发明创造名称：吲达帕胺缓释胶囊及制备方法
外观设计名称：
决定号：10668
决定日：2007-11-20
委内编号：4W10688
优先权日：
申请（专利）号：03104699.1
申请日：2003-02-21
复审请求人：
无效请求人：天津国药渤海医药有限公司
授权公告日：2005-12-28
审定公告日：
专利权人：天津太平洋制药有限公司
主审员：魏春宝
合议组组长：李金光
参审员：郭婷
国际分类号：A61K31/404，A61K9/52，A61P9/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款
决定要点：在判断由他人在涉案专利申请日以前向国家知识产权局提出并且在申请日（含申请日）以后公布的发明专利申请是否构成涉案专利的抵触申请时，如果两者的技术方案实质上不同，则抵触申请不成立。
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年12月28日公告授予的、名称为“吲达帕胺缓释胶囊及制备方法”的第03104699.1号发明专利（下称本专利），其申请日为2003年2月21日，专利权人为天津太平洋制药有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、一种吲达帕胺缓释胶囊，其特征在于它的重量组成是：
吲达帕胺 0.5-3.0％
聚维酮 K30 1.0-3.0％
EUDRAGIT RS 100 2.0-6％
空白丸芯 75-95％
癸二酸二丁酯 0.1-1.0％
滑石粉 0.5-3.0％
硬脂酸镁 0.01-0.5％
上述各组分的重量百分比之和为100％。
2、权利要求1所述的吲达帕胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于它经过下述步骤：
(1)将聚维酮K30缓缓加入到用搅拌器搅拌的无水乙醇中，直到溶解成透明澄清的溶液；
(2)将吲达帕胺在避光的条件下缓缓加入到用搅拌器搅拌的步骤(1)制得的溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液；
(3)使用雾化喷枪将步骤(2)制得的溶液喷射到直径为500-1000μm的空白丸芯上，干燥后制得吲达帕胺含药小丸；
(4)将EUDRAGIT RS 100加入到用搅拌器搅拌的丙酮和异丙醇的混合溶剂中，直到EUDRAGIT RS 100完全溶解；
(5)将癸二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸镁加入到丙酮和异丙醇的混合溶剂中，搅拌，研磨，混合均匀，所得混悬液与步骤(4)制得的EUDRAGIT RS 100聚合物溶液混合，即配制成包衣液；
(6)使用雾化喷枪将步骤(5)制得的包衣液喷射到步骤(3)制得的吲达帕胺含药小丸上，包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得吲达帕胺缓释小丸；
(7)将步骤(6)制得的吲达帕胺缓释小丸装入胶囊，制得的吲达帕胺缓释胶囊。”
针对上述专利权，天津国药渤海医药有限公司（下称请求人）于2007年3月9日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利权利要求1-2不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。请求人同时提交了以下附件：
附件1：授权公告号为CN1175812C的中国发明专利说明书，申请日为2002年8月28日，授权公告日为2004年11月17日，专利权人为天津开发区渤海医药贸易公司，复印件共8页；
附件2：美国专利第5334392号的发明名称及其权利要求1的一部分中文译文，共1页；
附件3：《药物新剂型与新技术》（第2版），陆彬主编，人民卫生出版社，2005年7月第2版，封面、出版信息页和第405-409页复印件，共7页。
依据上述附件，请求人认为：（1）本专利权利要求1请求保护一种吲达帕胺缓释胶囊，其中吲达帕胺为活性成分，聚维酮K30为粘合剂和分散剂，EUDRAGIT RS 100为缓释材料，其他辅料均为常用药物辅料，本专利的发明目的是使该药物口服后能够确保吲哒帕胺产生持续规则释放，从而获得控制药物线性释放的效果。附件1是本无效宣告请求人在本专利申请日以前向专利局提出并且在申请日以后公布的发明专利，构成本专利的抵触申请。附件1公开的吲哒帕胺缓释胶囊主要由作为活性成分的吲哒帕胺和包覆在活性成分外层具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料以0.5～3.0∶5～20∶131～165的重量比配制成具有不同释放度的缓释微丸组合而成，缓释材料为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种至四种。根据上述原料的加入比例可以算出吲哒帕胺重量占胶囊总重量的百分比为0.27-2.2％。附件1的发明目的之一是使药物口服后的药效持久稳定，从而获得在同等给药量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度。从上述内容可知，附件1与本专利属于同一技术领域，而且属于治疗高血压的同一药物的同一剂型。