发明创造名称：藏药独一味软胶囊制剂及其制备方法
外观设计名称：
决定号：11006
决定日：2007-12-20
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：200410031071.4
申请日：2004-04-20
复审请求人：
无效请求人：江苏万高药业有限公司
授权公告日：2006-05-10
审定公告日：
专利权人：成都优他制药有限责任公司
主审员：李梦楠
合议组组长：何炜
参审员：周英姿
国际分类号：A61K9/48，A61K36/53，A61K31/7048，A61P29/00，A61P7/04，A61P25/04，A61P25/06，A61P1/04，A61P13/00，G01N30/90，G01N30/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法实施细则第20条第1款
决定要点：权利要求应当清楚，不仅指每一项权利要求应当清楚，而且指构成权利要求书的所有权利要求作为一个整体也应当清楚。
全文：
案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年5月10日授权公告的、名称为“藏药独一味软胶囊制剂及其制备方法”的第200410031071.4号发明专利（下称本专利），其申请日为2004年4月20日，专利权人为成都优他制药有限责任公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、一种独一味的软胶囊制剂，其特征在于该软胶囊由如下重量份的原料药组成：独一味提取物20～30重量份，植物油25～36重量份，助悬剂1～5重量份；
其中独一味提取物由下面四种提取方法中任意一种制备：
I、取独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加10～30倍量的水，煎煮1～2小时，第二次加10～20倍量水，煎煮0.5～1.5小时，合并药液，滤过，滤液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛，备用；
II、取独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加10～30倍量的水，煎煮1～2小时，第二次加10～20倍量水，煎煮0.5～1.5小时，合并药液，滤过，浓缩备用；将浓缩液过大孔树脂层析柱，用30～50倍蒸馏水洗脱，收集洗脱液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛，备用；
III、取独一味药材，粉碎成粗粉，加70％～99％的乙醇回流提取2～3次，第一次加乙醇8～12倍量，回流1～3小时，第2、3次加乙醇6～10倍量，回流1～2小时；合并回流液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到醇提浓缩液；醇提浓缩液加水混悬后，依次用石油醚、正丁醇萃取2～3次，回收溶剂，干燥，得到石油醚提取物A，正丁醇提取物B，提取剩余部分为水提取物C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛，备用；
IV、取独一味药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用70％～90％乙醇浸泡12～36小时后，以5ml～10ml/min的速度渗漉，直至流出液经薄层层析检测无斑点为止；减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到独一味渗漉液；将独一味渗漉液加水静置12～36小时，得到沉淀物A，干燥备用；上清液过大孔树脂层析柱，分别用30～50倍蒸馏水，30～50倍15％～45％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥，得到提取物B、C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛，备用。
权利要求1所述的独一味软胶囊制剂，其特征在于该软胶囊由如下重量份的原料药组成：独一味提取物26重量份，植物油29重量份，助悬剂3重量份。
一种独一味软胶囊制剂，其特征在于该软胶囊由如下重量份的原料药制成：独一味提取物26重量份，植物油29重量份，助悬剂3重量份。
4、如权利要求1、2或3所述的独一味的软胶囊制剂，其特征在于所述的独一味提取物中含有脂溶性成分14％～21％、黄酮类化合物和甙8％～60％、多糖25％～65％。
5、如权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的独一味提取物中含有的脂溶性成分为5、7、3′、4′-四羟基黄酮，5、7、3′、4′-甲羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷，槲皮素，槲皮素-3-O-β-L-阿拉伯糖苷，5、7、4′-三羟基黄酮-7-O-β-新橙皮糖苷，偏诺皂苷元糖苷，β-谷甾醇和正三十三烷；
黄酮类和甙类为木犀草素，木犀草素-7-O-葡萄糖苷，槲皮素，槲皮素-O-阿拉伯糖苷，芹菜素，芹菜素-7-O新橙皮糖苷，β-谷甾醇。
6、如权利要求1或3所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
独一味药材100重量份粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水，煎煮1.5小时，第二次加15倍量水，煎煮1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油29重量份加热到80℃，加入蜂蜡3重量份，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述浸膏细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，干燥，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
7、如权利要求1所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：取独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加10～30倍量的水，煎煮1～2小时，第二次加10～20倍量水，煎煮0.5～1.5小时，合并药液，滤过，浓缩备用；将浓缩液过大孔树脂层析柱，用30～50倍蒸馏水洗脱，收集洗脱液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛备用；取植物油加热到80℃，加入助悬剂，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述浸膏细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
8、如权利要求7所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水，煎煮1.5小时，第二次加15倍量水，煎煮1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩备用；将浓缩液过大孔树脂层析柱，用40倍蒸馏水洗脱，收集洗脱液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油加热到80℃，加入蜂蜡，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述浸膏细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，干燥，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
9、如权利要求1所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：取独一味药材，粉碎成粗粉，加70％～99％的乙醇回流提取2～3次，第一次加乙醇8～12倍量，回流1～3小时，第2、3次加乙醇6～10倍量，回流1～2小时；合并回流液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到醇提浓缩液；醇提浓缩液加水混悬后，依次用石油醚、正丁醇萃取2～3次，回收溶剂，干燥，得到石油醚提取物A，正丁醇提取物B，提取剩余部分为水提取物C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛备用；取植物油加热到80℃，加入助悬剂，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
10、如权利要求9所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
