据11-14属于超期证据，合议组根据专利法实施细则第66条以及审查指南第四部分第三章4.3.1的规定，对其不予考虑；
请求人对反证1、2、9、12、14、15的真实性无异议，合议组对反证1、2、9、12、14、15的真实性予以采信。反证1、2、12为证人证言，请求人对反证1、2、12的真实性无异议，但对其所证明的内容有异议。反证1的内容属于本领域的一名专家根据自身的经历而产生的自己的判断或者估计，并不是对其所经历事件的客观描述，而且其中部分内容属于本专利优先权日后对现有技术发展状况的描述而且其中部分内容属于本专利优先权日后对本领域技术发展状况的描述；另外，本领域一名专家人员的观点并不能代表本领域技术人员对阿伦膦酸的通常认识，因此反证1不能用于证明本专利优先权日前的现有技术状态和本专利技术方案的新颖性或创造性，合议组对其内容不予考虑。反证2、12的证人均是专利权人即默克公司的员工，与专利权人有着直接的利益关系，且均未出庭作证，因此仅凭该证言不足以证明本专利符合专利法的相关规定，合议组对其内容也不予考虑。对于反证3-8、10、11、13而言，专利权人提交了首页加盖北京大学医学图书馆公章的反证3-8、10、11、13的复印件，表明其属于可以从国内的公共图书馆获得的国外文献资料，在没有合理的证据表明未盖北京大学医学图书馆公章的文献页的内容与原件不符的情况下，合议组对反证3-8、10、11、13的真实性予以采信；但是，反证10、11、13的公开日在本专利优选权日之后，其内容不能用于证明本专利优先权日前的现有技术状态和本专利技术方案的新颖性或创造性，因此合议组对其内容不予考虑。对于反证15-22，请求人认可反证15是公知常识性证据，但认为反证16-19不是公知常识性证据，同时其提交日超出了举证期限，属于超期证据，合议组根据专利法实施细则第66条以及审查指南第四部分第三章4.3.2的规定接受反证15，对不考虑反证16-19不予考虑，同理，反证20-22是专利权人在专利复审委员会指定的答复期限后提交的，也属于超期证据，合议组对其也不予考虑，另外，请求人提交反证15是用于证明本专利权利要求1-14符合专利法第26条第4款的规定的，因此，在评述权利要求1-14的创造性时合议组对其不予考虑，而。
（二）无效宣告请求的理由和范围
本无效宣告请求案中，请求人以本案中，请求人确认本专利无效宣告请求的理由及其范围是：权利要求1-14不符合专利法第26条第4款的规定为由，要求宣告权利要求1-5无效；以权利要求1-14不具备专利法第22条第3款规定的创造性的规定为由，要求宣告权利要求2、4无效。其中，涉及创造性的证据组合方式包括：权利要求1和10相对于证据1以及权利要求2-9、11-14相对于证据1和证据2的结合或者权利要求的结合；权利要求1-14相对于证据2、证据3、证据4、证据5、证据1与证据2或证据3的结合、证据4与证据2或证据3的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性的规定为由，要求宣告权利要求2、4无效。的规定为由，要求宣告权利要求2、4无效
（三）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断一项权利要求是否具有创造性时，首先，应当确定与该权利要求所述技术方案最接近的现有技术的技术方案；其次，将该权利要求中所述技术方案和现有技术中最接近的技术方案进行特征分析，确定二者之间的区别技术特征，并客观分析以确定要求保护的发明相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题；然后，从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。如果上述区别特征在现有技术中具有明确的启示和/或是本领域的公知常识，则该权利要求所保护的技术方案对本领域的技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
请求人确定本专利权利要求1-14不具备专利法第22条第3款规定的创造性的无效的一种理由为无效宣告请求的证据组合方式之一为：权利要求1、10相对于证据1不具备创造性，权利要求2-9、11-14相对于证据1和2的结合不具备创造性。
证据1公开了用于抑制抑制人骨吸收的阿伦膦酸盐的口服困难可能支持间歇式（一周一次）或循环式（每月一周）的给药方案，并指出甚至潜在可能的是一周一次口服给予40mg或80mg的阿伦膦酸，以减少用药不便并降低费用（证据1的中文译文第2页最后一段），由于上述方案是在现有技术中存在阿伦膦酸药物，即专利权人的即默克公司的Fosamax的基础上提出的（证据1的中文译文第1页第1段），因此，服用阿伦膦酸显然是以药物组合物的形式进行的，证据1与权利要求1或10的区别技术特征均在于：（1）权利要求1或10限定了组合物中阿伦膦酸的含量为70mg，而证据1中没有限定单位剂量组合物中阿伦膦酸的含量。本发明实际要解决的技术问题是要克服现有技术中服用阿伦膦酸治疗骨质疏松时每日服用带来的不便以及胃肠道副作用，采用的技术方案为每周口服一次使用70mg阿伦膦酸。