技术方案都是以吲哒帕胺作为活性成分，且用量范围绝大部分重叠；EDUDRGIT RS 100为一种丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物，属于丙烯酸树脂类聚合物，与附件1中的丙烯酸树脂属于同一类缓释材料，这一点是公知常识（见附件3第407页）；聚维酮K30是常用的粘合剂和分散剂，其他辅料是本领域的常用原料。由此可见，本专利权利要求1要求保护的吲达帕胺缓释胶囊与附件1公开的吲哒帕胺缓释胶囊在技术领域、发明目的、技术方案及有益效果方面都是完全相同的。因此，权利要求1不具有专利法第22条第2款规定的新颖性。（2）本专利权利要求2请求保护权利要求1所述缓释胶囊的制备方法，该方法是先将吲达帕胺包裹在空心丸芯上制成含药小丸，然后将缓释材料及其他辅料制成包衣液后包裹在含药小丸上制成缓释小丸，最后将缓释小丸装入胶囊制得缓释胶囊。附件1中公开的吲哒帕胺缓释胶囊制备方法也包括上述步骤，并且还包括短时、中时及长时缓释微丸的制备步骤，因而更科学、完整。本专利权利要求2与附件1公开的制备方法属于相同的技术方案，因而不具有专利法第22条第2款规定的新颖性。（3）附件2公开了一种吲哒帕胺缓释片，其基本组成是1-2.5 mg的吲哒帕胺、聚维酮、羟甲基烷基纤维素和赋形剂，口服后，能够提供至少8小时的线性释放，其中50％的吲哒帕胺在5-14小时之间释放，并且能够产生高达24小时的20-80 mg／ml的人体血药浓度。其中吲哒帕胺为活性成分、聚维酮为粘合剂和填充剂、羟甲基烷基纤维素为缓释材料。本专利权利要求1与附件2不同之处在于：本专利权利要求1为缓释胶囊，而附件2为缓释片剂，且缓释材料不同。附件3中详细描述了多种常用的缓释包衣材料，其中第408页第15行-第409页第17行对EDUDRGIT RS 100的组成、基本结构、性能及用法进行了详细描述，结论是该缓释材料是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。由于缓释片剂与缓释胶囊均属口服剂型，空心丸芯为常用支架材料，因此在附件2基础上结合附件3将缓释材料由羟甲基烷基纤维素换成EDUDRGIT RS 100，并将片剂改为胶囊剂对于本领域普通技术人员来讲是不需要花费创造性劳动的。特别是本专利说明书第3页第13-15行所述效果与附件2权利要求1的效果完全相同，因此，本专利权利要求1与已有技术相比不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年4月3日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年5月15日，专利复审委员会收到专利权人提交的针对无效宣告请求书的意见陈述书。专利权人认为：（1）附件1构成本专利抵触申请破坏本专利新颖性的证据不足且理由不成立。虽然附件1与本专利的技术领域和所解决的技术问题相同，但是本专利权利要求1的技术方案与附件1公开的技术方案不同，两技术方案的预期效果不同。具体理由为：（a）附件1的权利要求1是表述方式为“主要由……”的开放式权利要求，而本专利权利要求1是范围很具体的封闭式权利要求;（b）活性成分吲哒帕胺的含量不同，特别是取值范围的端点值不一一对应；（c）附件1和本专利的说明书正文对应公开的内容不相同；（d）附件1说明书实施例与本专利的说明书实施例公开的组分和含量不相同；（e）附件1与本专利技术方案的预期效果不同；（f）附件1与本专利的其他权利要求的技术方案不同，本专利的产品不需组合，一次制成合格的缓释微丸，工艺简单，质量易控，稳定性好。（2）请求人主张本专利权利要求1不具有创造性的证据不适用，理由不成立。附件2是一种缓释片剂，本专利是一种缓释胶囊，缓释胶囊与缓释片剂相比具独到的优点。用作公知技术文献的附件3是2005年出版的第2版，是本专利申请日后的公知技术文献，不能用来评价创造性。
2007年6月4日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2007年8月15日对本案进行口头审理。同时，专利复审委员会本案合议组将2007年5月15日收到的专利权人的意见陈述书转送给请求人。
2007年8月15日，口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理。庭审中认定了如下事实：（1）双方对于对方出庭人员资格均无异议。（2）请求人明确放弃了附件2-3。（3）专利权人对附件1的关联性、真实性、合法性和公开性无异议。（4）请求人明确放弃了权利要求1不符合专利法第22条第3款规定的无效理由，确定其无效宣告请求理由为权利要求1、2相对于附件1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（5）请求人认为附件1和本专利的技术领域、发明目的、技术方案及有益效果完全相同，附件1构成了本专利的抵触申请。专利权人认为附件1与本专利的技术方案和预期效果不同，因而不构成本专利的抵触申请。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
（一）无效宣告请求的理由和范围