取独一味药材，粉碎成粗粉，加95％的乙醇回流提取3次，第一次加乙醇10倍量，回流2小时，第2、3次加乙醇8倍量，回流1.5小时；合并回流液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到醇提浓缩液；醇提浓缩液加等量水混悬后，依次用等量石油醚、正丁醇萃取3次，回收溶剂，干燥，得到石油醚提取物A，正丁醇提取物B，提取剩余部分为水提取物C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油加热到80℃，加入助悬剂蜂蜡，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
11、如权利要求1所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：取独一味药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用70％～90％乙醇浸泡12～36小时后，以5ml～10ml/min的速度渗漉，直至流出液经薄层层析检测无斑点为止；减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到独一味渗漉液；将独一味渗漉液加水静置12～36小时，得到沉淀物A，干燥备用；上清液过大孔树脂层析柱，分别用30～50倍蒸馏水，30～50倍15％～45％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥，得到提取物B、C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛备用；取植物油加热到80℃，加入助悬剂，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
12、如权利要求11所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
取独一味药材100重量份，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用80％乙醇浸泡24小时后，以5ml/min的速度渗漉，直至流出液经薄层层析检测无斑点为止；减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到独一味渗漉液；将独一味渗漉液加水静置24小时，得到沉淀物A，干燥备用；上清液过大孔树脂层析柱，分别用40倍蒸馏水，40倍30％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥，得到提取物B、C；合并上述A、B、C三种提取物共26重量份，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油29重量份加热到80℃，加入助悬剂蜂蜡3重量份，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
13、如权利要求7、9或11中所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所用植物油是大豆油、色拉油、麻油、花生油、玉米油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油、橄榄油中的一种或几种。
14、如权利要求7、9或11中所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所用助悬剂是甘油、吐温-80、棕榈油、单硬脂酸铝、大豆卵磷脂或蜂蜡等中的任意一种或几种。
15、如权利要求1、2或3所述的独一味软胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中含量测定方法为：
高效液相色谱法：
色谱条件 色谱柱：Hypersil BDS C18 ；
流动相：比例为40∶60的甲醇-0.2％磷酸溶液，检测波长350nm，检测灵敏度0.01AUFS，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，进样量：10μl；
对照溶液的制备：精密称取木犀草素对照品适量，加甲醇制成每1ml含25μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：分别取各提取试验项下的浸膏粉约2g，精密称定，分别置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，加甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
线性关系：精密称取木犀草素对照品适量，加甲醇制成每1ml含28.5μg的溶液，吸取该溶液2、5、8、10、12、15μl，注入高效液相色谱仪，按上述色谱测定木犀草素吸收峰面积；软胶囊制剂中每粒含独一味以木犀草素计，不得少于0.8000mg。
16、如权利要求15所述的独一味软胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中还包括如下鉴别方法：
照薄层色谱法：
取软胶囊内容物0.3g，加乙醇5ml，加热回流10分钟，滤过，取滤液2ml，浓缩至约1ml，作为供试品溶液；
另取独一味对照药材1g，同上法制成对照药材溶液；
吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为4∶1的氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热约15分钟；
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。”
针对上述专利权，江苏万高药业有限公司（下称请求人）于2007年4月2日向专利复审委员会提出专利无效宣告请求，同时，请求人提交了证据1。请求人认为：权利要求4-16不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，理由是：权利要求1相当于4项权利要求，从属权利要求4实质上造成多项权利要求引用在前的多项权利要求，因此权利要求4不清楚，其从属权利要求5同样不清楚；权利要求6的表述不清楚；权利要求7、9、11的表述方式产生歧义；权利要求6、15的引用关系不清楚；权利要求8、10、12-14、16分别是权利要求7、9、11、15的直接或间接从属权利要求，也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
证据1：成都市中级人民法院传票，案号（2007）成民初字第249号，2007年2月26日。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年4月4日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年9月27日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2007年11月12日对本案进行口头审理。
2007年11月12日口头审理如期进行。仅专利权人一方委托代理人参加了口头审理，请求人未参加口头审理，但是请求人在无效宣告请求口头审理通知书回执中声明请合议组依据其提交的有关证据对本案进行审理。庭审中，合议组对请求人提出的无效理由和事实进行了充分调查，并听取了专利权人的意见陈述。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
（一）无效宣告请求的理由和范围
根据无效宣告请求书的记载，本案请求人请求宣告本专利无效的理由及其范围是：权利要求4-16不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
（二）关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定：权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
权利要求应当清楚，不仅指每一项权利要求应当清楚，而且指构成权利要求书的所有权利要求作为一个整体也应当清楚。
请求人认为权利要求6、7、9、11的表述方式会产生歧义。对此，合议组认为：这些权利要求引用了权利要求1，其保护范围应结合这些权利要求的方法特征和所引用的权利要求的特征来判断，虽然权利要求1是用方法表征的产品权利要求，但是并不会使引用其的方法权利要求保护范围不清楚，本领域技术人员可以清楚地理解权利要求6、7、9、11进一步限定的技术方案。
请求人还认为，权利要求4-16存在引用关系不清楚的缺陷，导致权利要求4-16不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。合议组认为，尽管权利要求1中包含了四个独立的技术方案，但其后的从属权利要求引用权利要求1时均可认为分别就四个方案进行限定，本领域技术人员可以清楚地理解其所限定的技术方案，虽然会造成引用关系的复杂和保护范围的部分重叠，但其请求保护的范围是清楚的。因此权利要求4-16作为整体其保护范围是清楚的，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
维持第200410031071.4号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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