在证据1给出了二磷酸盐优选的给药方式为间断式如一周一次或循环式，并且特别指出阿伦膦酸甚至潜在可能以一周一次口服给药并给出了40mg和80mg两种口服剂量的情况下，本领域技术人员根据证据1的教导显然可以想到采用每周口服一次40mg或80mg阿伦膦酸可以降低阿伦膦酸每日口服带来的不便，而在每周口服一次80mg用量人体能接受且有效的情况下，每周口服一次低于80mg的适宜用量如70mg也是可以接受的，因此，在证据1公开的技术内容基础上，本领域技术人员得到权利要求1或10的技术方案是显而易见的，不需要花费创造性劳动，权利要求1或和10相对于证据1均不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-9、11-14对阿伦膦酸的可药用盐以及药物组合物的剂型进行了限定，而证据2公开了一种处理和防止假体周围骨损失的疗法，包括给具有矫形移植部件的患者施用二膦酸盐骨再吸收抑制剂，例如阿屈膦酸钠（即阿伦膦酸钠）及其三水合物，并公开了含有阿伦膦酸钠的4种规格的口服片剂组合物，以及其他的常规制剂如胶囊、颗粒剂和注射剂等（证据2说明书第2页第3段，第6页至第7页的第1段），由于采用活性物质的盐代替活性物质以及选择各种常见的制剂形式制备药物组合物属于本领域的公知常识，而证据1、2和本专利属于同一技术领域，而且权利要求2-9、11-14的附加技术特征在证据2中所起的作用与在本专利中所起的作用相同，因此将证据2具体公开的阿伦膦酸的钠盐以及其不同的制剂用于证据1的技术方案中，从而得到权利要求2-9、11-14的技术方案是显而易见的，因此，在其引用的权利要求1和10相对于证据1不具备创造性的前提下，权利要求2-9、11-14相对于证据1和2的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
专利权人认为，权利要求1、10相对于证据1具备创造性，因而权利要求2-9、11-14相对于证据1和2的结合也具备创造性，具体理由如下：
（1）反证3-9以及证据3证实，根据本专利优先权日前存在的有关阿伦膦酸治疗骨质疏松的现有技术状态，即使是每日10mg的Fosamax片剂也对胃肠道有副作用，并且副作用随着阿伦膦酸剂量的加大而提高，因此本领域技术人员不会采用证据1中的技术方案。
（2）证据1不会受到本领域技术人员的重视，因为其只是商业性刊物，不能与一些著名的学术期刊相提并论，而且其没有实验基础和理论基础，并且在标准数据库Medline上检索不到。
（3）证据1解决的技术问题与本专利解决的技术问题不同，并且证据1的教导使得本领域技术人员远离本发明，证据1中还教导了其他的选择，并且认为依班膦酸是最有可能的候选药物。
（4）证据1和2中没有任何明示或者暗示使本领域技术人员对其公开的技术特征或技术信息进行结合的动机。
对此，合议组认为：
（1）反证3-9及证据3表明：阿伦膦酸对胃肠道的副作用并不明显；副作用的产生更可能与复杂的服药方式有关，并没有指出
剂量增加副作用一定增加，因此没有证据表明本领域技术人员不会采用证据1的方案，并且在证据1明确给出了40mg和80mg两种周剂量是可行的教导的情况下，本领域技术人员显然会依据证据1的教导去进行尝试，并根据常识选择最合适的剂量。
（2）证据1属于公开的出版物，并且可以通过最常用的Google搜索引擎在互联网上检索得到，其中提出了解决服药困难和价格昂贵的方案，即一周一次口服给予高剂量的40mg或80mg阿伦膦酸，虽然该方案并未涉及解决服用阿伦膦酸副作用的问题，但基于上述（1）中所述本专利优先权日前本领域技术人员对阿伦膦酸副作用的认识，该方案与本领域技术人员的上述认识一致，因此本领域技术人员并不会因为其没有实验和理论依据而忽视该方案，反而会在其提出解决另两个问题的基础上得到解决副作用问题的足够启示而接受一周一次口服给予40mg或80mg阿伦膦酸的方案。
（3）证据1指出阿伦膦酸盐在使用过程中存在的问题主要有：（a）副作用，（b）服药困难和（c）价格昂贵，因此，其给出的方案显然是针对这些问题中的一些而提出的，如前所述，在其明确指出为了克服给药困难可能可以采用一周口服一次80mg阿伦膦酸的情况下，本领域技术人员对该技术方案会有引起重视的理由，其虽然没有有关该剂量是否改善副作用的提示，但是根据其所针对的现有用药问题，其给出的剂量方案显然不会引起不可接受的副作用。虽然证据1指出“静脉内给药也是可能的”，但是证据1并没有指出阿伦膦酸是最适宜静脉内注射的，而是指出依班膦酸是最可能的候选药物，因为对于“静脉内给药”，“它可以以简单的针剂形式每3个月给药一次而不是以输注形式”，本领域公知口服给药比静脉内给药更方便，因此，本领域技术人员在已知阿伦膦酸为治疗骨质疏松的常用药物并且现有技术（如证据3、4、5）中通常采用口服给药的情况下，并不会因证据1提及静脉给药和依班膦酸而忽视“每周一次口服给予阿伦膦酸40mg或80mg剂量”的方案。
（4）证据1、2和本专利属于同一技术领域，证据1给出了阿伦膦酸可以一周一次口服给药的教导，并分别给出了剂量高于和低于本发明剂量的技术方案；证据2中公开的阿伦膦酸钠及其各种形式的制剂均是用于治疗骨质疏松的，而且权利要求2-9、11-14的附加技术特征在证据2中所起的作用与在本专利中所起的作用相同，因此本领域技术人员在解决给药不便问题时显然会将证据2具体公开的阿伦膦酸钠以及其不同的制剂用于证据1的技术方案中，从而得到权利要求2-9、11-14的技术方案是显而易见的。因此，专利权人的意见陈述不具有说服力。
根据以上事实和理由，本专利权利要求1、10相对于证据1以及权利要求2-9、11-14相对于证据1和证据2的结合缺乏创造性而应予以无效，故本决定对于请求人主张的本专利权利要求1-14不具备专利法第26条第4款的无效宣告理由以及使用其他证据或证据组合主张本专利权利要求1-14不具备创造性的无效宣告理由不再进行评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
宣告第98807473.7号发明专利权全部无效。维持第XXXXXXXX.X号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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