根据请求人在口头审理中的确认，合议组确定本无效宣告请求案审理的理由和范围是：本专利权利要求1和2相对于附件1不具有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（二）关于证据
附件1是中国发明专利说明书，鉴于专利权人对附件1的关联性、真实性、合法性和公开性无异议，因此合议组对附件1的关联性、真实性、合法性和公开性予以确认。附件1的专利权人为天津开发区渤海医药贸易公司，申请日为2002年8月28日，在本专利的申请日（2003年2月21日）之前，授权公告日为2004年11月17日，在本专利的申请日之后，即附件1是由他人在本专利的申请日以前向国家知识产权局提出并且在申请日以后公布的发明专利，因此附件1可以用作评述本专利是否具有新颖性的对比文件。
由于请求人已明确放弃了附件2-3，因此合议组对附件2-3不再予以评述。
（三）关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外公开出版物上公开发表过，在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
根据该款规定，在判断由他人在涉案专利申请日以前向国家知识产权局提出并且在申请日（含申请日）以后公布的发明专利申请是否构成涉案专利的抵触申请时，如果两者的技术方案实质上不同，则抵触申请不成立。
本专利权利要求1保护一种吲哒帕胺缓释胶囊，其中具体限定了该胶囊的组分及各组分所占的重量百分比。附件1公开了一种吲哒帕胺缓释胶囊，该胶囊主要由吲哒帕胺、包覆其外层的缓释材料及药学上可接受的辅料以0.5~3.0∶5~20∶131~165的重量比配制成具有不同释放度的缓释微丸组合而成，其中缓释材料可选自丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮，单位胶囊中吲哒帕胺的含量为0.5-3.0 mg，所述缓释微丸主要由空白丸芯、主药层和缓释包衣层组成，主药层由吲哒帕胺和辅料组成，主药层辅料含滑石粉，主药层外包裹淀粉保护层。其中丙烯酸树脂具体可选用EUDRAGIT RS 100（参见附件1的权利要求1-5和实施例）。本专利权利要求1的技术方案与附件1所公开的技术方案相比，主要不同之处在于：（1）附件1中公开的聚乙烯吡咯烷酮是一类物质，根据聚合方法分为不同系列，本专利权利要求1中的聚维酮K30是聚乙烯吡咯烷酮K系列中的一种，即附件1公开的是上位概念，而本专利中限定的为下位概念；（2）本专利的胶囊中含有癸二酸二丁酯和硬脂酸镁，而附件1未公开其胶囊中可含这两种组分。由此可见，本专利权利要求1的技术方案与附件1所公开的技术方案在组分上明显不同，因此二者有着实质上的区别。
本专利权利要求2保护权利要求1所述吲哒帕胺缓释胶囊的制备方法。附件1中公开了制备吲哒帕胺缓释胶囊的方法，该方法采用滚动成丸法，包括：（1）将空心丸芯置于造粒机中，向空心丸芯喷射50％浓度的蔗糖糖浆，直到其充分润湿；（2）将吲哒帕胺和辅料粉末混合均匀后加入造粒机中处理20-60分钟得到主药粒，再向主药粒喷射50％的蔗糖糖浆，然后加入保护层辅料，将包裹了主药保护层的药粒进行干燥处理；（3）用适量的95％乙醇或水溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料2-5g加入适量的95％乙醇超声处理8-15分钟，然后在搅拌情况下将辅料悬浮液加入缓释材料乙醇溶液中混合均匀制成缓释包衣液；（4）将干燥好的吲哒帕胺主药粒重新放入造粒机中，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，在包衣期间先后两次取出部分微丸，作为短时、中时缓释微丸，包衣液喷射完毕时得到的为长时缓释微丸；（5）将短、中、长时缓释微丸分别干燥处理；（6）分别测定三种缓释微丸的含量和溶出度，最后将几种缓释微丸按比例装入普通骨胶材料制成的硬胶囊（见附件1权利要求7和实施例1-2）。本专利权利要求2的制备方法与附件1公开的制备方法相比，主要不同之处在于：（1）附件1的方法包括在缓释微丸内设置主药保护层的步骤，而本专利的方法不包括该步骤；（2）缓释微丸的成丸方式不同，附件1中主药层和主药保护层的原料均直接使用粉末，空白丸芯、主药层和主药保护层之间依靠粘结剂（50％蔗糖糖浆）粘合为一体，而本专利权利要求2中则是用雾化喷枪将制备后的主药层原料溶液喷射到空白丸芯上，没有使用50％蔗糖糖浆作为粘结剂；（3）附件1的方法分别制备短、中和长时三种不同释放度的缓释微丸，然后按比例混合后装入胶囊，而本专利权利要求2制得的为均一缓释度的小丸。由此可见，本专利权利要求2的技术方案与附件1公开的技术方案的制造工艺步骤完全不同，因此二者有着实质上的区别。
由于本专利权利要求1和2保护的技术方案与附件1公开的技术方案实质上并不相同，因而附件1不构成本专利的抵触申请。请求人主张本专利权利要求1和2相对于附件1不符合专利法第22条第2款规定的无效理由不成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
维持第03104699.1号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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